Informatie

Redenen voor de HIV-1-epidemie

Redenen voor de HIV-1-epidemie


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Dus de hiv-1-sprong naar mensen vond al in de jaren twintig plaats, maar de aids-epidemie begon pas in het begin van de jaren tachtig.

Sommige dingen begrijp ik hier niet van:

  • Waarom de vertraging?
  • Wat is er in de eerste plaats nodig voor een succesvolle overdracht van zoönose?
  • Als Bushmeat-praktijken (het eten van vlees van niet-gedomesticeerde dieren, in dit geval HIV-geïnfecteerde fruitvleermuizen) al eeuwen hetzelfde zijn, waarom heeft HIV zich dan pas echt in DEZE eeuw verspreid?

Als Bushmeat-praktijken (het eten van vlees van niet-gedomesticeerde dieren, in dit geval HIV-geïnfecteerde fruitvleermuizen) al eeuwen hetzelfde zijn, waarom heeft HIV zich dan pas echt in DEZE eeuw verspreid?

We kunnen het bestaan ​​van soortgelijke epidemieën in een verder verleden niet echt uitsluiten. In feite waren het vrijwel zeker transmissiegebeurtenissen van bushmeat (niet noodzakelijk van hetzelfde virus). Het ding dat de 20e eeuw anders maakte, zoals de andere commentator terecht zegt, is de mobiliteit. Voorheen zouden dergelijke transmissies hebben geleid tot lokale epidemieën die hun beloop zouden hebben gehad - supercontrollers of individuen met immuniteit achterlatend en alle anderen dodend. En aangezien de meeste Afrikaanse culturen geen geschreven verslag hebben achtergelaten, zouden we niets weten over dergelijke geïsoleerde lokale epidemieën. Om nog maar te zwijgen van het feit dat in het onwaarschijnlijke geval dat dergelijke gegevens zouden bestaan, ze nauwelijks wetenschappelijk zouden zijn - de ziekte zou hoogstwaarschijnlijk worden toegeschreven aan 'boze geesten' of een andere bovennatuurlijke oorzaak.

Het is dus echt de mobiliteit, het overheidsbeleid (massale vaccinaties door koloniale autoriteiten die herhaaldelijk dezelfde spuiten gebruikten) en het feit dat we informatie op een veel betere manier kunnen bewaren die de hiv-epidemie anders maken dan degene die vrijwel zeker gebeurde in het verre verleden.


Wat zijn de verschillende soorten hiv?

Een van de obstakels voor de behandeling van het humaan immunodeficiëntievirus is de hoge genetische variabiliteit ervan.

HIV muteert zeer gemakkelijk, wat resulteert in de vorming van veel verschillende stammen van HIV, zelfs in het lichaam van een enkele geïnfecteerde persoon. Op basis van genetische overeenkomsten kunnen de talrijke virusstammen worden ingedeeld in typen, groepen en subtypen.

Er zijn twee soorten hiv:

HIV-1 en HIV-2:

Beide typen worden overgedragen door seksueel contact, via bloed en van moeder op kind, en ze lijken klinisch niet te onderscheiden aids te veroorzaken.

HIV-1 is gerelateerd aan virussen die worden aangetroffen in chimpansees en gorilla's die in West-Afrika leven, terwijl HIV-2-virussen gerelateerd zijn aan virussen die worden aangetroffen in roetzwarte mangabeys. HIV-2 lijkt minder gemakkelijk overdraagbaar te zijn en de periode tussen initiële infectie en ziekte is langer bij HIV-2.

Het relatief ongebruikelijke hiv-2-type is geconcentreerd in West-Afrika en wordt elders zelden gevonden.

HIV-1 is het overheersende virus over de hele wereld. Wanneer mensen verwijzen naar hiv zonder het type virus te specificeren, hebben ze het over hiv-1.

De stammen van HIV-1 kunnen worden ingedeeld in vier groepen: de '8220major'8221 groep M, de '8220uitbijter'8221 groep O en twee nieuwe groepen, N en P. Deze vier groepen kunnen vier afzonderlijke introducties van apenimmunodeficiëntie vertegenwoordigen virus in de mens.

Groep M: Met '8216M'8217 voor '8220major'8221 is dit verreweg de meest voorkomende vorm van hiv, waarbij meer dan 90% van de hiv/aids-gevallen het gevolg zijn van infectie met hiv-1-groep M. Groep M kan verder worden onderverdeeld in subtypes op basis van genetische sequentiegegevens.

Van sommige subtypes is bekend dat ze virulenter zijn of resistent zijn tegen verschillende medicijnen. De subtypen zijn als volgt:

Subtype A – Subtype A en CRF A/G overheersen in West- en Centraal-Afrika en veroorzaken ook een groot deel van de Russische epidemie.

Subtype B – subtype B is het meest voorkomende subtype/CRF in Europa, Amerika, Japan en Australië. Hoewel dit zo blijft, komen andere subtypes steeds vaker voor en zijn nu verantwoordelijk voor minstens 25% van de nieuwe infecties in Europa.

Subtype C '8211 grotendeels overheersend in zuidelijk en oostelijk Afrika, India en Nepal. Het heeft de grootste hiv-epidemieën ter wereld veroorzaakt en is verantwoordelijk voor ongeveer de helft van alle infecties.

Subtype D '8211 wordt over het algemeen alleen in Oost- en Centraal-Afrika gezien.

Subtype F '8211 gevonden in Centraal-Afrika, Zuid-Amerika en Oost-Europa.

Subtype G '8211 gevonden in Afrika en Midden-Europa.

Subtype H – beperkt tot Centraal-Afrika.

Subtype J '8211 komt voornamelijk voor in Noord-, Centraal- en West-Afrika en het Caribisch gebied, Subtype K'8211 is beperkt tot de Democratische Republiek Congo en Kameroen.

Subtype E is nooit geïdentificeerd als een niet-recombinant, alleen gerecombineerd met subtype A als CRF01_AE.

De '8216N'8217 staat voor '8220non-M, non-O'8221. Deze groep is in 1998 ontdekt en is alleen in Kameroen gezien. Met ingang van 2006 waren slechts 10 Groep N-infecties geïdentificeerd.

De O-groep (“Outlier'8221) wordt meestal niet gezien buiten West-Centraal-Afrika. Het komt naar verluidt het meest voor in Kameroen. De groep veroorzaakte enige bezorgdheid omdat het niet kon worden opgespoord door vroege versies van de hiv-1-testkits. Er zijn nu geavanceerdere hiv-tests ontwikkeld om zowel groep O als

In 2009 werd gemeld dat een nieuw geanalyseerde hiv-sequentie meer gelijkenis vertoont met een apen-immunodeficiëntievirus dat is ontdekt in wilde gorilla's (SIVgor) dan met SIV's van chimpansees (SIVcpz).

Het virus was geïsoleerd uit een Kameroenese vrouw die in Frankrijk woonde en in 2004 de diagnose HIV-1-infectie kreeg. De wetenschappers die deze sequentie rapporteerden, plaatsten het in een voorgestelde Groep P 'in afwachting van de identificatie van verdere menselijke gevallen'8221.

Af en toe kunnen twee virussen van verschillende subtypes elkaar ontmoeten in de cel van een geïnfecteerde persoon en hun genetisch materiaal vermengen om een ​​nieuw hybride virus te creëren.

Veel van deze nieuwe stammen overleven niet lang, maar degenen die meer dan één persoon infecteren, staan ​​bekend als ''8220circulerende recombinante vormen'' of CRF's. De CRF A/B is bijvoorbeeld een mengsel van subtypes A en B.

Het is vrijwel zeker dat er in de toekomst nieuwe genetische subtypes en CRF's van HIV zullen worden ontdekt, en inderdaad dat er zich nieuwe zullen ontwikkelen naarmate virusrecombinatie en -mutatie zich blijven voordoen. De huidige subtypes en CRF's zullen zich ook naar nieuwe gebieden blijven verspreiden naarmate de wereldwijde epidemie voortduurt.


Invoering

De epidemie van het humaan immunodeficiëntievirus type-1 (hiv-1) is zijn derde decennium ingegaan en heeft meer dan 25 miljoen levens geëist. Er zijn uitgebreide dier- en mensstudies uitgevoerd om een ​​succesvol vaccin te vinden om HIV-1-infectie te voorkomen of onder controle te houden (1). Na talrijke teleurstellende resultaten werd het veld gesteund door de bevindingen van de recente RV144-studie, waaruit bleek dat er ten minste gedeeltelijke beschermende immuniteit tegen HIV kan worden bereikt (2). Vrijwillige monsters die tijdens deze proef zijn verzameld, zullen het mogelijk maken om meerdere immuunresponsen te meten en, voor de eerste keer, te hopen op het begrijpen van kenmerken die mogelijk hebben bijgedragen aan een verminderde verwerving van infectie bij vaccinontvangers.

Als mogelijke hulp bij deze inspanning, is de discipline systeembiologie ontworpen om een ​​holistische benadering te volgen om een ​​biologisch systeem te begrijpen door analyses van vele metingen van het systeem onder verschillende verstoringen te integreren (3). Systeembiologie streeft naar een dieper begrip van biologische processen en hun onderlinge afhankelijkheid, en produceert modellen die de natuur nauw weerspiegelen met het potentieel om biologische reacties te voorspellen. Hoewel het hiv-onderzoeksveld zich voornamelijk heeft gericht op enigszins beperkte beoordelingen van immuunresponsen op infectie en vaccinatie die op betrouwbare wijze kunnen worden gemeten met de beschikbare monsters, kan het uitbreiden van de hiv-vaccinanalyse naar systeembiologische benaderingen helpen om de werkingsmechanismen achter succesvolle vaccins zoals die gebruikt in RV144 en zal nieuwe hypothesen genereren die een nieuw tijdperk van rationeel HIV-vaccinontwerp zullen aansturen (4). Om de meest uitgebreide datasets voor systeemanalyse te verzamelen, is het nodig om immuunresponsgegevens te verzamelen met behulp van nieuwe proefontwerpen voor HIV-vaccins in combinatie met nieuwe hulpmiddelen en tests om immuunresponsen te meten. Het genereren en integreren van uitgebreide datasets zal van cruciaal belang zijn voor de identificatie van de relevante responsroutes om te targeten met nieuwe adjuvantia en vectoren voor HIV-vaccins.


De verspreiding, behandeling en preventie van HIV-1: evolutie van een wereldwijde pandemie

1 Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, VS. 2 Bill en Melinda Gates Foundation, Seattle, Washington, VS. 3 UCSF, San Francisco, Californië, VS. 4 WHO, Genève, Zwitserland. 5 Universiteit van Amsterdam, Amsterdam, Nederland.

Correspondentieadres aan: Myron S. Cohen, Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, 130 Mason Farm Road, Room 2115, Campus Box 7030, Chapel Hill, North Carolina 27514, VS. Telefoon: (919) 966-2536 Fax: (919) 966-6714 E-mail: [email protected]

1 Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, VS. 2 Bill en Melinda Gates Foundation, Seattle, Washington, VS. 3 UCSF, San Francisco, Californië, VS. 4 WHO, Genève, Zwitserland. 5 Universiteit van Amsterdam, Amsterdam, Nederland.

Correspondentieadres aan: Myron S. Cohen, Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, 130 Mason Farm Road, Room 2115, Campus Box 7030, Chapel Hill, North Carolina 27514, VS. Telefoon: (919) 966-2536 Fax: (919) 966-6714 E-mail: [email protected]

Vind artikelen van Hellmann, N. in: JCI | PubMed | Google geleerde

1 Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, VS. 2 Bill en Melinda Gates Foundation, Seattle, Washington, VS. 3 UCSF, San Francisco, Californië, VS. 4 WHO, Genève, Zwitserland. 5 Universiteit van Amsterdam, Amsterdam, Nederland.

Correspondentieadres aan: Myron S. Cohen, Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, 130 Mason Farm Road, Room 2115, Campus Box 7030, Chapel Hill, North Carolina 27514, VS. Telefoon: (919) 966-2536 Fax: (919) 966-6714 E-mail: [email protected]

1 Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, VS. 2 Bill en Melinda Gates Foundation, Seattle, Washington, VS. 3 UCSF, San Francisco, Californië, VS. 4 WHO, Genève, Zwitserland. 5 Universiteit van Amsterdam, Amsterdam, Nederland.

Correspondentieadres aan: Myron S. Cohen, Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, 130 Mason Farm Road, Room 2115, Campus Box 7030, Chapel Hill, North Carolina 27514, VS. Telefoon: (919) 966-2536 Fax: (919) 966-6714 E-mail: [email protected]

1 Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, VS. 2 Bill en Melinda Gates Foundation, Seattle, Washington, VS. 3 UCSF, San Francisco, Californië, VS. 4 WHO, Genève, Zwitserland. 5 Universiteit van Amsterdam, Amsterdam, Nederland.

Correspondentieadres aan: Myron S. Cohen, Universiteit van North Carolina in Chapel Hill, 130 Mason Farm Road, Room 2115, Campus Box 7030, Chapel Hill, North Carolina 27514, VS. Telefoon: (919) 966-2536 Fax: (919) 966-6714 E-mail: [email protected]

De meest actuele schattingen laten een zeer heterogene verspreiding van hiv-1 zien, en meer dan 30 miljoen mensen leven nu met hiv-1-infectie, de meeste in sub-Sahara Afrika. De efficiëntie van de overdracht van HIV-1 hangt voornamelijk af van de concentratie van het virus in de infectieuze gastheer. Hoewel behandeling met antivirale middelen een zeer effectieve manier is gebleken om de gezondheid en overleving van geïnfecteerde personen te verbeteren, zoals we hier bespreken, zal de epidemie blijven groeien tenzij sterk verbeterde preventiestrategieën kunnen worden ontwikkeld en geïmplementeerd. Er is geen profylactisch vaccin in het verschiet. Verschillende gedrags- en structurele strategieën hebben echter een verschil gemaakt: besnijdenis van mannen biedt substantiële bescherming tegen seksueel overdraagbare aandoeningen, waaronder HIV-1, en de toepassing van antiretrovirale middelen voor preventie is veelbelovend.

Nu, 28 jaar nadat aids voor het eerst werd erkend ( 1 ), vereist hiv-1 voortdurende wereldwijde aandacht en investeringen. Het cumulatieve totaal van personen die besmet zijn met hiv-1 en sterfgevallen als gevolg van aids sinds het begin van de pandemie bedraagt ​​respectievelijk meer dan 60 miljoen en 25 miljoen mensen ( 2 ). Eind 2007 schatten het Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS) en de WHO dat er 33,2 miljoen mensen met hiv-1 leefden (zie Wereldwijde schattingen van het aantal personen dat in 2007 door de hiv/aids-pandemie is getroffen), dat 2,5 miljoen mensen in 2007 voor het eerst met hiv-1 werden besmet en dat 2,1 miljoen mensen in dat jaar aan aids stierven (3). Analyse van de meest recente wereldwijde gegevens bevestigt de onevenredige impact van hiv/aids op Afrika bezuiden de Sahara ( 3 ) — in 2006 werd het jaarlijkse aantal nieuwe infecties met hiv-1 (incidentie van hiv-1) in de Verenigde Staten geschat op 40.000-50.000 mensen (4), terwijl dat in Sub-Sahara Afrika op 1,7 miljoen werd geschat (3). De gegevens lieten echter ook enkele bemoedigende trends zien, die zowel de natuurlijke evolutie van de epidemie weerspiegelen als de impact van preventie- en behandelingsprogramma's in sommige situaties. Zo lijkt de wereldwijde hiv-1-prevalentie sinds het einde van de 20e eeuw stabiel te zijn geweest en bereikte de hiv-1-incidentie wereldwijd een piek aan het eind van de jaren negentig en is sindsdien gedaald. De afgelopen jaren is er ook wereldwijd een afname van het aantal sterfgevallen als gevolg van aids opgetreden, samenvallend met een bredere toegang tot antiretrovirale therapie (3).

Er zijn twee brede epidemiologische patronen in de wereldwijde verspreiding van HIV-1-infectie naar voren gekomen. De meeste landen ter wereld hebben geconcentreerd HIV-1-epidemieën, waarbij HIV-1-infectie wordt gedetecteerd in specifieke risicogroepen, waaronder mannen die seks hebben met mannen (MSM), injecterende drugsgebruikers, sekswerkers en de vaste partners van dergelijke personen (Figuur 1). In veel landen van Afrika bezuiden de Sahara zijn hiv-1-epidemieën echter gegeneraliseerd, dat wil zeggen, ze zijn zelfvoorzienend in de bevolking. Maar zelfs in situaties van gegeneraliseerde epidemieën is het risico op infectie met hiv-1 niet gelijk in alle samenlevingen, maar wordt het verhoogd bij personen met een hogere mate van partnerverandering of die klassieke seksueel overdraagbare aandoeningen (soa's) krijgen en/of bij personen die andere significante potentiële blootstelling(en) aan HIV-1, zoals het gebruik van injectiegeneesmiddelen.

Bron van besmettingen met hiv-1 per regio. Een persoon kan via vele bronnen besmet raken met HIV-1, waaronder besmet bloed en bloedproducten (zoals door medische injecties, bloedtransfusies en het gebruik van injectiegeneesmiddelen [IDU]), een geïnfecteerde moeder die het virus op haar baby overdraagt ​​(vóór, tijdens of na de geboorte en via moedermelk), en via vaginale of anale geslachtsgemeenschap. Het relatieve belang van een bron van HIV-1 varieert in verschillende delen van de wereld. In sommige landen wordt infectie met hiv-1 vooral gedetecteerd bij specifieke risicogroepen, waaronder MSM, injecterende drugsgebruikers, sekswerkers en de vaste partners van dergelijke personen. In de meeste landen van Afrika bezuiden de Sahara houdt hiv-1 zichzelf echter in stand bij de algemene bevolking door middel van heteroseksuele gemeenschap in hiv-serodiscordante paren. MTCT, overdracht van moeder op kind. De hier gepresenteerde gegevens zijn grotendeels gegenereerd voor 2005, maar sommige gegevens zijn van eerdere jaren. Overgenomen met toestemming van de Global HIV Prevention Working Group ( 103 ).

Twee verschillende soorten hiv, hiv-1 en hiv-2, veroorzaken infectie en ziekte bij mensen. Aangenomen wordt dat HIV-1 is ontstaan ​​door de overdracht van een chimpanseevirus tussen verschillende soorten op mensen (5, 6), en HIV-2 door de overdracht van een roetmangabeyvirus tussen verschillende soorten (7). Er zijn drie groepen van HIV-1 beschreven, gelabeld M, N en O, op basis van genoomverschillen. De meeste hiv-1-infecties worden veroorzaakt door groep M-virussen en deze zijn onderverdeeld in 9 subtypes die bekend staan ​​als: clades (A–D, F–H, J en K). De DNA-sequenties van virussen in verschillende clades kunnen 15%-20% verschillen (8). De meest voorkomende clade in Amerika, Europa en Australië is clade B, terwijl clade C overheerst in het zwaarst getroffen deel van de wereld, zuidelijk Afrika. In toenemende mate worden recombinante HIV-1 (die verschillende clades recombineert) gedetecteerd: A/G-recombinante stammen komen veel voor in West-Afrika en B/C-recombinante stammen komen veel voor in China (8). Zoals hieronder zal worden besproken, kunnen verschillende clades worden overgedragen met verschillende niveaus van efficiëntie en kunnen ze verschillen in hun pathogene potentieel.

In vergelijking met hiv-1 komt hiv-2 veel minder vaak voor, en met hiv-2 geïnfecteerde personen komen vooral voor in West-Afrika en India en, in beperktere mate, in Portugal en voormalige Portugese koloniën. Bovendien wordt infectie met HIV-2 geassocieerd met een langzamere progressie naar immuundeficiëntie en lijkt het virus minder efficiënt te worden overgedragen, zelfs van geïnfecteerde vrouwen naar hun nakomelingen (9). Hoewel HIV-2 geen clades heeft, zijn er 5 groepen, waarvan A en B de meest prominente zijn (9, 10). Tot op heden hebben verschillen tussen hiv-1 en hiv-2 niet geleid tot belangrijke inzichten die de behandeling of preventie van infectie met hiv-1 hebben verbeterd. Vanwege ruimtegebrek beperken we onze bespreking tot HIV-1, tenzij anders vermeld.

Samenvattend: in de afgelopen 28 jaar is HIV-1 geëvolueerd van een enkele melding van een infectiecluster (1) naar een wereldwijde pandemie (3). In deze Review schetsen we de ongelijke verdeling van de ziekte over de planeet en de biologische en gedragsfactoren die hebben geleid tot de huidige situatie. We bespreken ook de moleculaire pathogenese van infectie, inclusief de unieke interactie tussen het virus en gastheercellen die leidt tot immunodeficiëntie en de dood. Ten slotte beschrijven we de evolutie van de behandeling en preventie van HIV-1, evenals de biomedische vooruitgang die het verloop van de pandemie kan veranderen.

Misschien wel een van de meest verrassende aspecten van de hiv/aids-pandemie is de ongelijke verspreiding van hiv-1. Hoewel geen enkele bevolking is gespaard (hiv-1 respecteert de sociale status of grenzen niet), zijn sommige regio's en bevolkingsgroepen veel meer getroffen dan andere. Ongelijke verspreiding van HIV-1 weerspiegelt een brede combinatie van biologische en sociale factoren.

HIV-1 kan worden overgedragen door besmet bloed en bloedproducten (vooral door het gebruik van injectiemedicatie), van een geïnfecteerde moeder op haar baby (vóór, tijdens of na de geboorte en via moedermelk), en meestal via vaginale of anale geslachtsgemeenschap. In deze sectie geven we de geografie van HIV-1 per regio weer.

De geïndustrialiseerde wereld. AIDS werd voor het eerst erkend in de VS (1). De VS blijft het land dat het zwaarst is getroffen door de HIV/AIDS-pandemie in de geïndustrialiseerde wereld, en de Amerikaanse epidemie blijft een paradigma van HIV/AIDS in de ontwikkelde wereld. Momenteel is ongeveer driekwart van de nieuw gemelde gevallen van infectie met HIV-1 in de VS bij mannen, de meeste van hen MSM en vooral Afro-Amerikaanse MSM (4).Er is echter ook een gestage en verontrustende toename van het aantal vrouwen dat besmet is met HIV-1 door heteroseksueel contact (4). De overdracht van HIV-1 van moeder op kind is in de VS bijna geëlimineerd door middel van routinematige prenatale screening gekoppeld aan het verstrekken van antiretrovirale therapie aan zwangere vrouwen die met HIV-1 zijn geïnfecteerd (11).

In de VS worden raciale en etnische minderheden, met name Afro-Amerikanen en Hispanics, onevenredig zwaar getroffen door hiv/aids, en er is extreme geografische heterogeniteit in het hele land (4). Hoewel het absolute aantal gevallen van hiv-1-infectie het grootst is in stedelijke centra, is het landelijke zuidoosten van de VS een gebied met een relatief hoge hiv-1-incidentie en -prevalentie, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van een verscheidenheid aan ongunstige sociale factoren in deze regio (4) .

De hiv-1-epidemie in West-Europa is divers, maar werd aanvankelijk aangewakkerd door infecties onder MSM en injecterende drugsgebruikers, de laatste vooral in het zuidelijke deel van het continent (3). Italië, Spanje, Portugal, Frankrijk en het Verenigd Koninkrijk zijn het zwaarst getroffen ( 3 ). Heteroseksuele overdracht van HIV-1 in Europa is langzaam toegenomen en tegenwoordig worden veel infecties aangetroffen onder immigranten uit Afrika bezuiden de Sahara (3). In Oost-Europa, waar eind jaren negentig stevige en ernstige epidemieën ontstonden onder injecterende drugsgebruikers, zijn de meest getroffen landen de Russische Federatie en Oekraïne ( 3 ).

Lage- en middeninkomenslanden. Afrika bezuiden de Sahara is nu goed voor 68% van de mensen die wereldwijd met hiv/aids leven en voor 76% van alle sterfgevallen als gevolg van aids (2, 3). In 8 landen in zuidelijk Afrika is de prevalentie van hiv-1-infectie onder de algemene bevolking meer dan 15% ( 3 ), en deze landen zijn verantwoordelijk voor bijna een derde van de nieuwe hiv-1-infecties en sterfgevallen door aids in de wereld. Alleen al in Zuid-Afrika zijn meer dan 5 miljoen mensen besmet met hiv-1 (d.w.z. meer dan 10% van de bevolking), meer dan enig ander land ter wereld (3, 12).

Vanaf 2007 was ongeveer 61% van de met hiv-1 geïnfecteerde personen in Afrika vrouw (3). Bijna 90% van de met hiv-1 geïnfecteerde kinderen woont in Afrika (3). Hoewel de HIV-1-prevalentie de afgelopen tijd is gedaald in een aantal landen (met name in Kenia en Zimbabwe), is Afrika getuige geweest van de volledige verwoesting van de HIV/AIDS-pandemie op een manier die nergens anders is gezien. Belangrijke gevolgen zijn onder meer ontwrichting van het gezin, sociaaleconomische schade, een daling van de levensverwachting, een secundaire epidemie van tuberculose (tbc) en een dramatische toename van het aantal wezen.

De meest getroffen regio van de wereld buiten Afrika is het Caribisch gebied, waar de totale populatieprevalentie van infectie met HIV-1 ongeveer 1% is, voornamelijk als gevolg van heteroseksuele overdracht (3). Haïti is het zwaarst getroffen land geweest, maar de HIV-1-prevalentie is de afgelopen tijd afgenomen. HIV/AIDS in Latijns-Amerika is divers in distributie en epidemiologie, en ongeveer een derde van de mensen in Latijns-Amerika die besmet zijn met HIV-1 woont in Brazilië. MSM zijn de meest getroffen groep in deze regio.

In Zuid- en Zuidoost-Azië is hiv/aids geconcentreerd bij specifieke risicogroepen, waaronder injecterende drugsgebruikers, vrouwelijke commerciële sekswerkers en hun cliënten, en MSM. In landen met een grote bevolking, zoals India en de Volksrepubliek China, worden geconcentreerde epidemieën in specifieke groepen en een lage algemene prevalentie nog steeds omgezet in grote aantallen mensen die besmet zijn met hiv-1 ( 3 ).

Overdracht van HIV-1 langs welke weg dan ook hangt af van de besmettelijkheid van het "indexgeval" (d.w.z. de persoon die het HIV-1-virus overdraagt) en de gevoeligheid van de naïeve gastheer (13). Besmettelijkheid hangt af van de concentratie van met hiv-1 en hiv-1 geïnfecteerde cellen in relevante lichaamsvloeistof (bloed of uitscheidingen van de geslachtsorganen) (14), evenals van virusspecifieke determinanten die nodig zijn voor de overdracht van hiv-1. Biologische strategieën om de overdracht van HIV-1 naar een naïeve gastheer te voorkomen, zijn afhankelijk van volledige dissectie van deze snelle en complexe biologische gebeurtenissen.

De concentratie van met hiv-1 en hiv-1 geïnfecteerde cellen in het lichaam. De concentratie van HIV-1 in bloed en genitale secreties varieert sterk, afhankelijk van het stadium van de ziekte (15). De hoogste virale ladingen worden gedetecteerd in de eerste weken na infectie en bij mensen met gevorderde ziekte (Figuur 2). De periode van acute HIV-1-infectie, de eerste dagen na infectie, kan operationeel worden gedefinieerd als het tijdsbestek na blootstelling aan HIV-1 en het begin van infectie en viremie, maar voordat HIV-1-specifieke antilichaam-gemedieerde immuunresponsen kunnen optreden. betrouwbaar worden gedetecteerd ( 16 ). De intense virale replicatie die wordt waargenomen tijdens acute infectie (vaak oplopende viremie) wordt geassocieerd met en kan gedeeltelijk worden veroorzaakt door een "cytokinestorm" van de gastheer (17). Een aanzienlijke hoeveelheid HIV-1-overdracht lijkt het gevolg te zijn van seksuele blootstelling aan personen met een acute infectie (18). Met behulp van empirische gegevens uit een onderzoek in Oeganda (18), rapporteerden Wawer en collega's dat de overdracht van hiv-1 tijdens de eerste 5 maanden na blootstelling (inclusief acute en vroege hiv-1-infectieperiodes) 0,0081 bedroeg per geslachtsdaad, vergeleken met 0,0010 en 0,0043 per coïtale handeling bij mensen met respectievelijk een vastgestelde of late HIV-1-infectie. Bovendien is de omvang van de piekviremie bij proefpersonen in sub-Sahara Afrika die zijn geïnfecteerd met hiv-1-clade C (15) over het algemeen groter dan die waargenomen bij proefpersonen in de VS die zijn geïnfecteerd met hiv-1-clade B (19), hoewel de basis voor deze verschillen (virale of gastheerfactoren) is niet bekend. Desalniettemin kunnen de hoge virale ladingen die worden waargenomen tijdens piekviremie bij individuen in sub-Sahara Afrika die zijn geïnfecteerd met HIV-1 clade C alleen maar dienen om de overdracht van het virus te bevorderen.

HIV-1-viremie en HIV-1-uitscheiding in de loop van de tijd. De concentratie van HIV-1 in bloed en genitale secreties varieert sterk, afhankelijk van het stadium van de ziekte. Hier worden gegevens weergegeven voor hiv-1-viremie en hiv-1-uitscheiding in de loop van de tijd bij mannen die acuut of chronisch zijn geïnfecteerd met hiv-1. Metingen van HIV-1-RNA in bloedplasma (grijs) en zaadplasma (zwart) worden gedurende 16 weken weergegeven. De gegevens werden gegenereerd van 16 acuut geïnfecteerde proefpersonen, die bloed en sperma hebben bijgedragen op respectievelijk 60 en 34 tijdstippen, en van 25 chronisch geïnfecteerde proefpersonen, die bloed en sperma hebben bijgedragen op respectievelijk 123 en 89 tijdstippen. De hoogste virale ladingen werden gedetecteerd op het eerste tijdstip na infectie en bij mensen met gevorderde ziekte. Dozen en snorharen geven het 25e en 75e kwartiel en het totale bereik van waarden aan. Interne cirkels en horizontale lijnen vertegenwoordigen respectievelijk het gemiddelde en de mediaan. Overgenomen met toestemming van AIDS ( 15 ).

Naarmate de acute HIV-1-infectie verdwijnt, bereikt de virale belasting een steady-state "instelpunt" dat een combinatie van virusspecifieke eigenschappen, gastheergenetica en gastheerafweer moet weerspiegelen (20). Bovendien lijken co-infecties met andere microbiële pathogenen de virale belasting van het bloed en de geslachtsorganen te beïnvloeden (13). Er is bijvoorbeeld een bescheiden toename van de virale belasting in het bloed waargenomen bij personen die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met de malariaveroorzakende ziekteverwekker, wat op zijn beurt de overdrachtssnelheid van hiv-1 en de omvang van de hiv-1-epidemie kan beïnvloeden in regio's waar malaria heerst (21). ). Evenzo veroorzaken SOA's (zowel genitale ulcera als urethrale ontsteking) omkeerbare verhogingen van de virale concentraties van de huid en de genitaliën en zijn ze consequent in verband gebracht met een hogere prevalentie van HIV-1-infectie in alle geografische regio's (13).

Verschillende empirische onderzoeken hebben de omvang van de virale last in het bloed in verband gebracht met de overdracht van HIV-1 (22, 23). Modelleringsoefeningen suggereren dat alles wat de virale last in het genitaal kanaal verhoogt, de efficiëntie van HIV-1-overdracht zal verhogen (13, 24). Het is niet verrassend dat een overweldigend aantal epidemiologische onderzoeken hiv-1 en soa's met elkaar in verband hebben gebracht (13, 25), aangezien soa's over het algemeen de concentratie van hiv-1 in het genitaal kanaal verhogen. In één interventiestudie verminderde de behandeling van soa's de incidentie van hiv-1 (26). Onder de SOA-pathogenen lijkt herpes simplex-virus-2 (HSV-2) de belangrijkste rol te spelen vanwege de hoge wereldwijde prevalentie van infectie met de ziekteverwekker, terugkerende klinische en subklinische HSV-2-reactivering en gelijktijdige genitale ulcera en ontsteking (27 ).

Virusspecifieke determinanten. De virale en cellulaire vereisten voor HIV-1-overdracht blijven onvolledig begrepen. Meest recentelijk hebben Brass et al. ( 28 ) paste een unieke benadering toe, waarbij siRNA werd gebruikt om 'hiv-afhankelijkheidsfactoren' te identificeren. In dit werk bevestigden de auteurs 36 algemeen erkende factoren zoals CD4 en CXCR4. Ze identificeerden echter ook meer dan 200 nieuwe factoren die een uniek inzicht verschaffen in de intracellulaire biologie van HIV-1.

Meer dan 80% van de HIV-1-varianten die tijdens een acute infectie bij een individu worden gedetecteerd, zijn afkomstig van een enkel overgedragen isolaat (M.S. Cohen, niet-gepubliceerde observaties). Sommige onderzoekers hebben echter gemeld dat vrouwen in de vroege periode na de overdracht een grotere virale diversiteit vertonen dan mannen (29), misschien als gevolg van het grote overdrachtsoppervlak van de baarmoederhals en de vagina, de complexe biologische omgeving van de vagina en/of de impact van hormonale anticonceptie bij sommige vrouwen. HIV-1-isolaten kunnen worden onderscheiden door de co-receptor die wordt gebruikt om cellen te infecteren (30). Virions die CCR5 als coreceptor gebruiken (R5-virussen) zijn macrofaag-tropisch (30, 31). Degenen die CXCR4 (X4-virussen) gebruiken, zijn T-celtropisch en misschien meer cytopathisch. De meeste virussen die kort na de overdracht worden waargenomen (97%) maken gebruik van CCR5-coreceptoren (ref. 31 en MS Cohen, niet-gepubliceerde waarnemingen), maar de reden voor deze dominantie blijft onduidelijk. Het is mogelijk dat een of meer kenmerkende R5-virussen nodig zijn om een ​​mucosale cel te infecteren of voor initiële replicatie, hoewel het mogelijk is dat X4-virussen een infectie initiëren en vervolgens worden geëlimineerd (32).

Menselijke gevoeligheid. De gevoeligheid van de mens voor infectie met HIV-1 is niet uniform. Resistentie tegen infectie weerspiegelt een combinatie van genetische factoren, aangeboren resistentie en (misschien zeer zelden) verworven resistentie. Genetische studies hebben aangetoond dat een deletiemutatie in het gen dat codeert voor CCR5 aanzienlijke bescherming biedt tegen HIV-1-infectie (33), en er zijn andere genetische factoren gerapporteerd met een minder sterke invloed op het verwerven van HIV-1-infectie (34). In het laatste geval worden de genproducten die resistentie verlenen aan een individu en de manier waarop dit tot stand komt niet begrepen.

Aangeboren resistentie kan een weerspiegeling zijn van de effecten van autochtone microbiële flora en "at-the-ready" immunologische mucosale afweer. Bijvoorbeeld, vrouwen met de verandering in vaginale flora beschreven als: bacteriële vaginose lijken een verhoogde vatbaarheid voor infectie met HIV-1 te hebben (35). Bovendien verhogen SOA's, zoals hierboven aangegeven, de gevoeligheid van een persoon voor infectie met HIV-1 aanzienlijk door erosie van huid of slijmvlies, lokale toename van het aantal gevoelige cellen en toename van het aantal receptoren voor HIV-1 op elke cel ( 13 ). Omgekeerd biedt besnijdenis bij mannen substantiële bescherming tegen infectie met HIV-1, vermoedelijk door het verwijderen van een gemakkelijk verstoord toegangsportaal dat veel cellulaire doelen voor HIV-1 bevat (36).

Immuniteit voor hiv-1 is gemeld bij Afrikaanse sekswerkers die hiv-1-negatief bleven ondanks frequent risicovol gedrag (37, 38). Een dergelijke resistentie is in verband gebracht met een celgemedieerde immuunrespons (37) en mucosale antilichamen (38). Er zijn echter geen andere populatiegebaseerde studies die een van deze afweermechanismen hebben gekoppeld aan bescherming tegen infectie bij mensen. Bij sommige niet-geïnfecteerde personen met een hoog risico is een aangeboren niet-cytotoxische HIV-1-specifieke CD8 + T-cel-immuunrespons gecorreleerd met resistentie tegen infectie (39). Hiv-1-superinfectie lijkt echter vrij vaak voor te komen (40), wat suggereert dat infectie geen bescherming induceert. Ten slotte, hoewel vaccins die een celgemedieerde immuunrespons opwekken, zowel de piek- als de vroege virale belasting in het rhesusmakaakmodel van infectie met HIV-1 verminderen (41), hebben ze tot op heden geen infectie bij dieren of mensen kunnen voorkomen (zie hieronder) .

Na de HIV-1-verwervingsgebeurtenis bepaalt de interactie tussen het virus en de gastheer het natuurlijke beloop van de ziekte (dit varieert aanzienlijk van persoon tot persoon) en de waarschijnlijkheid van een secundaire verwervingsgebeurtenis, die sterk afhankelijk is van de virale laden. Tot op heden zijn de destructieve eigenschappen van HIV-1 niet volledig ontrafeld. Toch is een dergelijk begrip vereist om de overleving van de gastheer te verlengen en om het uiteindelijke doel van het genezen van deze infectie te bereiken.

Ten eerste is het nuttig om HIV-1 en HIV-2 te vergelijken (42). Hoewel het beide retrovirussen zijn, verschilt de pathogenese van de ziekte die ze veroorzaken dramatisch (9). HIV-1 en HIV-2 hebben vergelijkbare genetische structuren, maar ze kunnen tot 40% verschillen op DNA-sequentieniveau (Figuur 3) (42). Beide virussen hebben structurele en accessoire genen die replicatie en pathogenese beïnvloeden (Tabel 1). Toch is infectie met HIV-2 veel minder pathogeen dan infectie met HIV-1 (9).

Genomische kaarten van HIV-1 en HIV-2. Hoewel HIV-1 en 2 vergelijkbare genetische structuren hebben, verschillen de DNA-sequenties tot 40% van elkaar. Beide virussen hebben structurele en accessoire genen die replicatie en pathogenese beïnvloeden (Tabel 1). Veel van deze worden gedeeld tussen de twee virussen, zoals gag en pol, maar alleen HIV-1 heeft een gen dat codeert voor Vpu en Vpx wordt alleen gecodeerd door HIV-2. Overgenomen van ref. 146 .

HIV-gecodeerde eiwitten en hun functies

Verschillen in biologische eigenschappen in de verschillende groep M HIV-1 clades zijn ook waargenomen. Clade D HIV-1 leidt tot snellere ziekteprogressie dan de andere clades, vooral clade A (43). Clade C HIV-1 lijkt zich wereldwijd sneller te verspreiden dan andere clades (8). Clade C HIV-1 behoudt het CCR5-tropische fenotype zelfs tijdens ziekteprogressie (44), en deze eigenschap kan een transmissievoordeel opleveren als het R5-fenotype de voorkeur geniet (zie hierboven).

Hechting van HIV-1 aan cellen die CD4 tot expressie brengen, wordt gevolgd door binding aan virale coreceptoren en fusie van de cel en het virion, die wordt gemedieerd door het virale glycoproteïne gp41 (30, 31). Na de interactie aan het celoppervlak komt de HIV-1-capside de cel binnen, en dit wordt gevolgd door reverse transcriptie van viraal RNA in dubbelstrengs DNA en vervolgens integratie van viraal DNA in het gastheergenoom. Het geïntegreerde virus kan virionen produceren of in een latente (stille) toestand blijven (45). Latente infectie kan een weerspiegeling zijn van methylering van het virale genoom, verminderde Tat- of Rev-expressie, of de activiteit van cellulaire eiwitten zoals histondeacetylasen (HDAC's), PTEFb en/of een CD8+ T-cel antivirale factor(en) (bekend als CAF) (45, 46). Hoewel de overdracht van HIV-1 in het algemeen het gevolg is van R5-virussen, zelfs wanneer de gastheer wordt blootgesteld aan X4- en R5-varianten, kunnen na enkele jaren X4-virussen worden gedetecteerd bij ten minste 50% van de met HIV-1 geïnfecteerde individuen, en deze verschuiving is sterk geassocieerd met snellere achteruitgang van CD4+-T-cellen en verhoogde progressie naar AIDS (47, 48). De mechanismen waardoor X4-virussen ontstaan ​​zijn niet bekend, noch is de precieze relatie van dit virale fenotype met dalende CD4+-T-celaantallen.

Het verlies van CD4+-T-cellen bij met HIV-1 geïnfecteerde personen vindt plaats door directe infectie van de CD4+-T-cellen en door indirecte effecten als gevolg van immuunactivering en apoptose (49). Verlies van CD4+ T-cellen in de darm is bijzonder opvallend tijdens acute en vroege HIV-1-infectie (50, 51). Bepaalde virale eiwitten en cytokinen zijn toxisch voor CD4+ T-cellen, en sommige CD8+ T-cellen doden niet-geïnfecteerde CD4+-T-cellen van omstanders (49). Bovendien zou het virus de regeneratie van CD4+ T-cellen in de thymus kunnen remmen, waardoor het herstel van CD4+ T-cellen in de geïnfecteerde gastheer wordt beperkt (49).

Verschillen in virusreplicatie binnen verschillende celtypen kunnen worden beïnvloed door intracellulaire factoren die de replicatieve cyclus beïnvloeden. Een daarvan is het anti-HIV-1-effect van apolipoproteïne B mRNA-editing-enzym, katalytisch polypeptide-achtig 3G (APOBEC3G), een cytidinedeaminase dat een inactief proviraal DNA-product produceert tijdens reverse transcriptie (52). De werking van dit enzym kan worden geblokkeerd door het virale eiwit Vif, dat zich richt op APOBEC3G voor intracellulaire afbraak (52). Een andere geïdentificeerde intercellulaire antivirale factor, tripartiete motief-bevattende 5-α (TRIM5-α), reguleert het vermogen van verschillende virussen om menselijke en apencellen te infecteren (53). Dit eiwit lijkt een interactie aan te gaan met het virale capside en het ontmantelen te blokkeren, wat nodig is tijdens een vroege replicatieve stap (53).

De klinische manifestatie van infectie met HIV-1 is het gevolg van de vernietiging van CD4+-T-cellen tot het punt waarop ongebruikelijke infectieuze agentia zich kunnen handhaven, wat leidt tot de "opportunistische" infecties die kenmerkend zijn voor AIDS. Progressie van infectie met hiv-1 naar aids is echter niet onvermijdelijk, en sommige mensen tolereren infectie met het virus gedurende lange tijd zonder gevolgen voor de gezondheid (54, 55). Langdurige overlevenden, ook bekend als lange-termijn non-progressors (LTNP's), behouden een normaal aantal CD4+-T-cellen en een lage virale belasting bij afwezigheid van antiretrovirale therapie (54, 55). Een dergelijk fenomeen moet verschillen weerspiegelen in de HIV-1-varianten (bijv. afwezigheid van het nef-eiwit, referentie 56), unieke genetische factoren van de gastheer (bijv. "beschermende" HLA-polymorfismen, referentie 57), unieke afweer van de gastheer, of alle drie. Dienovereenkomstig wordt algemeen aangenomen dat LTNP's aanwijzingen kunnen geven die cruciaal zijn voor ons begrip van pathogenese. Verschillende genetische factoren lijken bijvoorbeeld het virale setpoint te reguleren (M.S. Cohen, niet-gepubliceerde observaties).

Aangeboren en adaptieve immuniteit zijn van centraal belang bij virusbeheersing en hebben zowel humorale als cellulaire immuunactiviteiten. Het belangrijkste verschil tussen het aangeboren en het adaptieve immuunsysteem is de snelle reactie van aangeboren immuniteit op een binnenkomend pathogeen. Het aangeboren immuunsysteem herkent conformationele patronen van pathogenen in plaats van specifieke epitopen (58). Oplosbare factoren die betrokken zijn bij aangeboren immuunresponsen omvatten mannose-bindende lectines en complement, die beide HIV-1 direct kunnen inactiveren (59). Onder de cellulaire immuundeelnemers bevinden zich DC's, NK-cellen en een speciale subset van CD8+ T-cellen. DC's spelen een rol bij zowel de aangeboren als de adaptieve immuniteit. Verschillende DC-typen die door het hele lichaam worden aangetroffen, hebben de belangrijkste functie om antigeen te presenteren aan T-cellen en B-cellen, wat resulteert in efficiënte adaptieve immuunresponsen (60). De plasmacytoïde DC's (PDC's), de dominante producenten van type 1 IFN's (60-62), worden aangetroffen in CD4-rijke regio's van lymfoïde weefsels en in lage aantallen in het bloed. PDC-niveaus zijn verlaagd tijdens infectie met HIV-1, vooral bij personen die gevorderd zijn tot AIDS, maar zijn hoger bij LTNP's dan bij gezonde controles (63), wat suggereert dat PDC's een rol kunnen spelen bij het beperken van ziekteprogressie.PDC's geven IFN-α af als reactie op met HIV-1 en HIV-1 geïnfecteerde cellen (64).

NK-cellen spelen een belangrijke rol bij het vernietigen van met HIV-1 geïnfecteerde cellen en hun functie hangt af van een efficiënte productie van cytokinen zoals IL-12 en type 1 IFN's (65). Er zijn CD8+ T-cellen geïdentificeerd die ook deelnemen aan aangeboren reacties. Ze vertonen anti-HIV-1-activiteit zonder de geïnfecteerde cel te doden. Deze niet-cytotoxische antivirale respons van CD8+ T-cellen wordt gemedieerd door een nieuwe, maar ongedefinieerde antivirale factor voor CD8+ T-cellen, bekend als CAF, die virale transcriptie blokkeert (46). Dergelijke responsen zijn het hoogst bij LTNP's en een afname van deze responsen leidt tot HIV-1-replicatie en ziekteprogressie (54, 55).

De productie van antilichamen is de primaire humorale antimicrobiële immuunrespons van adaptieve immuniteit en lijkt het belangrijkst te zijn tijdens de vroege stadia van infectie met de meeste microben. Antilichamen die HIV-1-virions kunnen neutraliseren, zijn gericht op verschillende regio's op de glycoproteïnen gp120 en gp41 van de HIV-envelop, en verschillen in neutralisatiegevoeligheid zijn aangetoond tussen HIV-1-isolaten (66). Breed neutraliserende antilichamen (d.w.z. antilichamen die virussen van verschillende clades en groepen kunnen inactiveren) kunnen worden geïdentificeerd in het serum van een klein aantal individuen die geïnfecteerd zijn met HIV-1 (66), maar de relevantie van deze antilichamen wordt niet begrepen. Genetische en niet-genetische factoren beïnvloeden de virale gevoeligheid voor neutralisatie. Deze omvatten de expressie van lineaire en conformationele epitopen, de mate van envelopglycosylering, envelopstabiliteit en of cellulaire eiwitten op het moment van ontluiken aan het virionoppervlak worden gehecht. Andere antilichamen die een gunstig effect kunnen hebben, zijn die welke zich hechten aan met virus geïnfecteerde cellen en directe cytotoxische reacties van neutrofielen en NK-cellen induceren. Antilichaamgerichte cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) is vastgesteld bij sommige LTNP's en gezonde geïnfecteerde personen (67). Sommige antilichamen kunnen echter HIV-1 in T-cellen en macrofagen brengen via de Fc- of complementreceptor (68) en daardoor infectie-antilichamen met deze eigenschappen zelfs versterken bij personen die AIDS ontwikkelen (68).

Zeer vroeg na infectie met HIV-1 leidt de presentatie van antigenen door DC tot de ontwikkeling van HIV-1-specifieke CD4+ T-cellen. Deze cellen kunnen soms cytotoxische activiteit hebben, maar helpen vooral bij de ontwikkeling van HIV-1-specifieke CD8+ T-cellen en B-cellen die HIV-1-specifieke antilichamen produceren. Geactiveerde CD4+ T-cellen zijn gevoeliger voor infectie met HIV-1 dan andere CD4+ T-cellen in de geïnfecteerde gastheer (69), dus vernietiging van deze CD4+ T-cellen in een vroeg stadium van infectie kan een gebrek aan immuuncontrole van de HIV-cellen veroorzaken. 1 infectie (69).

De cytotoxische activiteiten van CD8+ T-cellen zijn geassocieerd met de beheersing van veel virale infecties (70). Dit legt de nadruk op HIV-1-specifieke CTL-responsen bij het voorkomen van infectie en het ontwikkelen van ziekten (71). Niettemin hebben AIDS-patiënten HIV-1-specifieke CTL's (72), en sommige van deze CTL's kunnen schadelijk zijn door niet-geïnfecteerde "omstander" CD4+ T-cellen en DC's te lyseren (73). Belangrijk is dat HIV-1-specifieke CTL's mogelijk niet in staat zijn om met virus geïnfecteerde cellen te doden omdat ze perforine of andere cytotoxische eiwitten missen (74). Bovendien heeft HIV-1 verschillende mechanismen om HIV-1-specifieke CTL's te weerstaan, bijvoorbeeld, mutaties ontstaan ​​in virale antigene peptiden DC's brengen niet-immunogene virale peptiden tot expressie en HIV-1-geïnfecteerde APC's vertonen defecten in antigeenpresentatie.

De beginjaren van de HIV/AIDS-pandemie werden gekenmerkt door een steile leercurve die het aantal CD4+-T-cellen (in die tijd een geheel nieuw afweermechanisme van de gastheer), de virale last (oorspronkelijk gekenmerkt door cultuur) en karakteristieke opportunistische infecties met elkaar verbond. het centrale belang van CD4+ T-cellen in de immuunrespons. Ondanks verbeteringen in het beheersen van opportunistische infecties, was infectie met HIV-1 meestal fataal maanden of jaren na het optreden van AIDS-definiërende symptomen. De erkenning dat verschillende klassen van middelen die op verschillende plaatsen in de virale levenscyclus werken, HIV-1-replicatie zouden kunnen remmen, blijft de belangrijkste vooruitgang op dit gebied, zowel voor behandeling als voor preventie. De uitdaging voor de wereldwijde gezondheid was om de juiste antiretrovirale medicijnen op het juiste moment bij de juiste mensen te krijgen.

Antiretrovirale behandeling. Antiretrovirale geneesmiddelen zijn onderdrukkend en kunnen infectie met HIV-1 niet genezen. Antiretrovirale therapie heeft de infectie met HIV-1 echter veranderd van een bijna uniform dodelijke infectie in een chronische ziekte. Het wijdverbreide gebruik van antiretrovirale therapie in de VS leidde inderdaad tot snelle en opmerkelijke dalingen in morbiditeit en mortaliteit (75). Kort na het succes van het eerste middel, azidothymidine (AZT), werd echter duidelijk dat het vermogen van HIV-1 om resistente mutanten te genereren betekende dat therapie een combinatie van middelen zou vereisen, uiteindelijk aangeduid als HAART (zeer actief antiretrovirale therapie, referentie 76). HAART-combinaties zijn ontworpen om de opkomst van resistente mutanten te vertragen en een duurzamere virale onderdrukking mogelijk te maken, maar ze bemoeilijken ook de behandeling. Bovendien leidt stopzetting van HAART tot snel verlies van virale onderdrukking (77) en tot andere nadelige gevolgen voor de gezondheid, waaronder een verhoogd risico op opportunistische infecties, cardiovasculaire complicaties en overlijden (78).

Ondanks het succes van HAART in de VS en West-Europa tijdens de laatste jaren van de 20e eeuw, was er aanvankelijk weinig druk om het gebruik van HAART uit te breiden naar arme omgevingen waar de epidemie veel groter was. De internationale aidsconferentie van 2000 in Durban, Zuid-Afrika, versnelde een doorbraak in de wereldwijde toegang tot HAART. Kort voor de conferentie van Durban kondigden UNAIDS en vijf grote farmaceutische bedrijven een overeenkomst aan over aanzienlijke verlagingen van de prijs van de antiretrovirale geneesmiddelen die worden gebruikt in HAART-combinaties voor de minst ontwikkelde landen van de wereld, met name die in sub-Sahara Afrika (de Accelerating Access Initiatief). Deze overeenkomst werd in 2001 gevolgd door een speciale zitting van de Algemene Vergadering van de Verenigde Naties (UNGASS) over hiv/aids, waarin duidelijk werd gesteld dat antiretrovirale behandeling een essentieel onderdeel was van de strijd tegen hiv/aids. De WHO nam vervolgens antiretrovirale middelen op de lijst van essentiële geneesmiddelen op en formuleerde richtlijnen voor de ontwikkeling van een volksgezondheidsaanpak voor de behandeling van individuen in arme omgevingen die besmet zijn met hiv-1 (79).

Meer recentelijk zijn er nieuwe en substantiële financieringsmechanismen opgezet om antiretrovirale therapie aan te bieden in omgevingen met beperkte middelen. Deze omvatten het Multi-Country HIV/AIDS Program (MAP) van de Wereldbank, het Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria (GFATM) en het Emergency Plan for AIDS Relief (PEPFAR) van de Amerikaanse president. Via haar "3 by 5"-initiatief heeft de WHO het ambitieuze doel gesteld om tegen eind 2005 3 miljoen mensen in arme omgevingen op HAART te hebben (80). Hoewel de prijzen van antiretrovirale geneesmiddelen bleven dalen, deels als gevolg van generieke concurrentie, kregen eind 2005 slechts 1,3 miljoen mensen HAART en eind 2006 2,0 miljoen (81). Ondanks het niet bereiken van de doelstelling van het 3 bij 5 initiatief, is de schaalvergroting in Afrika zeer dramatisch geweest, van 100.000 mensen die eind 2003 HAART kregen tot 810.000 eind 2005 ( 81 ) en 1.340.000 (28% van de mensen in onmiddellijke nood) eind 2006 ( 81 ).

Er blijven formidabele obstakels voor universele toegang tot antiretrovirale therapie (besproken in referentie 82). In landen met een hoge prevalentie heeft de hiv/aids-epidemie niet alleen de vraag naar een toch al onderbezette en slecht functionerende gezondheidssector sterk doen toenemen, maar heeft het de beroepsbevolking nog meer in gevaar gebracht omdat veel gezondheidswerkers besmet zijn met hiv-1. Het tekort aan artsen en verpleegkundigen noopt tot de betrokkenheid van minder gekwalificeerde gezondheidswerkers en zelfs leden van de gemeenschap bij het verlenen van zorg, dus strategieën moeten duidelijk en eenvoudig zijn. Community-based care is met succes gepionierd in diverse, uitdagende omgevingen, waaronder landelijke gebieden en stedelijke sloppenwijken (83, 84) en verdient verder onderzoek in andere regio's.

Beperkingen voor antiretrovirale behandeling in omgevingen met weinig middelen. Het beheer van hiv/aids verschilt sterk per regio, afhankelijk van financiële middelen en technologie. In landen met hoge en middeninkomens omvat de patiënteninformatie bijvoorbeeld altijd het aantal CD4+-T-cellen (dat de omvang van de ziekteprogressie weerspiegelt), de virale belasting van het bloedplasma (die correleert met het risico en de snelheid van progressie) en zelfs virale resistentietesten (gebruikt om de initiële therapie aan te passen en om de therapie aan te passen in geval van falen). In omgevingen met weinig middelen is zelfs telling van CD4+-T-cellen niet altijd beschikbaar, wat betekent dat de beslissing om antiretrovirale therapie te starten puur op klinische criteria is gebaseerd. Daarom wordt antiretrovirale behandeling vaak te laat in het verloop van de infectie gestart om hoge sterftecijfers te voorkomen (85). Bovendien hebben patiënten die laat met de therapie zijn begonnen meer kans op een immuunreconstitutie-inflammatoir syndroom (IRIS) (86). Hoewel IRIS niet volledig wordt begrepen, lijkt het op te treden tijdens vroeg herstel van de immuunafweer van de gastheer als gevolg van HAART bij sommige personen met chronische opportunistische infecties (bijv. tuberculeuze en niet-tuberculeuze mycobacteriën en schimmels) die relatief asymptomatisch waren ondanks een lage CD4 + T celaantallen en gevorderde HIV-ziekte.

In landen met beperkte middelen is het vermogen om de plasma-HIV-1-RNA-belasting (pVL) te meten om de respons van een persoon op de behandeling te volgen zelfs beperkter dan het vermogen om CD4+-T-celaantallen op te sommen. Mislukken van de behandeling wordt meestal laat gediagnosticeerd, gebaseerd op afnemende aantallen CD4+ T-cellen en/of klinische ziekteprogressie. Aangezien deze gewoonlijk weken of maanden eerder worden voorafgegaan door een stijgende virale last, kan er uitgebreide virale resistentie tegen geneesmiddelen ontstaan ​​tegen de tijd dat de behandeling faalt, en is overdracht van resistente HIV-1 waargenomen in Afrika (87). Er is grote behoefte aan de ontwikkeling van betaalbare en eenvoudige CD4+-T-cel- en viral load-assays die op alle zorgpunten kunnen worden gebruikt, ook in de meest landelijke omgevingen met weinig hulpbronnen (79 – 82).

Het behandelen van personen die besmet zijn met HIV-1 en Mycobacterium tuberculosis. Het samenvallen van infectie met hiv-1 en tbc in veel arme omgevingen is bijzonder ongelukkig (88). Wereldwijd zijn 14 miljoen mensen gecoïnfecteerd met hiv-1 en Mycobacterium tuberculosis, en tbc is naar voren gekomen als de belangrijkste doodsoorzaak onder mensen die besmet zijn met hiv-1 in omgevingen met beperkte middelen (89). Door vermindering van de afweer van de gastheer verhoogt infectie met HIV-1 het risico op het reactiveren van latente M. tuberculose (90). Infectie met HIV-1 verhoogt ook het risico op snelle progressie tijdens de primaire M. tuberculose infectie en met daaropvolgende herinfectie (91). TB kan de progressie naar AIDS versnellen via immuunactivatie en wordt geassocieerd met een hogere mortaliteit en kortere overleving bij personen die HIV-1-positief zijn (92). Actieve tuberculose bij mensen met gevorderde HIV-1-infectie is vaak atypisch en kan extrapulmonale ziekte omvatten. Bacteriologische diagnose kan een uitdaging zijn, aangezien de standaard sputum-uitstrijkje voor het detecteren van longtuberculose over het algemeen minder dan 50% gevoeligheid heeft bij patiënten met gevorderde HIV-1, deels omdat dergelijke patiënten minder kans hebben op het ontwikkelen van longcavitaties (93).

Gelijktijdige behandeling van tbc en infectie met hiv-1 kan moeilijk zijn. Bij degenen met dubbele infecties die beginnen met antiretrovirale behandeling in gevorderde stadia van HIV-1-infectie, is er een hoog percentage IRIS, wat leidt tot aanzienlijke vroege morbiditeit en mortaliteit (86). Overlappende geneesmiddeltoxiciteiten (94) en farmacologische interacties tussen anti-tbc-geneesmiddelen en antiretrovirale middelen beperken de keuze voor antiretrovirale behandeling bij diegenen die gelijktijdige behandeling nodig hebben (95). De kwestie van de optimale start van anti-TB en antiretrovirale therapie bij gecoïnfecteerde patiënten blijft een onderzoeksprioriteit. Ten slotte hangt een succesvolle wereldwijde bestrijding van tbc sterk af van ons vermogen om hiv-1-infecties te voorkomen en te behandelen.

Beperkingen voor therapie. De specifieke antiretrovirale therapiekeuzes zijn beïnvloed door een complexe constellatie van overwegingen, en rantsoenering van geneesmiddelen is noodzakelijk gebleken, zelfs in de VS. Zowel de kosten als de angst voor geneesmiddeltoxiciteit hebben het gebruik van HAART beperkt, maar de erkenning van de voordelen van eerdere therapie heeft geleid tot nieuwe WHO-richtlijnen die suggereren dat de therapie moet worden gestart wanneer het aantal CD4+-T-cellen onder de 350 cellen/mm3 daalt (81). Kostenoverwegingen hebben ook geleid tot het wijdverbreide gebruik van een generieke HAART-combinatie met vaste dosis van d4T/3TC/nevirapine (Triomune Cipla). Hoewel de kortetermijntolerantie van deze combinatie over het algemeen goed is, ontwikkelen veel mensen na een paar jaar behandeling een ontsierend syndroom, dat lipodystrofie wordt genoemd en voornamelijk wordt toegeschreven aan d4T (96). Bovendien is hiv-1-resistentie tegen d4T in veel landen snel in opkomst (87). Nieuwe behandelrichtlijnen van de WHO bevelen aan om af te stappen van d4T-bevattende HAART-regimes (81). Echter, tweedelijns antiretrovirale geneesmiddelenregimes (in het algemeen gebaseerd op geneesmiddelen die de virale protease blokkeren) zijn nog duurder, minder beschikbaar en moeilijker te beheren.

Antiretrovirale geneesmiddelenkeuzes bij pediatrische populaties zijn zelfs nog beperkter, hoewel vroege therapie bij geïnfecteerde pasgeborenen levensreddend is, sterft meer dan 50% van de geïnfecteerde baby's in lage-inkomenslanden tijdens de eerste twee levensjaren zonder therapie (97). Kinderen krijgen, als ze al worden behandeld, willekeurige doseringen van (gebroken) volwassen tabletten (98), en behandelrichtlijnen en doseringsschema's zijn pas onlangs beschikbaar gekomen (99).

Ongeveer zes nieuwe personen raakten besmet met HIV-1 voor elke persoon die in 2006 met HAART begon (3, 100). Bij gebrek aan curatieve therapie vereist de bestrijding van de hiv/aids-epidemie een brede implementatie van effectieve en duurzame preventiemaatregelen. Hoewel succesvolle HAART de overdracht van HIV-1 lijkt te verminderen (101), zijn er andere methoden nodig om overdracht te voorkomen, omdat de meeste personen die met HIV-1 zijn geïnfecteerd niet op de hoogte zijn van hun status en slechts weinigen HAART krijgen. Bovendien, aangezien geen enkele interventie universeel effectief is gebleken bij het voorkomen van de overdracht van HIV-1, moeten pakketten met specifieke interventies worden ontworpen voor geografische instellingen in overeenstemming met de lokale transmissiepatronen en risicogedrag (Figuur 1) (102, 103) . Momenteel heeft echter minder dan een op de vijf personen met een aanzienlijk risico op infectie met hiv-1 in ontwikkelingslanden toegang tot basisdiensten voor hiv-1-preventie (81, 82).

Preventie-inspanningen kunnen worden onderverdeeld in vier brede categorieën: die aangeboden aan HIV-1-negatieve proefpersonen, vooral die in risicogroepen die worden aangeboden aan mensen met een grote kans op blootstelling aan HIV-1 maar vóór een dergelijke blootstelling die aangeboden aan mensen kort daarna blootstelling en die aangeboden aan mensen die al besmet zijn (secundaire preventie) (Figuur 4). Daarnaast zijn er effectieve preventiestrategieën ontwikkeld om de overdracht van hiv-1-infectie van moeder op kind te verminderen ( 104 ) en om de overdracht van hiv-1 via bloedproducten te verminderen door het gebruik van gevoelige en betrouwbare screeningsmethoden ( 105 ).

Mogelijkheden om infectie met hiv-1 te voorkomen. Preventie-inspanningen kunnen worden onderverdeeld in vier brede categorieën: die aangeboden aan HIV-1-negatieve proefpersonen, vooral die in risicogroepen (bijv. het aanbod van mannelijke besnijdenis, condooms) die aangeboden aan mensen met een grote kans op recente blootstelling aan HIV-1 (bijv. lokale microbiciden, antiretrovirale preexposure profylaxe [PrEP]) die kort na blootstelling worden aangeboden (bijv. Postexposure profylaxe [PEP]), en die worden aangeboden aan mensen die al besmet zijn (secundaire preventie, bijv. het gebruik van antiretrovirale therapie om de virale lading te verminderen).

Gedragspreventiemethoden. Gedragsinterventies waren de eerste preventiemethoden die breed werden toegepast. Deze interventies waren gericht op seksuele onthouding (106), vertraagd seksueel debuut, verminderd aantal seksuele partners, routinematig condoomgebruik en verminderd delen van naalden of gebruik van schone naalden onder gebruikers van injectiedrugs (107). Studies naar enkele gedragsinterventies, zoals programma's voor alleen onthouding in landen met een hoog inkomen, hebben echter geen substantieel voordeel opgeleverd voor hiv-1-risicogedrag of biologische uitkomsten (108). Een afname van de hiv-1-prevalentie in veel landen, waaronder de VS, Australië, Brazilië, Thailand, Oeganda, Kenia en Zimbabwe, is toegeschreven aan combinaties van gedragsinterventiestrategieën (108).

Mannelijke besnijdenis. Biologische interventies voor HIV-1-negatieve proefpersonen zijn veelbelovend (109). Drie recente gerandomiseerde, gecontroleerde klinische onderzoeken hebben de werkzaamheid aangetoond van besnijdenis bij volwassen mannen bij het verminderen van de overdracht van hiv-1 van vrouw op man met ongeveer 50%-60% (110-112). Omgekeerd (en misschien verrassend) boden cervicale diafragma's vrouwen geen significante bescherming tegen infectie met HIV-1 (113), maar het gebruik van diafragma's alleen, zonder gelijktijdig condoomgebruik voor mannen, werd niet geëvalueerd. In het algemeen bieden deze resultaten inzicht in het ontstaan ​​van een infectie met hiv-1: voor mannen lijkt het duidelijk dat de voorhuid, vooral het binnenste slijmvliesoppervlak, een belangrijk doelwit is voor hiv-1 (36) voor vrouwen is de endocervix waarschijnlijk niet de enige site voor hiv-1-acquisitie (113).

Het behandelen van soa's. Hoewel, zoals hierboven besproken, soa's goed beschreven co-factoren zijn bij de overdracht van hiv-1, waardoor hiv-1-negatieve personen vatbaarder worden voor infectie (13), klinische onderzoeken die zijn opgezet om behandeling van een soa te gebruiken om infectie met hiv-1 te voorkomen inconsistente resultaten hebben opgeleverd ( 25 , 114 – 118 ). De verschillen tussen deze onderzoeken zijn uitvoerig besproken (117), en de resultaten benadrukken dat het van cruciaal belang is om de juiste mensen te behandelen om infectie met hiv-1-voordeel(en) van de behandeling van klassieke ulceratieve en mucosale soa's te voorkomen. de juiste soa's op het juiste moment. Er wordt bijvoorbeeld aangenomen dat symptomatische en asymptomatische genitale HSV-2-infecties in hoge mate bijdragen aan de verspreiding van HIV-1 (13, 27). Het gebruik van HSV-onderdrukkende therapie bij hiv-1-negatieve, HSV-2-positieve personen kon echter geen significant voordeel aantonen in twee grote klinische onderzoeken (118, 119). Een andere studie die bijna voltooid is, is bedoeld om te bepalen of chronische suppressieve therapie voor HSV-2-ulcera bij met HIV-1 / HSV-2 gecoïnfecteerde personen de overdracht van HIV-1 naar de HIV-1-negatieve seksuele partner vermindert (120).

Vaccins. Een vaccin dat individuen beschermt tegen infectie met HIV-1 is nodig om de epidemie te stoppen, en daarom is een absolute wereldwijde inzet voor dit doel vastgesteld (121).Pogingen om een ​​beschermend vaccin te ontwikkelen zijn echter ernstig gecompromitteerd door een onvolledig begrip van beschermende HIV-1-immuniteit en het onvermogen om een ​​voldoende krachtige immuunrespons tegen HIV-1 te induceren (122, 123). Tot op heden hebben twee vaccinkandidaten, een gp120-envelop-glycoproteïnevaccin (124) en een adenovirusvectorvaccin (125), gefaald in fase III klinische onderzoeken. Preklinische en vroege klinische gegevens suggereerden echter dat deze vaccinkandidaten een beperkt potentieel hadden om infectie daadwerkelijk te voorkomen. Experimenten met rhesusmakaken met behulp van adenovirusvectorvaccins toonden niet echt bescherming tegen infectie met SIV aan (41). In plaats daarvan vertoonden sommige geïnfecteerde dieren die adenovirusvectorvaccins ontvingen een lagere maximale virale belasting tijdens acute infectie en (tijdelijk) lagere virale concentraties op het ingestelde punt (41). Er werden echter geen vergelijkbare effecten waargenomen in een proef bij mensen met een adenovirusvectorvaccin. Er was een niet-significante trend in de richting van een groter risico op het verwerven van hiv-1 bij proefpersonen die het vaccin hadden gekregen (125), vooral bij proefpersonen met hogere concentraties van antilichamen gericht tegen de adenovirusvector. Momenteel zijn veel onderzoekers van mening dat een HIV-1-vaccin dat infectie kan voorkomen, waarschijnlijk de aanmaak van neutraliserende of andere beschermende antilichamen vereist (122, 123), en het is onwaarschijnlijk dat een dergelijk vaccin gedurende vele jaren beschikbaar zal zijn.

Microbiciden. Biologische interventies die geen vaccin zijn en die zijn ontworpen om infectie met HIV-1 te voorkomen na blootstelling aan het virus, omvatten lokale microbiciden. Meerdere microbiciden van de eerste generatie (nonoxynol-9, cellulosesulfaat en C31G [SAVVY]) hebben echter geen bescherming geboden in klinische onderzoeken (126 – 129). Deze vroege microbiciden leken inderdaad het risico op infectie te verhogen, misschien door subklinische irritatie van het slijmvlies. Er worden momenteel onderzoeken uitgevoerd om de werkzaamheid van antiretrovirale bevattende lokale microbiciden te evalueren (109).

Antivirale middelen. Misschien wel de grootste opwinding is gegenereerd door het gebruik van antiretrovirale therapie voor preventie, als een lokaal microbicide of als een orale profylaxe vóór of na blootstelling om het verwerven van HIV-1 te voorkomen. De aannemelijkheid van deze benadering is gebaseerd op het succesvolle gebruik van antiretrovirale therapie om overdracht van moeder op kind te voorkomen (ref. 104 en hieronder in detail besproken) en op een reeks dierproeven (130). Het is aangetoond dat dagelijkse s.c. toediening van een combinatie van de antivirale middelen tenofovir en emtricitabine aan resusapen gaf volledige bescherming tegen 14 wekelijkse blootstellingen aan apen-hiv (SHIV), en een orale combinatie van deze middelen bood gedeeltelijke bescherming (130). Omgekeerd zorgde alleen tenofovir in deze experimenten voor een vertraagde infectie met SHIV, maar deze verhinderde deze niet.

Om deze resultaten om te zetten van dieren naar therapie voor mensen, zijn klinische proeven gaande om te verzekeren dat HIV-1-negatieve personen veilig antiretrovirale middelen kunnen krijgen en om te bepalen of infectie met HIV-1 kan worden voorkomen bij personen met een hoog risico. Een samenvatting van lopende onderzoeken wordt gegeven in tabel 2 (131). Eén studie die de veiligheid van tenofovir aantoont bij vrouwen met een hoog risico om geïnfecteerd te raken met hiv-1 in Afrika is voltooid, maar de studie had niet het statistische vermogen om de werkzaamheid van het regime voor het voorkomen van infectie met hiv-1 te beoordelen (132) . Het is echter om wetenschappelijke, logistieke en politieke redenen gebleken dat proeven met antivirale geneesmiddelen voor preventie moeilijk te voltooien zijn (133, 134).

Lopende klinische onderzoeken om de effectiviteit van oraal toegediende antiretrovirale geneesmiddelen te beoordelen bij het voorkomen van het oplopen van een infectie met HIV-1

Preventie van overdracht van moeder op kind tijdens zwangerschap, bevalling en borstvoeding (waar overdracht plaatsvindt in 20%-45% van de gevallen) zonder een interventie) is tot nu toe de meest succesvolle hiv-1-preventie-interventie (11, 135, 136), vooral in ontwikkelde landen, waar neonatale infecties vrijwel zijn geëlimineerd door routinematig gebruik van HAART tijdens zwangerschap en bevalling (135) en waar borstvoeding wordt gegeven. kan veilig worden vervangen door zuigelingenvoeding. Bovendien is het gebruik van betrouwbare anticonceptiva een ander effectief middel om neonatale infecties te voorkomen die het gevolg zijn van onbedoelde zwangerschappen bij vrouwen die hiv-1-positief zijn (137). Helaas heeft in ontwikkelingslanden naar schatting slechts 11% van de zwangere vrouwen toegang tot effectieve hiv-1-preventiediensten (99) en betrouwbare anticonceptiva (137).

Pogingen om de toegang tot antivirale profylaxe voor verticale (moeder-op-kind) overdracht van HIV-1 te optimaliseren, benadrukken de uitdagingen die samenhangen met HIV-1-preventie in arme omgevingen. Een enkelvoudige dosis nevirapine bij de bevalling is het meest populaire middel voor peripartum profylaxe omdat het eenvoudig toe te dienen is en een goed gedocumenteerd voordeel heeft (138). Nevirapine met een enkelvoudige dosis biedt echter niet zoveel bescherming als meer complexe regimes. Bovendien is resistentie tegen nevirapine waargenomen bij een aanzienlijk aantal moeders en baby's die een behandeling hebben gekregen (139, 140), vermoedelijk omdat de lange halfwaardetijd van het geneesmiddel ervoor zorgt dat hiv-1 aanzienlijk wordt blootgesteld aan een subtherapeutische concentratie van het middel en onvolledige virale onderdrukking maakt selectie van geneesmiddelresistente HIV-1-varianten mogelijk. Nevirapine-resistentie die optreedt na gebruik als profylaxe tijdens de zwangerschap kan het latere gebruik van dit geneesmiddel voor de behandeling in gevaar brengen (141). Er zijn dringend strategieën nodig om de toegang tot en de voordelen van antivirale profylaxe voor zwangere vrouwen en pasgeborenen sterk uit te breiden en de voordelen ervan te maximaliseren (142).

Zoals hierboven aangegeven, komen HIV-1-overdrachtsgebeurtenissen van mensen met een acute, gevestigde en late infectie. Infectie kan het gevolg zijn van mensen die hun hiv-1-status niet kennen en van mensen die volharden in riskant seksueel gedrag ondanks kennis van een onderliggende hiv-1-infectie. Massale wereldwijde testinspanningen kunnen degenen die positief testen helpen om hun persoonlijke gezondheid beter te beschermen en verspreiding van de infectie te voorkomen. Biologische, ecologische en observationele gegevens (101) suggereren dat geïnfecteerde personen die HAART krijgen, veel minder besmettelijk worden gemaakt (143). Op populatieniveau geldt: hoe lager de virale last, hoe minder de verwachte verspreiding van hiv-1 (144). Het is echter niet duidelijk of de hiv-1-preventievoordelen van HAART voor een individu of populatie kunnen worden volgehouden, of dat ze relevant kunnen zijn voor de volksgezondheid (101). Onlangs heeft een Zwitserse hiv-1-adviesgroep richtlijnen opgesteld om artsen te helpen patiënten te adviseren over de mogelijke preventievoordelen van antiretrovirale therapie, een beslissing die veel controverse heeft veroorzaakt (145).

Nu, 28 jaar nadat hiv/aids voor het eerst werd erkend, hebben we opmerkelijk inzicht gekregen in hiv-1 (146). Dergelijke informatie heeft geleid tot succesvolle behandelingen die de hiv-1-gerelateerde mortaliteit en morbiditeit drastisch hebben verminderd en die overdracht van hiv-1 van moeder op kind hebben voorkomen. We hebben het cruciale belang erkend van het combineren van behandelings- en preventie-inspanningen (147, 148), hebben de substantiële belofte van niet-vaccinpreventie-inspanningen waargenomen en, zoals benadrukt in dit rapport, subtiele maar belangrijke verschillen opgemerkt in de verspreiding en biologie van hiv-infecties. 1 in verschillende delen van de wereld die kunnen helpen om regionale verschillen in de prevalentie en overleving van hiv-1 te verklaren.

Ondanks deze vooruitgang blijven er aanzienlijke (en in sommige gevallen enorme) problemen bestaan. Ten eerste blijven de toegang tot en het gebruik van effectieve interventies beperkt, vooral in ontwikkelingslanden. Ten tweede hebben we geen middelen gevonden om infectie met HIV-1 te genezen, voornamelijk belemmerd door ons onvermogen om een ​​"latente pool" van cellen te elimineren waarin het HIV-1-genoom is geïntegreerd in het gastheergenoom. Ten slotte hebben we slechts weinig vooruitgang geboekt in de ontwikkeling van HIV-1-vaccins, gezien ons onvolledige begrip van immuniteit tegen HIV-1-infectie en inductie van krachtige beschermende immuunresponsen.

Deze Review was bedoeld om de tot dusver geboekte vooruitgang te identificeren en de uitdagingen te onderstrepen waarmee we worden geconfronteerd. Een hele generatie clinici, biologische wetenschappers en sociale wetenschappers hebben hun leven gewijd aan het begrijpen van de biologie van de overdracht en pathogenese van hiv en aan het ontwikkelen van manieren om de pandemie te onderbreken. Het fundament dat door deze personen is gelegd, vormt het toneel voor de volgende generatie onderzoekers, die geen andere keuze hebben dan met de grootste urgentie verder te gaan.

De auteurs willen Lisa Chensvold en Christopher Hurt (beiden aan de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill) bedanken voor hun hulp bij de voorbereiding van dit manuscript en Angela Kashuba voor hulp bij de voorbereiding van figuur 4.

Gebruikte niet-standaard afkortingen: HAART, zeer actieve antiretrovirale therapie HSV-2, herpes simplex virus-2 IRIS, immuunreconstitutie-inflammatoir syndroom LTNP, langdurige non-progressor MSM, mannen die seks hebben met mannen PDC, plasmacytoïde DC STD, seksueel overdraagbare aandoening TB, tuberculose.

Belangenverstrengeling: De auteurs hebben verklaard dat er geen sprake is van belangenverstrengeling.

Referentie informatie: J. Clin. Investeren.118:1244-1254 (2008). doi:10.1172/JCI34706.


Abstract

Driedimensionale moleculaire structuren kunnen gedetailleerde informatie verschaffen over biologische mechanismen en, voor gevallen waarin de moleculaire functie de menselijke gezondheid beïnvloedt, aanzienlijk helpen bij de ontwikkeling van therapeutische interventies. Al bijna 25 jaar zijn de belangrijkste componenten van het lentivirus HIV-1, waaronder de envelopglycoproteïnen, de capside en de replicatie-enzymen reverse transcriptase, integrase en protease, nauwkeurig onderzocht tot een resolutie van bijna atomaire schaal. Bovendien hebben structurele analyses van de interacties tussen virale en gastheercelcomponenten belangrijke inzichten opgeleverd in de mechanismen van virale binnenkomst, chromosomale integratie, transcriptie en uittreding uit cellen. Hier bespreken we recente vorderingen in de structurele biologie van HIV-1, met de nadruk op de moleculaire mechanismen van virale replicatie en op de ontwikkeling van nieuwe therapieën.

HIV-1 is de afgelopen eeuw ontstaan ​​door verschillende onafhankelijke zoönotische overdrachten van apen-immunodeficiëntievirussen 1,2,3 . Tegenwoordig infecteert hiv-1, samen met zijn minder wijdverbreide neef hiv-2, meer dan 30 miljoen mensen wereldwijd. Beide virussen behoren tot de Retroviridae, een virale familie die inderdaad talrijke littekens van oude infecties in het genoom van zoogdieren heeft achtergelaten, vormen vervallen retrovirale sequenties maar liefst 8% van ons 'eigen' DNA 4 . Het evolutionaire succes van deze familie staat in contrast met de bedrieglijke eenvoud: HIV-1 kan mensen blijvend infecteren door het aangeboren en adaptieve immuunsysteem te ondermijnen, ondanks dat het slechts voor 15 rijpe eiwitten codeert. Virale replicatie op cellulair niveau verloopt via een reeks stappen die begint wanneer een virus productief celoppervlakreceptoren aangrijpt en eindigt wanneer ontluikende deeltjes uitgroeien tot infectieuze virions (Fig. 1). Tijdens dit proces maakt HIV-1 gebruik van een groot aantal cellulaire factoren om te repliceren, terwijl gastheerrestrictiefactoren vechten om deze replicatie te onderdrukken5,6. De mainstream zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) medicijncocktails die voornamelijk worden gebruikt om de reverse transcriptase (RT) en protease (PR) enzymen aan te pakken, onderdrukken krachtig virale ladingen en transmissiesnelheden, maar complicaties kunnen ontstaan ​​door samengestelde toxiciteit en de opkomst van resistente stammen (Box 1). Vooruitgang in de structurele biologie kan helpen bij de ontwikkeling van verbindingen van de volgende generatie die actief zijn tegen eerder geëxploiteerde doelwitten, en kunnen ook helpen bij het definiëren van nieuwe doelwitten voor geneesmiddelen en het vergroten van de effectiviteit van vaccinatiestrategieën. Deze recensie gaat stapsgewijs door de HIV-1-replicatiecyclus en benadrukt de impact die belangrijke structurele biologische vooruitgang heeft gehad op ons begrip van virale groei en op de ontwikkeling van nieuwe antiretrovirale therapieën.

Die gastheereiwitten die een rol spelen in de replicatiecyclus en die in de tekst worden besproken, zijn aangegeven. De infectie begint wanneer de glycoproteïnepieken van de envelop (Env) de receptor CD4 en de membraanoverspannende co-receptor CC-chemokinereceptor 5 (CCR5) (stap 1) aangrijpen (stap 1), wat leidt tot fusie van de virale en cellulaire membranen en het binnendringen van de virale deeltje in de cel (stap 2). Gedeeltelijke ontmanteling van de kernschaal (stap 3) vergemakkelijkt reverse transcriptie (stap 4), wat op zijn beurt het pre-integratiecomplex (PIC) oplevert. Na import in de celkern (stap 5), orkestreert PIC-geassocieerde integrase de vorming van het geïntegreerde provirus, geholpen door de gastheerchromatine-bindende eiwitlens-epitheel-afgeleide groeifactor (LEDGF) (stap 6). Provirale transcriptie (stap 7), gemedieerd door gastheer-RNA-polymerase II (RNA Pol II) en positieve transcriptie-elongatiefactor b (P-TEFb), levert virale mRNA's van verschillende groottes op, waarvan de grootste energie-afhankelijke export vereisen om de kern te verlaten via gastheereiwit CRM1 (stap 8). mRNA's dienen als sjablonen voor eiwitproductie (stap 9) en RNA van genoomlengte wordt opgenomen in virale deeltjes met eiwitcomponenten (stap 10). Het ontluiken van virale deeltjes (stap 11) en afgifte (stap 12) uit de cel wordt gemedieerd door ESCRT-complexen (endosomaal sorteercomplex vereist voor transport) en ALIX en gaat gepaard met of snel gevolgd door door protease gemedieerde rijping (stap 13) om een infectieus viraal deeltje. Elke stap in de hiv-1-levenscyclus is een potentieel doelwit voor antivirale interventie 165 de werkingsplaatsen van klinische remmers (witte kaders) en cellulaire restrictiefactoren (blauwe kaders) zijn aangegeven. INSTI, integrase streng transfer remmer LTR, long terminal repeat NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase remmer NRTI, nucleoside reverse transcriptase remmer.

De HIV-1-enveloppieken omvatten trimeren van niet-covalent gekoppelde heterodimeren bestaande uit het oppervlakteglycoproteïne gp120 en het transmembraanglycoproteïne gp41 (Refs 7, 8, 9). Wanneer geactiveerd, initiëren deze spikes een cascade van conformationele veranderingen die culmineert in fusie tussen de virale en gastheercelmembranen en het vrijkomen van de virale kern in het cytoplasma. HIV-1 infecteert voornamelijk CD4+ T-cellen en macrofagen. Een initiële interactie tussen gp120 en de oppervlaktereceptor CD4 induceert de vorming van een overbruggingslaag tussen de binnenste en buitenste domeinen van het gp120-monomeer, waardoor de bindingsplaats voor een tweede celoppervlakmolecuul, typisch CC-chemokinereceptor 5 (CCR5) 10, wordt blootgelegd. 11,12 (Fig. 1, stap 1). Betrokkenheid van deze co-receptor leidt tot insertie van het fusiepeptide, gelokaliseerd op het amino-uiteinde van gp41, in het celmembraan. Deze gebeurtenis veroorzaakt significante herschikkingen van de getrimeriseerde amino- en carboxy-terminale heptad-herhalingssequenties binnen gp41, de vorming van een haarspeldstructuur met zes helixen en de appositie en fusie van de virale en gastheercelmembranen 13,14,15 (Fig. 1 , stap 2).

Initiële cryo-elektronentomografiestudies leverden cruciale glimpen op van de HIV-1-envelop en de bijbehorende conformationele flexibiliteit 7,8, hoewel de gegenereerde modellen met lage resolutie veel belangrijke aspecten van de oorspronkelijke structuur onopgelost lieten 9,16,17. Kristallografische studies met een hogere resolutie waarbij gebruik werd gemaakt van gemanipuleerde HIV-1-glycoproteïneconstructen, hebben een belangrijke rol gespeeld bij de ontwikkeling van ingangsremmers en bij het ophelderen van de mechanistische basis van virusneutralisatie door antilichamen. Recente studies hebben de opvallende flexibiliteit van de gp120-structuur in de kern benadrukt, die extreme conformationele veranderingen na CD4-inschakeling mogelijk maakt zonder de interactie met gp41 te destabiliseren (Refs 12, 18). CD4 bindt gp120 op een depressie gevormd tussen de binnenste en buitenste domeinen, waar de CD4-rest Phe43 gedeeltelijk een hydrofobe holte 10 vult (Fig. 2a). Kleine moleculen die zijn ontworpen om te binden en zich verder uitstrekken in deze pocket vertonen antivirale activiteit, dus het verhogen van de affiniteit van dergelijke moleculen voor gp120 zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van klinisch bruikbare remmers 19 .

een | De structuur van het HIV-1 glycoproteïne gp120 in complex met cellulair CD4 (Protein Data Bank (PDB) accession 3JWD). Alleen immunoglobuline-achtig domein 1 (D1) van CD4 wordt getoond, de Phe43-zijketen wordt weergegeven als stokjes. B | De VRC01 antilichaam-gp120 co-kristalstructuur (VOB-toetreding 3NGB), georiënteerd als gedeeltelijk een. Alleen de variabele domeinen van de zware (VH) en licht (VL) ketens van het antilichaam worden getoond.

De meeste antilichamen gericht tegen gp120 zijn stamspecifiek en kunnen het virus bovendien niet neutraliseren. Verschillende groepen beschreven echter recentelijk van de patiënt afgeleide gp120-reactieve antilichamen met brede HIV-1-neutralisatie-activiteit 20,21,22,23,24. Eén groep in het bijzonder koos voor een op structuur gebaseerde benadering om de CD4-gebonden conformatie van gp120 te stabiliseren met behulp van disulfidebindingen, en herontworpen het oppervlak om posities te maskeren die buiten de CD4-bindingsplaats 21,22 liggen. Met behulp van een dergelijk construct als lokaas en perifere mononucleaire cellen van patiënten met AIDS, isoleerden ze B-celklonen die antilichamen produceerden met een opmerkelijk brede neutraliserende activiteit. Structurele karakterisering van deze antilichamen onthulde dat, wanneer gebonden aan gp120, de zware ketens van de immunoglobulinen CD4 nabootsen (Fig. 2a, b), waarbij hun epitopen bijna precies de primaire CD4-bindingsplaats op gp120 overlappen (Refs 22, 25). Deze resultaten definiëren de structurele basis voor neutralisatie van HIV-1 door antilichamen die de CD4-bindingsplaats aangrijpen. Interessant is dat immunoglobulinen die werden geïsoleerd uit de sera van verschillende donoren met behulp van het opnieuw opgedoken gp120-construct, afgeleid waren van hetzelfde voorlopergen voor de zware keten (IGHV1-2*02), die vervolgens uitgebreide affiniteitsrijping had ondergaan 21,22,25. De vereiste voor uitgebreide somatische mutatie om virale neutralisatie te bereiken 21,22 kan een uitdaging vormen voor de experimentele opwekking van dergelijke antilichamen. De recente ontdekking van zeer krachtige gp120-bindende antilichamen met alternatieve werkingsmechanismen suggereert echter dat er meerdere genetische routes zijn om hiv-1-neutralisatie tussen clades te bereiken 20,23,24. Deze resultaten zouden pogingen moeten aanmoedigen om immunogenen te ontwerpen die humorale immuniteit opwekken voor vaccinatiedoeleinden.

Peptiden afgeleid van gp41 N-terminale 26 of C-terminale 27 sequenties, die de vorming van de zes-helixbundel en dus membraanfusie verstoren, bezitten krachtige antivirale activiteit. Enfuvirtide, een peptide op basis van de C-terminale sequentie, kreeg in 2003 een vergunning als Fuzeon (Roche), hoewel de vereiste van tweemaal daagse injecties in combinatie met het frequente optreden van resistentiemutaties in gp41 de bruikbaarheid ervan hebben beperkt. D-peptiden die zich richten op een pocket aan de basis van de N-terminale helixstructuur van gp41 zijn ook krachtige antivirale middelen en kunnen enkele van de beperkingen die gepaard gaan met het gebruik van Fuzeon overwinnen 28 .

Gebeurtenissen na binnenkomst: uit de coating naar integratie

De HIV-kern, die de replicatie-enzymen RT en integrase (IN) en het virale genomische RNA huisvest, is omhuld door een kegelvormige schil 29 die is samengesteld uit het virale capside-eiwit (CA).Recent werk heeft de interacties onthuld die optreden tussen individuele CA-moleculen en die ten grondslag liggen aan de structurele integriteit en functionaliteit van de beschermende schaal 30,31,32.

Uncoating. Gedeeltelijke oplossing van de CA-schil, die nodig is voor reverse transcriptie 33,34, is een recent geverifieerd therapeutisch doelwit 35 (Fig. 1, stap 3). Bovendien lijken de onderliggende kenmerken van de geassembleerde schaal de neiging tot ontmanteling te bepalen 32 . CA, dat onafhankelijk gevouwen N-terminale en C-terminale domeinen omvat (respectievelijk ND en CTD) verbonden door een flexibele linker 36,37, kan assembleren tot ringstructuren die vijf of zes protomeren 31,32 bevatten (Fig. 3a,b) . De ringen komen verder samen om een ​​fullereenachtige kegel te vormen die voornamelijk bestaat uit hexameren, maar ook zeven pentameren bevat aan het brede uiteinde en vijf aan het smalle uiteinde. Deze opstelling produceert vormdeclinaties 33,38 (Fig. 3c), en de flexibiliteit van intramoleculaire NTD-CTD en intermoleculaire CTD-CTD-interacties draagt ​​verder bij aan de kromming van het schaalrooster 30,32 (Fig. 3a,b). De hoge concentratie van pentamere declinaties die aan het smalle uiteinde van de kegel wordt verwacht, kan ook dienen om het verwijderen van de coating op gang te brengen 32 .

een | De kristalstructuur van de hexamere volledige lengte HIV-1 capside (CA) eiwitassemblage (Protein Data Bank (PDB) toetreding 3H47). Individuele subeenheden zijn gekleurd per keten, waarbij de amino- en carboxy-terminale domeinen (respectievelijk ND en CTD) van elke subeenheid zijn aangegeven. B | De kristalstructuur van de pentamere HIV-1 CA-assemblage van volledige lengte (VOB-toetreding 3P05). C | Stereoweergave van het model voor de volledige hiv-1-capside, gebaseerd op de kristalstructuren 32 . NTD's van de hexamere en pentamere CA-eenheden worden weergegeven in blauw en geel, respectievelijk CTD's zijn groen. NS | De HIV-1 CA NTD in complex met PF-3450074 (VOB-toetreding 2XDE). De oriëntatie is een rotatie van 100° ten opzichte van de blauwe NTD gedeeltelijk een. Residuen die cruciaal zijn voor de binding van PF-3450074, zoals onthuld door resistentiemutaties 44 , zijn aangegeven.

TRIM5α, een krachtige HIV-1-restrictiefactor geïsoleerd uit resusapen 39 , herkent de geassembleerde CA-structuur om het ontmantelen 40 te versnellen en aangeboren immuunsignaleringsroutes 41 te activeren. Een vervanging van het N-terminale RING-domein van rhesus TRIM5a door dat van het verwante menselijke eiwit TRIM21 leverde een chimera op die vatbaar was voor recombinante technieken42. Het hybride construct vormde tweedimensionale hexamere kristallijne arrays in aanwezigheid van een zesvoudig rooster van hogere orde van HIV-1 CA43. Een dergelijke multimerisatie met CA-matrijs kan ten grondslag liggen aan functionele HIV-1-beperking door rhesus TRIM5a via een patroonherkenningsmechanisme, een gemeenschappelijk kenmerk van andere componenten van het aangeboren immuunsysteem 41 . Stimulatie van voortijdige ontmanteling kan ook een nuttige therapeutische benadering zijn, bijvoorbeeld PF-3450074, een remmer van kleine moleculen van HIV-1-replicatie die bindt aan een pocket in de NTD van CA (Fig. 3d), kan werken door voortijdige ontmanteling teweeg te brengen door destabilisatie van CA-CA-interacties 35,44 .

Virale DNA-synthese. Omgekeerde transcriptie en integratie van het resulterende lineaire virale DNA-molecuul in een gastheercelchromosoom vindt plaats binnen de context van nucleoproteïnecomplexstructuren die zijn afgeleid van de virale kern (Fig. 1, stappen 4-6). Hiv-1 RT-structuren met hoge resolutie zijn al een aantal jaren beschikbaar, met initiële aan geneesmiddel- en nucleïnezuurtemplate-gebonden kristalstructuren die bijna twintig jaar geleden werden gerapporteerd 45,46 .

HIV-1 RT is een heterodimeer bestaande uit p66- en p51-subeenheden, waarbij p66 twee functionele actieve plaatsen herbergt: een N-terminaal RNA- en DNA-afhankelijk DNA-polymerase en een C-terminaal RNase H dat de RNA-component van RNA-DNA verteert hybriden. Het polymerasedomein lijkt op een rechterhand met vier subdomeinen: vingers, duim, handpalm en verbinding 45,46,47,48 (Fig. 4a). Tijdens DNA-polymerisatie activeren Mg2+-kationen gecoördineerd door de katalytische residuen Asp110, Asp185 en Asp186 van het palmsubdomein de DNA-primer 3'-hydroxylgroep en stabiliseren ze de hypothetische vijfwaardige α-fosfor-tussentoestand in het substraat 2'-deoxyribonucleoside 5' -trifosfaat (dNTP), waarbij het nucleotide in de groeiende DNA-keten wordt opgenomen en vrij pyrofosfaat 48 vrijkomt (Fig. 4b).

een | Overzicht van het HIV-1 reverse transcriptase (RT)-template-primer-complex (Protein Data Bank (PDB) toetreding 1RTD). De subdomeinen van de actieve RT-subeenheid zijn aangegeven (de vingers, duim, handpalm en verbindingsdomeinen van het aminoterminale polymerase en het RNase H-domein aan het carboxyl-uiteinde) p51 is de inactieve RT-subeenheid. De structuur bevat een gebonden molecuul dTTP (weergegeven als sticks) in de actieve plaats. Grijze bollen zijn Mg 2+ ionen. B | Close-up van de actieve site van RT (VOB-toetreding als gedeeltelijk) een) en DNA-polymerisatie. De 3′-hydroxylgroep, afwezig in de oorspronkelijke structuur 48, is ter illustratie toegevoegd. De richting van de nucleofiele aanval wordt aangegeven door een gestippelde pijl. De primer, dTTP, Met184 (waarvan mutatie resulteert in resistentie tegen oxathiolaanbevattende remmers), de katalytische residuen en de uittredende pyrofosfaatgroep (PPl) worden weergegeven als stokjes. RT-kettingen zijn gekleurd zoals gedeeltelijk een. C | Stereoweergave van de ATP-bindende pocket in 3′-azido-3′-deoxythymidine (AZT)-resistente HIV-1 RT (VOB-toetreding 3KLE). Het excisieproduct (AZT-adenosinetetrafosfaat (AZTppppA′)) wordt weergegeven als staafjes, met koolstofatomen in grijs. Eiwitketens zijn semi-transparante oppervlakken (kleuring zoals gedeeltelijk) een) residuen die betrokken zijn bij AZT-resistentie zijn aangegeven. NS | Stereoweergave van TMC-278 (rilpivirine weergegeven als sticks met koolstofatomen in grijs) gebonden aan HIV-1 RT (VOB-toetreding 2ZD1). RT-residuen die de bindingspocket vormen voor de niet-nucleoside RT-remmer zijn aangegeven.

Twee klassen van antivirale geneesmiddelen, nucleoside en niet-nucleoside RT-remmers (respectievelijk NRTI's en NNRTI's), remmen DNA-polymerisatie en zijn kerncomponenten van HAART (Box 1). Na fosforylering in geïnfecteerde cellen bootsen NRTI's natuurlijke dNTP's na en worden ze door RT in het virale DNA opgenomen. Omdat ze de 3′-hydroxylgroep missen die nodig is voor de opname van het volgende nucleotide, werken NRTI's als ketenbeëindigers en treedt virale resistentie tegen sommige van deze kleine moleculen op door middel van uitsluitingsmechanismen voor geneesmiddelen. Mutaties van Met184 (naar Val of Ile) sluiten bijvoorbeeld selectief de binding uit van oxathiolaanbevattende remmers zoals 3TC (2′,3′-dideoxy-3′-thiacytidine) over dNTP's met normale deoxyribose-ringen 48,49 (Fig. 4b). Resistentie tegen 3′-azido-3′-deoxythymidine (AZT) en andere thymidine-analogen verbaasde onderzoekers echter enige tijd: op onverklaarbare wijze neemt de mutante RT van AZT-resistente virusstammen efficiënt AZT-monofosfaat op in het virale DNA 50 . In plaats van opname te voorkomen, ontwikkelde het mutante enzym het vermogen om het opgenomen geneesmiddel uit de primerstreng te verwijderen. Opmerkelijk is dat RT dit bereikt door ATP als pyrofosfaatdonor te gebruiken om het opgenomen geneesmiddel uit te snijden in de vorm van een AZT-adenosinetetrafosfaatadduct, waarbij een actieve 3′-hydroxylprimerterminus wordt geregenereerd in een reactie die mechanistisch equivalent is aan de omkering van de polymerisatie stap 51,52 . Recente structurele analyses onthulden dat de AZT-resistentiemutaties Lys70Arg, Thr215Tyr en Lys219Gln een optimale ATP-bindingsplaats creëren tussen de vingers en palmsubdomeinen van RT om de excisiereactie 53 te bevorderen (figuur 4c).

NNRTI's zijn allosterische remmers die de vorming van een flexibele bindingszak induceren door grote conformationele veranderingen waarbij Tyr181, Tyr188 en de primergrip betrokken zijn (residuen 227-235 in het palmsubdomein) 45,54,55 (Fig. 4d). De mechanistische basis van remming kan het gevolg zijn van verplaatsing van de primergreep 56 of de driestrengige β-sheet die de katalytische triade 55,57 bevat. Stapelinteracties tussen de aromatische zijketens van Tyr181 en Tyr188 en NNRTI's van de eerste generatie zoals nevirapine dragen aanzienlijk bij aan geneesmiddelbinding 45 , terwijl de geassocieerde mutaties resistentie verlenen als gevolg van verlies van aromatische chemie 58 . Lys103Asn wordt ook algemeen geassocieerd met NNRTI-resistentie, en de Asn103-Tyr188-interactie in de gemuteerde RT lijkt de beweging van Tyr188 die nodig is voor geneesmiddelbinding te beperken 59,60. De meer recent ontwikkelde diarylpyrimidine NNRTI's, TMC-125 (ook bekend als etravirine) en TMC-278 (ook bekend als rilpivirine), behouden hun kracht in het licht van NNRTI-resistentiemutaties van de eerste generatie omdat hun inherente flexibiliteit aanzienlijk bijdraagt ​​aan binding met hoge affiniteit aan de mutant RT 61 (Fig. 4d).

Omgekeerde transcriptie wordt geremd door de cellulaire restrictiefactor APOBEC3G, een in virion ingebouwd cytidinedeaminase dat verlenging belemmert 62,63 en opkomende cytidinen in viraal cDNA omzet in uracils 64,65,66. Als reactie daarop gebruikt HIV-1 een tegenmaatregel, het eiwit Vif, dat de opname van APOBEC3G tegenwerkt door eraan te binden en de afbraak ervan in virusproducerende cellen te induceren 67,68. Dergelijke waarnemingen benadrukken het belang van de Vif-APOBEC3G-nexus voor de ontwikkeling van antivirale geneesmiddelen, en kleine moleculen die de door Vif gemedieerde afbraak van APOBEC3G beperken en HIV-1-infectie remmen, zijn beschreven 69,70.

APOBEC3G herbergt twee verwante domeinen, die elk cytidinedeaminasemotieven bevatten, de NTD medieert de opname van virionen, terwijl de CTD een functioneel deaminase is 71,72,73. Verschillende structuren van de CTD, afgeleid van NMR 74,75,76 en röntgenkristallografie 77,78, onthulden een vijfstrengige β-sheet vermengd met zes helices, met geconserveerde elementen van het katalytische zinkcoördinatiemotief - (H/C )XEX23–28PCX2C — bijgedragen door een paar α-helices. Deze resultaten geven een belangrijk inzicht in het mechanisme van HIV-deaminatie, hoewel aanvullende structuren die het NTD en vooral het enkelstrengs DNA-substraat bevatten, een vollediger beeld van katalyse zullen onthullen. Structuren die Vif bevatten, zouden de ontwikkeling van nieuwe antivirale verbindingen verder moeten helpen.

integratie. Het virale enzym IN bezit twee katalytische activiteiten: 3'-verwerking en DNA-strengoverdracht. Elk uiteinde van de HIV-1 DNA lange terminale herhaling (LTR) wordt naast de invariante dinucleotidesequentie d (C-A) gesplitst, waardoor verzonken 3'-uiteinden worden onthuld. IN gebruikt vervolgens de 3'-hydroxylen om chromosomale DNA-strengen over een grote groef te knippen, terwijl de virale DNA-uiteinden worden verbonden met de 5'-fosfaten van het doelwit-DNA. Gastheerenzymen voltooien het integratieproces door de enkelstrengs openingen te repareren die grenzen aan de niet-verbonden virale DNA 5'-uiteinden, wat resulteert in de vestiging van een stabiel provirus (Fig. 1, stap 6). IN-gemedieerde omkering van integratie is onmogelijk, hoewel zeldzame gevallen van celgemedieerde homologe recombinatie over de LTR's proviraal DNA kunnen wegsnijden, waardoor een enkele kopie van de LTR achterblijft 79 . Plaatsspecifieke recombinasen kunnen op dezelfde manier worden gemanipuleerd om het HIV-1-provirus uit te snijden ex vivo 80, hoewel dergelijke benaderingen verre van klinische toepassing lijken te zijn.

Hoewel kristal- en NMR-structuren van verschillende fragmenten van HIV-1 IN gedurende meerdere jaren werden gerapporteerd81, ontbraken tot voor kort gedetailleerde weergaven van het functionele IN-virale DNA-nucleoproteïnecomplex, het intasoom genaamd. Gezien het feit dat klinisch bruikbare HIV-1 IN-remmers selectief interageren met het intasoom in plaats van met vrij IN82, beperkte dit gebrek aan structurele informatie de ontwikkeling van geneesmiddelen. Recente successen zijn te danken aan de toepassing van röntgenkristallografie op het traceerbare intasoom van het prototype foamy virus (PFV), een lid van het retrovirale geslacht Spumavirus 83,84. Een overzicht van deze vorderingen wordt hier gegeven voor diepgaande beoordelingen, zie referenties 85, 86.

Het intasoom bevat een dimeer-van-dimeren van IN, waarbij slechts één subeenheid van elk dimeer een viraal DNA-uiteinde 83 bindt (Fig. 5a, b). Dus, verwant aan RT, worden functionele IN-actieve plaatsen gedelegeerd aan een subset van eiwitmoleculen binnen het multimere complex. Het intasoom herbergt het doel-DNA in een spleet tussen de functionele actieve plaatsen, in een sterk gebogen conformatie (Fig. 5b, c). Door deze verdraaiing in het doel-DNA kunnen de intasome actieve plaatsen (die wel 26,5 van elkaar zijn gescheiden) toegang krijgen tot hun doel-splitsbare fosfodiesterbindingen 84 . De Asp- en Glu-residuen van het katalytische motief D,DX35E coördineert twee tweewaardige metaalionen, die de 3'-hydroxyl-nucleofiel activeren en de doelfosfodiesterbinding destabiliseren tijdens strengoverdracht 83,84 (figuur 5c). Omkering van de reactie lijkt te worden beperkt door een conformationele verandering die een verplaatsing van 2,3 A veroorzaakt van de nieuw gevormde virale DNA-doel-DNA-fosfodiesterbinding van de IN-actieve plaats na transverestering 84 .

een | Overzicht van de prototype foamy virus (PFV) intasome structuur (Protein Data Bank (PDB) toetreding 3OY9). Virale integrase (IN) vormt een dimeer-van-dimeren-structuur waarin de twee binnenste subeenheden de actieve subeenheden zijn en de twee buitenste subeenheden katalytisch inactief zijn. De overgedragen virale DNA-streng is de streng die het terminale d(C-A)-dinucleotide herbergt en wordt verbonden met chromosomaal DNA door de werking van de IN-strengoverdrachtactiviteit. Active-site carboxylaten worden weergegeven als staafjes en tweewaardige metaalionen als grijze bollen. B | Het PFV-intasoom in complex met een gastheer-DNA-nabootser (VOB-toetreding 3OS2). IN-subeenheden worden weergegeven in de modus voor het vullen van de ruimte. C | Overdracht van DNA-strengen. Het model is gebaseerd op structuren van het Mn2+-gebonden intasome en target capture-complex (merk op dat IN Mg bindt in vivo zie Ref. 84 voor details). De Asp- en Glu-residuen van de actieve plaats (HIV-1-nummers 64, 116 en 152) van IN worden weergegeven als gele staafjes. DNA wordt weergegeven als magenta en blauwe staafjes en de invariante virale dA- en dC-nucleotiden zijn aangegeven. De richting van de nucleofiele aanval wordt aangegeven door een rode gestippelde pijl.

De klinisch goedgekeurde HIV-1 IN-remmer, raltegravir en vergelijkbare kleine moleculen die in ontwikkeling zijn, remmen bij voorkeur de DNA-strengoverdrachtsactiviteit bij toeval, IN-strengoverdrachtsremmers (INSTI's) bezitten een brede antiretrovirale activiteit 87,88,89. Resultaten op basis van PFV intasome-INSTI co-kristalstructuren zijn dienovereenkomstig verhelderend. INSTI's herbergen twee gemeenschappelijke delen: co-planaire heteroatomen (meestal drie zuurstofatomen) die de metaalionen van de actieve plaats 90 cheleren, en gehalogeneerde benzylgroepen, waarvan de functie tot voor kort grotendeels speculatief was. INSTI's grijpen de gebonden metaalionen aan en beïnvloeden hun posities binnen de IN-actieve site slechts in geringe mate. De gehalogeneerde benzylgroepen van de INSTI's nemen de positie van de terminale adeninering in, voornamelijk door interacties met het voorlaatste virale DNA G·C basenpaar en een 310 helix in IN (Pro145-Gln146 in HIV-1 IN), waarbij het virale 3'-dA (met de bijbehorende 3'-hydroxyl-nucleofiel) uit de actieve plaats wordt uitgeworpen 83,88 . Deze verplaatsing van de nucleofiele overdracht van de DNA-streng vormt de mechanistische basis van de INSTI-actie. Bovendien sluiten INSTI's sterisch doel-DNA-binding uit, wat de concurrentie tussen doel-DNA en deze remmers verklaart 82,84. Bovendien heeft het PFV-model belangrijke aanwijzingen opgeleverd over het mechanisme van geneesmiddelresistentie geassocieerd met HIV-1 IN-mutaties die worden geselecteerd in aanwezigheid van raltegravir 88 .

Zoals het geval is voor RT, is er bewijs dat een tweede gebied van HIV-1 IN, in dit geval distaal van de actieve plaats, een geschikte locatie biedt voor binding van allosterische remmers. Lentivirussen zoals HIV-1 bevorderen integratie in actieve genen vanwege een interactie tussen IN en de van chromatine-bindende eiwitlens afkomstige groeifactor (LEDGF ook bekend als transcriptionele co-activator p75) (besproken in Ref. 91). Het IN-bindende domein van LEDGF is een pseudo HEAT analoog topologie (PHAT) domein dat bestaat uit twee eenheden van een helix-haarspeld-helix-herhaling 92 . De LEDGF-hotspotresiduen Ile365 en Asp366 aan het uiteinde van de N-terminale haarspeld nestelen zich in een spleet op het dimeerinterface van het HIV-1 IN katalytische kerndomein 93. Een nieuwe klasse van HIV-1 IN-remmers die virale replicatie kunnen onderdrukken, werd onlangs ontdekt door een opmerkelijk voorbeeld van op structuur gebaseerd medicijnontwerp. Deze kleine moleculen, LEDGIN's genaamd, bootsen de LEDGF-IN-interactie na en remmen eiwit-eiwitbinding 94 . Gezien de sterk geconserveerde aard van INSTI-binding op de actieve plaats 88,95 en de waarschijnlijkheid van aanzienlijke kruisresistentie tussen INSTI's 96, is de ontwikkeling van dergelijke allosterische HIV-1 IN-remmers zeer wenselijk.

Virale mRNA-biogenese en transport

Integratie markeert de overgang van de vroege naar de late fase van HIV-1-replicatie, waarbij de focus verschuift naar virale genexpressie gevolgd door de assemblage en uittreding van ontluikende virale deeltjes. Transcriptie, die begint vanaf de U3-promotor in de stroomopwaartse LTR (Fig. 1, stap 7), vereist het virale transactivator-eiwit, Tat, voor efficiënte verlenging. Virale mRNA's worden geproduceerd als een verscheidenheid aan alternatief gesplitste soorten. De kleinere berichten worden gemakkelijk vanuit de kern geëxporteerd, terwijl de niet-gesplitste en enkelvoudig gesplitste mRNA's de werking van Rev vereisen. Dit kleine virale eiwit werkt als een adapter, die bindt aan het Rev-responselement (RRE), dat zich in env mRNA-coderingsgebied, en naar de gastheer-nucleaire exportfactor CRM1 (ook bekend als XPO1) (Fig. 1, stap 8). Recente ontwikkelingen in de structurele biologie hebben inzicht opgeleverd in de mechanismen van Tat-transactivatie 97 en Rev-afhankelijke mRNA-export 98,99.

Transcriptie verlenging. Tat rekruteert de cellulaire eiwit-positieve transcriptie-verlengingsfactor b (P-TEFb die cycline-afhankelijke kinase 9 (CDK9) en cycline T1) omvat voor het virale transactiveringsrespons (TAR)-element dat aanwezig is in virale transcripten 100,101. Daaropvolgende CDK9-gemedieerde fosforylering van de heptad repeat-residuen Ser2 en Ser5 in de CTD van de grote subeenheid van RNA-polymerase II stimuleert de verlenging van de transcriptie.

Tat is grotendeels ongestructureerd in de afwezigheid van bindende liganden 102 . TAR-binding vindt voornamelijk plaats via een a-helix Arg-rijk motief (ARM), dat wordt ingevoegd in de RNA-hoofdgroef in de stam-lusstructuur 103 . Het N-terminale activeringsdomein van Tat, dat zure, Pro-rijke, zinkbindende motieven en kernsubdomeinen bevat, neemt een geordende structuur aan op P-TEFb-binding 97. Binnen het complex interageert Tat voornamelijk met de cycline T1-subeenheid, die ook in contact komt met het T-lusgebied van CDK9 (figuur 6a). Tat-binding stimuleert CDK9-gemedieerde fosforylering van Ser2 en Ser5 van RNA-polymerase II104. Dienovereenkomstig veranderen wederzijdse conformationele veranderingen in het kinase het substraatbindende oppervlak van P-TEFb. Cruciaal is dat het feit dat Tat conformationele veranderingen in P-TEFb induceert, suggereert dat het mogelijk zou moeten zijn om anti-HIV-middelen te ontwikkelen die gericht zijn tegen P-TEFb maar beperkte bijwerkingen hebben op zijn normale cellulaire functies 97 .

een | Kristalstructuur van HIV-1 Tat in complex met ATP-gebonden gastheerpositieve translatieverlengingsfactor b (P-TEFb) (Protein Data Bank (PDB) toetreding 3MIA). De eiwitketens worden weergegeven als cartoons (links) of in de modus voor het vullen van de ruimte (rechts). De N-lob, C-lob en T-lus van cycline-afhankelijke kinase 9 (CDK9) worden getoond. ATP gebonden aan de actieve plaats van CDK9 wordt weergegeven in stickvorm. Grijze bollen zijn Zn 2+ ionen. B | Dimere assemblages van de HIV-1 Rev-kern waargenomen in kristallen (VOB-toetredingen 2X7L en 3LPH). Rev-monomeren zijn gekleurd door keten, met Arg-rijke motieven (ARM's) in blauw. De kristalstructuren illustreren twee soorten Rev-Rev hydrofobe interfaces, één met Leu12 en Leu60 en de andere met Leu18 en Ile55. C | Model van de Rev hexameer gebaseerd op de dimere structuren, weergegeven in de modus voor het vullen van de ruimte. Het oligomeer projecteert RNA-bindende ARM-domeinen (blauw) aan de ene kant, met CRM1-bindende nucleaire exportsignalen (niet opgelost in de huidige structuren) afkomstig van de andere kant.

mRNA-export. Rev bindt zich op een zeer coöperatieve manier aan het RRE en vormt een RNA-afhankelijk dimeer op weg naar een Rev-RNA-multimeer van hogere orde 105,106 . De structurele basis voor Rev-multimerisatie werd onlangs opgehelderd door twee complementaire kristallografische studies 98,99. Rev neemt een amfipathische spiraalvormige haarspeld aan, die multimeriseert via face-to-face en back-to-back symmetrische interfaces die worden gestabiliseerd door geconserveerde hydrofobe interacties (figuur 6b). Gezamenlijk beschrijven de kristalstructuren 98,99 beide typen interface en maken ze modellering van een Rev-multimer mogelijk, die paren ARM's projecteert aan de ene kant en C-terminale nucleaire exportsignalen voor vergrendeling op de cellulaire nucleaire exportfactor CRM1 aan de andere kant (Fig. 6c). Men denkt dat de relatieve oriëntaties van de ARM's in de context van het oligomeer de selectiviteit van het virale eiwit voor de RRE-structuur en -sequentie dicteren. Het model verklaart ook de coöperativiteit van RNA-binding door Rev, hoewel een meer complete structuur inclusief de RRE nodig zal zijn om de details van eiwit-RNA-herkenning uit te leggen.

Virale uittreding en rijping

De retrovirale structurele eiwitten CA, matrix (MA) en nucleocapside (NC) worden gesynthetiseerd als delen van het voorloperpolypeptide Gag, en HIV-1 Gag is voldoende voor de assemblage van virusachtige deeltjes op het plasmamembraan en voor het ontluiken van deze deeltjes uit cellen 107 (Fig. 1, stappen 10 en 11). Via een N-terminaal myristinezuur 108.109 en geconserveerde basische aminozuurresiduen 110.111.112 draagt ​​MA bij aan de membraanassociatie van Gag. De differentiële blootstelling van het myristinezuur, via een proces dat bekend staat als de myristyl-switch 113 , stelt Gag in staat om bij voorkeur te associëren met het plasmamembraan in plaats van met intracellulaire membranen. De schakelaar kan worden geactiveerd door fosfatidylinositol-4,5-bisfosfaat 114, een fosfolipide dat is geconcentreerd in het binnenblad van het plasmamembraan en direct interageert met MA 115. Verschillende stappen langs de route van HIV-1-assemblage en afgifte van deeltjes uit cellen zijn gericht op de ontwikkeling van antivirale geneesmiddelen.

Virale late domeinen en de cellulaire ESCRT-machinerie. Retrovirale ontluiking wordt georkestreerd door interacties tussen Pro-rijke motieven in Gag, bekend als late (L) domeinen, en cellulaire klasse E vacuolaire eiwitsortering (VPS) eiwitten, waarvan de acties nodig zijn om het ontluikende deeltje te vormen en het te scheiden van de plasma membraan. De beoogde functie van VPS-eiwitten is de vorming van multivesiculaire lichamen, een proces dat topologisch identiek is aan het ontluiken van virussen, aangezien in elk geval een met een membraan gecoat blaasje het cytoplasma verlaat. VPS-eiwitten functioneren ook in abscissie tijdens celdeling 116,117 . De meeste klasse E VPS-eiwitten zijn subeenheden van ESCRT-complexen (endosomaal sorteercomplex vereist voor transport), die in vier varianten voorkomen (ESCRT-0, ESCRT-I, ESCRT-II en ESCRT-III). ESCRT-I en ESCRT-II functioneren tijdens membraanontluiking, terwijl ESCRT-III belangrijk is voor membraansplitsing. Recente ontwikkelingen hebben structuren van verschillende klasse E-eiwitten opgeleverd, evenals de klasse E-eiwit-L-domeininteracties die cruciaal zijn voor het ontluiken van virussen uit geïnfecteerde cellen (zie Refs 118, 119 voor diepgaande beoordelingen).

Het C-terminale HIV-1 Gag-splitsingsproduct p6 herbergt twee L-domeinen, P(T/S)AP en LYPX1–3L (Referenties 120, 121). De TSG101-component van ESCRT-I maakt gebruik van P(T/S)AP, terwijl ALIX (ook bekend als AIP1 en PDCD6IP), zelf formeel geen ESCRT-eiwit, LYPX bindt1–3L (Ref. 121, 122). ALIX bevat drie domeinen, een N-terminaal Bro1-domein, een intern V-domein en een C-terminaal Pro-rijk domein (PRD). Arm 2 van het α-helix V-domein interageert met LYPX1–3L van p6, terwijl het boemerangvormige B01-domein en PRD een interactie aangaan met verschillende isovormen van het ESCRT-III-eiwit CHMP4 en met TSG101, respectievelijk 123,124,125,126,127, wat de directe link verklaart die ALIX verschaft tussen ESCRT-I en ESCRT-III 121.128. Een potentieel doelwit voor de ontwikkeling van remmers van HIV-1 ontluikende, het P(T/S)AP-domein van p6 wordt ingevoegd in een spleet op het N-terminale UEV-domein van TSG101 (Refs 129, 130) (Fig. 7) .

De structuur van het UEV-domein van TSG101 gebonden aan het P(T/S)AP-domein van HIV-1 p6-eiwit (Protein Data Bank-toetreding 3OBU), in tekenfilm- en ruimtevullende modi. p6 (residuen 5-13 PEPTAPPEE) wordt weergegeven als sticks, de koolstofatomen van het kern L-domein, PTAP, en de flankerende gebieden zijn respectievelijk oranje en geel. Enkele van de belangrijkste TSG101-residuen die bij de interactie betrokken zijn, worden aan de rechterkant aangegeven.

Beperking van virale uitgang. Het type II transmembraaneiwit tetherine (ook bekend als CD317 en BST2) remt de afgifte van ontluikende deeltjes door ze vast te houden op het plasmamembraan van de virusproducerende cel 131.132 (Fig. 1, stap 12). Tetherin bestaat uit een korte N-terminale cytoplasmatische staart gevolgd door een transmembraangebied en een ∼110-residuen ectodomein dat eindigt op een amfipathische sequentie die het eiwit opnieuw verbindt met het plasmamembraan 133 . Het hydrofobe C-terminale peptide van tetherine, waarvan aanvankelijk werd gedacht dat het een signaal was voor modificatie van glycosylfosfatidylinositol, kan in feite functioneren als een tweede transmembraandomein 134. De ongebruikelijke dubbele membraangebonden topologie van tetherine leidde tot verschillende modellen om virustethering te verklaren, waarbij uitgebreide of lateraal gerangschikte parallelle of antiparallelle eiwitdimeren aan het celoppervlak betrokken zijn 131 , en verschillende recente röntgenkristalstructuren onthulden dat het ectodomein inderdaad een parallelle of dimere a-helix spiraalvormige spoel 135.136.137 . Bovendien kunnen de tetherine-dimeren verder van kop tot kop worden geassembleerd tot tetrameren via de vorming van een bundel met vier helixen 136,137. Mutaties die zijn ontworpen om de vorming van tetrameer weg te nemen, elimineren de functie van tetherine echter niet, wat aangeeft dat tetramerisatie niet essentieel is voor HIV-1-beperking 137 . Deze gegevens benadrukken het uitgebreide ectodomein coiled-coil dimeer als de waarschijnlijke virus-tethering-eenheid. De ectodomeinresiduen Ala88 en Gly109, die coiled-coil-pakking ongunstig zijn, verlenen waarschijnlijk enige flexibiliteit aan de structuur, wat misschien het inbrengen van het terminale anker in het virale membraan 136 vergemakkelijken.

HIV-1 Vpu, ook een transmembraaneiwit, gaat de restrictie door tetherine 131,132 tegen via een mechanisme dat afhangt van een directe interactie tussen de virale en gastheereiwitten 138,139. Eerder opgehelderde structuren van Vpu-fragmenten gaven beperkt inzicht in het mechanisme van de Vpu-tetherine-interactie, hoewel een recente NMR-analyse van in lipidemembraan ingebedde transmembraanpeptiden een waarschijnlijk antiparallel helix-helix-bindingsinterface aangeeft 140 .

Protease- en virusrijping. De laatste stap van de virale levenscyclus, die wordt gemedieerd door PR en gelijktijdig met of kort na het ontluiken plaatsvindt, zet onrijpe deeltjes om in infectieuze virions via de proteolyse van de voorloperpeptiden Gag en Gag-Pol om de structurele componenten MA, CA en NC, en de enzymen PR, RT en IN 141 (Fig. 1, stap 13). Cryo-elektronentomografie onthulde structurele herschikkingen van Gag die optreden in onrijpe deeltjes tijdens proteolyse en rijping 142,143, en karakteriseerde cellulaire plaatsen van HIV-1 ontluikende 144. Na splitsing van de MA-CA-binding wordt een nieuwe β-haarspeld gevormd door een zoutbrug tussen het vrijgemaakte N-terminale Pro1 en Asp51 in CA, waardoor de kernschaalconstructie 145 wordt geactiveerd. Recent bewijs geeft aan dat de morfologische overgangen die optreden tijdens de assemblage en rijping van HIV-1-deeltjes medicamenteuze doelen vertegenwoordigen. Een peptide met 12 residuen, geselecteerd in een faagweergavescherm voor binding aan de HIV-1 CA CTD, bleek de CA-assemblage krachtig te beperken in vitro 146 . Bevirimat, een betulinezuurderivaat van plantaardige oorsprong, remt HIV-1-replicatie door specifiek PR-gemedieerde splitsing van de CA-SP1-verbinding (spacer peptide 1) te blokkeren, waardoor rijping van de virale kern wordt voorkomen 147 . Blootstelling aan bevirimat leidt tot stabilisatie van het onvolgroeide CA-rooster in HIV-1-virions 148 . CAP1 is een ander klein molecuul waarvan is gemeld dat het abnormale hiv-1-kernmorfologieën uitlokt 149 . Binding van CAP1 aan de CA NTD omvat de vorming van een diepe hydrofobe pocket, die dient als een ligandbindingsplaats 150 . De bindingsmodus van CAP1 is daarom heel anders dan die van PF-3450074, die een reeds bestaande pocket op het CA NTD-oppervlak 35 aangrijpt (figuur 3d). Het lijkt waarschijnlijk dat de vervorming in de CA-structuur die wordt geassocieerd met CAP1-binding de CA-hexameer-assemblage verstoort.

In tegenstelling tot de hierboven besproken structuren van de virale enzymen, die pas werden bepaald na de eerste ontdekkingen van de respectieve remmers, werd de structuur van PR 151.152.153 met de volledige lengte enkele jaren vóór de goedkeuring van de eerste klinische remmer die gericht was op het enzym 154 bepaald. Dienovereenkomstig heeft de ontwikkeling van PR-remmers meer geprofiteerd van op structuur gebaseerde ontwerpinspanningen dan de ontwikkeling van andere antiretrovirale geneesmiddelen, en lezers worden verwezen naar Refs 155, 156 voor historische verslagen van de wisselwerking tussen PR-structuur en de ontwikkeling van PR-remmers en resistentie mechanismen.

De negen verschillende peptidesequenties binnen Gag en Gag-Pol die worden gesplitst door PR vertonen een beperkte homologie van de primaire sequentie. Co-kristallisatie van zes peptidesubstraten met PR definieerde een gemeenschappelijk volume dat ingenomen werd door de substraten (ook wel de substraatenvelop genoemd) en gaf aan dat de substraatvorm in plaats van de primaire sequentie een belangrijke voorspeller van functionaliteit is 157 . De goedgekeurde PR-remmers zijn competitieve remmers die binden aan de actieve plaats van het enzym en een volume innemen dat bekend staat als de remmer-envelop. Overlays van co-kristalstructuren van PR-remmer identificeerden gebieden van de omhulling van de remmer die uitsteken buiten de omhulling van het substraat om contact te maken met aminozuurresiduen van PR die geen contact maken met substraatresiduen en die, wanneer ze worden gewijzigd, geneesmiddelresistentie verlenen 158 . Op basis van deze bevindingen werd gepostuleerd dat als PR-remmers waren ontworpen om precies binnen de substraatenvelop te binden (en alleen in contact te komen met die residuen die essentieel zijn voor de PR-functie), resistentiemutaties ongunstig zouden zijn, omdat ze de functionele activiteit (substraatbindend vermogen) van PR. Ter ondersteuning van deze hypothese vertonen sommige nieuwe op amprenavir gebaseerde verbindingen inderdaad marginaal verbeterde bindingsprofielen aan geneesmiddelresistente PR vergeleken met hun bindingsprofielen aan wildtype enzym in vitro 159 . Omdat verbindingen met verhoogde bindingsaffiniteiten voor wildtype PR geneesmiddelresistente enzymen minder goed binden dan amprenavir, is extra werk nodig om te bepalen of op substraatenvelop gebaseerde PR-remmers gunstige profielen zullen vertonen tegen geneesmiddelresistente stammen in de kliniek.

Conclusies en perspectieven

HIV-1 is meer dan enig ander virus geanalyseerd door middel van structurele biologische technieken, met gedeeltelijke of volledige structuren die bekend zijn voor alle 15 eiwitcomponenten en aanvullende structuren bepaald voor substraat- en gastheerfactorgebonden complexen. Structurele biologie zal een aanzienlijke impact blijven hebben op hiv/aids-onderzoek door een glimp met hoge resolutie te geven van doeleiwit-geneesmiddelcomplexen en virus-gastheerinteracties, zoals CA-TRIM5α, Vif-APOBEC3G of Vpu-tetherin, en dit zal onthullen nieuwe druggable sites. Ondanks tientallen jaren van onderzoek, worden de interacties tussen HIV-1 en gastheereiwitten die ten grondslag liggen aan sommige stappen in de virale levenscyclus - bijvoorbeeld de invoer van het pre-integratiecomplex in de kern (Fig. 1, stap 5) - nu pas verlicht. Het simian immunodeficiency virus Vpx-eiwit bleek onlangs SAMHD1 tegen te gaan, de restrictiefactor die HIV-1 reverse transcriptie en infectie van monocytische cellen 160.161 remt, wat aangeeft dat deze eiwitcomplexen ook nieuwe paradigma's voor de ontwikkeling van antivirale geneesmiddelen zouden kunnen definiëren.

Naast het lopende werk met PR-remmers, zal het interessant zijn om te zien of op de structuur gebaseerde hypothesen van substraat-remmer-enveloppen van toepassing zullen zijn op de ontwikkeling van andere hiv-1-remmers. Omdat NNRTI's bindingszakken met geïnduceerde pasvorm vormen, lijken ze slechte kandidaten voor deze techniek. De strakke overlay van meervoudig gebonden geneesmiddelen op de IN-actieve plaats en de overeenkomsten in geneesmiddelposities met de uitgeworpen terminale adenosinebase 88 wijzen erop dat INSTI's een andere geneesmiddelenklasse zouden kunnen zijn die baat zou hebben bij dergelijke benaderingen. Driedimensionale structuren van nieuwe doelwitten voor geneesmiddelen, evenals remmer- of antilichaamgebonden doelwitten, zullen voorspelbaar het tempo van de ontwikkeling van antivirale middelen verhogen en de inspanningen voor de ontwikkeling van vaccins helpen sturen 162,163 . De komst van nieuwe technologieën en verbeteringen in bestaande methoden zullen ook de structurele virologie aanzienlijk beïnvloeden. Cryomicroscopie met enkelvoudige deeltjeselektronen heeft recentelijk structuren met een bijna atomaire resolutie opgeleverd van een aantal zogenaamde naakte virussen, die, in tegenstelling tot HIV-1, geen uitwendige lipidedubbellaag van de envelop hebben 164 . Hoewel de icosahedrale symmetrie die aan deze structuren ten grondslag ligt hun bepaling enorm vergemakkelijkte, kunnen voortdurende verbeteringen in instrumentatie en computationele wetenschap wellicht vergelijkbare resolutiestructuren opleveren voor deeltjes die minder inherente symmetrie bezitten.

De ontwikkeling van HAART heeft het gezicht van de hiv/aids-epidemie drastisch veranderd sinds de ziekte 30 jaar geleden voor het eerst werd erkend. Voor de komst van antiretrovirale geneesmiddelen werd het als vrijwel een doodvonnis beschouwd, maar HIV-1-infectie is nu een beheersbare chronische ziekte. Ondanks deze opmerkelijke vooruitgang blijft er echter aanzienlijke ruimte voor verbetering. Sommige medicijnen, met name de PR-remmers, hebben toxische bijwerkingen. Meer verdraagbare antivirale regimes zouden de therapietrouw van de patiënt kunnen verbeteren en bijgevolg de opkomst van resistente stammen kunnen verminderen. Hoewel het onlangs goedgekeurde INSTI-raltegravir relatief niet-toxisch is, benadrukt het gemak waarmee het selecteert op geneesmiddelresistente stammen de behoefte aan INSTI's van de tweede generatie met gunstiger genetische barrières voor resistentie. De ontwikkeling van verbindingen die functies van minder onderzochte geneesmiddeldoelen remmen, in het bijzonder van de bijkomende HIV-1-eiwitten en gastheerfactoren, zou duidelijk ook van voordeel zijn. De beschikbaarheid en werkzaamheid van het huidige arsenaal aan antiretrovirale geneesmiddelen mag niet als vanzelfsprekend worden beschouwd. Het is belangrijk om in gedachten te houden dat de meerderheid van de met hiv geïnfecteerde mensen geen toegang heeft tot geavanceerde behandelingsopties. Afgezien van een effectieve vaccinatiestrategie, kan de voortdurende race tegen resistentie tegen geneesmiddelen het beste worden gewonnen door een aanhoudende inspanning om nieuwe, steeds krachtigere en betaalbare antivirale behandelingen te ontwikkelen.


Methoden:

Bij de HPTN 052-proef waren deelnemers ingeschreven in Malawi, Zimbabwe, Zuid-Afrika, Botswana, Kenia, Thailand, India, Brazilië en de Verenigde Staten, met proefinschrijving van april 2005 tot mei 2007 en volledige inschrijving van juni 2007 tot mei 2010. 5 Gedetailleerd beschrijvingen van het onderzoek en tussentijdse onderzoeksresultaten zijn eerder gepubliceerd. 5,6,8 Gegevensanalyse werd uitgevoerd in overeenstemming met een vooraf gespecificeerd analyseplan, zoals eerder gerapporteerd. 5,8

Bij inschrijving meldden indexdeelnemers geen eerder gebruik van antiretrovirale geneesmiddelen, met uitzondering van kortdurend gebruik ter preventie van overdracht van moeder op kind. Paren werden willekeurig toegewezen aan een van de twee bovengenoemde studiegroepen. Profylaxe met isoniazide of trimethoprim-sulfamethoxazol werd verstrekt aan indexdeelnemers volgens lokale richtlijnen. Follow-upbezoeken werden maandelijks gehouden gedurende 3 maanden na inschrijving en daarna driemaandelijks.


Uitgebreide, actuele informatie over de behandeling en preventie van hiv/aids van de University of California San Francisco

'Om de wereldwijde hiv-epidemie onder controle te krijgen, zijn effectievere benaderingen nodig om de verspreiding van het retrovirus te voorkomen, evenals een breder gebruik van bestaande en toekomstige antiretrovirale geneesmiddelen. Deze interventies moeten toepasbaar zijn in de derde wereld, waar hiv de grootste impact heeft. Inzicht in het dynamische samenspel van HIV met zijn cellulaire gastheer vormt de biologische basis voor het beheersen van de epidemie. Dit hoofdstuk geeft een overzicht van de huidige kennis van de HIV-levenscyclus, met bijzondere aandacht voor de interacties tussen virale eiwitten en cellulaire machines, en belicht veelbelovende toekomstige aanvalspunten.'13

Het genetische materiaal van HIV, een RNA-molecuul van 9 kilobasen lang, bevat 9 verschillende genen die coderen voor 15 eiwitten. Er zijn aanzienlijke inzichten verkregen in de functie van deze verschillende genproducten. (Figuur 1) Om een ​​doelcel productief te infecteren, moet HIV zijn genetisch materiaal in het cytoplasma van deze cel introduceren. Het proces van virale binnenkomst omvat fusie van de virale envelop met het gastheercelmembraan en vereist de specifieke interactie van de envelop met specifieke celoppervlakreceptoren. De twee virale envelopeiwitten, gp120 en gp41, zijn conformationeel geassocieerd om een ​​trimere functionele eenheid te vormen die bestaat uit drie moleculen van gp120 die zijn blootgesteld aan het virion-oppervlak en geassocieerd zijn met drie moleculen van gp41 die in het virale lipidemembraan zijn ingebracht. Trimere gp120 op het oppervlak van het virion bindt CD4 op het oppervlak van de doelcel, waardoor een conformationele verandering in de envelopeiwitten wordt geïnduceerd die op zijn beurt binding van het virion aan een specifieke subset van chemokinereceptoren op het celoppervlak mogelijk maakt.(1)( Figuur 2) Deze receptoren spelen normaal gesproken een rol bij chemoattractie, waarbij hematopoëtische cellen langs chemokine-gradiënten naar specifieke plaatsen bewegen. Hoewel deze receptoren, die zeven membraanomspannende domeinen bevatten, normaal gesproken signalen via G-eiwitten transduceren, (2) is signalering niet vereist voor HIV-infectie.'

Twaalf chemokinereceptoren kunnen functioneren als HIV-coreceptoren in gekweekte cellen, maar van slechts twee is bekend dat ze een rol spelen in vivo.(2) Een daarvan, CCR5, bindt macrofaagtropische, niet-syncytium-inducerende (R5) virussen , die in verband worden gebracht met mucosale en intraveneuze overdracht van HIV-infectie.De andere, CXCR4, bindt T-celtropische, syncytium-inducerende (X4) virussen, die vaak worden aangetroffen tijdens de latere stadia van de ziekte. (3) Bij tot 13% van de individuen van Noord-Europese afkomst, een natuurlijk voorkomende deletie van 32 basenparen in het CCR5-gen resulteert in een mutante CCR5-receptor die nooit het celoppervlak bereikt.(4,5) Individuen die homozygoot zijn voor deze mutatie (1-2% van de blanke populatie) zijn bijna volledig resistent tegen HIV-infectie.( 4,5) Deze waarnemingen benadrukken de cruciale rol van CCR5 in de verspreiding van HIV en suggereren dat kleine moleculen die HIV-interactie met CCR5 voorkomen, een veelbelovende nieuwe klasse van antiretrovirale geneesmiddelen zouden kunnen vormen.'13

Zowel CD4- als chemokine-coreceptoren voor HIV worden onevenredig aangetroffen in lipide-vlotten in het celmembraan. (6) Deze met cholesterol en sfingolipiden verrijkte microdomeinen bieden waarschijnlijk een betere omgeving voor membraanfusie, misschien door de optimale lipidedubbellaag van het celmembraan te spiegelen. virus. (7) Het verwijderen van cholesterol uit virionen, productiecellen of doelcellen vermindert de infectiviteit van HIV aanzienlijk. (8) Momenteel lopende onderzoeken onderzoeken of cholesterolafbrekende verbindingen werkzaam kunnen zijn als plaatselijk toegediende microbiciden om de overdracht van HIV op mucosale oppervlakken. De ontwikkeling van effectieve microbiciden vormt een belangrijk onderdeel van toekomstige hiv-preventiestrategieën.

De binding van oppervlakte-gp120, CD4 en de chemokine-coreceptoren produceert een extra radicale conformationele verandering in gp41. (9) Geassembleerd als een trimeer op het virionmembraan, springt dit spiraalvormige eiwit open en projecteert drie peptidefusiedomeinen die "harpoen" de lipide dubbellaag van de doelcel. De fusiedomeinen vormen dan haarspeldachtige structuren die het virion en de celmembranen samentrekken om fusie te bevorderen, wat leidt tot de afgifte van de virale kern in het celinterieur. (9) De fusieremmers T-20 en T-1249 werken om te voorkomen dat fusie door de vorming van deze haarspeldstructuren te blokkeren.

HIV-virions kunnen ook cellen binnendringen door endocytose. Gewoonlijk resulteert geen productieve infectie, vermoedelijk als gevolg van inactivering van deze virions in endosomen. Er is echter een speciale vorm van endocytose aangetoond in submucosale dendritische cellen. Deze cellen, die normaliter antigenen verwerken en presenteren aan immuuncellen, brengen een gespecialiseerde hechtingsstructuur tot expressie die DC-SIGN wordt genoemd. (10) Dit C-type lectine bindt hiv-gp120 met hoge affiniteit, maar veroorzaakt niet de conformationele veranderingen die nodig zijn voor fusie. In plaats daarvan worden virions gebonden aan DC-SIGN geïnternaliseerd in een zuur compartiment en vervolgens weergegeven op het celoppervlak nadat de dendritische cel is gerijpt en gemigreerd naar regionale lymfeknopen, waar het T-cellen aangrijpt. (11) Dus, dendritische cellen die DC- tot expressie brengen SIGN lijkt op te treden als "Trojaanse paarden" die de verspreiding van HIV van slijmvliesoppervlakken naar T-cellen in lymfatische organen vergemakkelijken.'

Eenmaal in de cel, ondergaat het virion deklaag, waarschijnlijk terwijl het nog steeds geassocieerd is met het plasmamembraan. (Figuur 2) Dit slecht begrepen proces kan fosforylering van virale matrixeiwitten inhouden door een mitogeen-geactiveerd eiwit (MAP) kinase (12) en aanvullende werkingen van cyclofiline A(13) en de virale eiwitten Nef(14) en Vif.(15) Nef associeert met een universele protonpomp, V-ATPase,(16) die het verwijderen van de coating zou kunnen bevorderen door lokale veranderingen in pH in een manier vergelijkbaar met die van het M2-eiwit van influenza. (17) Nadat het virion is ontmanteld, wordt het virale reverse transcriptiecomplex vrijgemaakt uit het plasmamembraan. (18) Dit complex omvat het diploïde virale RNA-genoom, lysinetransfer-RNA (tRNA Lys ) die werkt als een primer voor reverse transcriptie, virale reverse transcriptase, integrase, matrix- en nucleocapside-eiwitten, viraal eiwit R (Vpr) en verschillende gastheereiwitten. Het omgekeerde transcriptiecomplex koppelt aan actine-microfilamenten. (19) Deze interactie, gemedieerd door de gefosforyleerde matrix, is vereist voor efficiënte virale DNA-synthese. Door destabiliserende effecten van een recent geïdentificeerd eiwit genaamd CEM15/APOBEC3G te overwinnen, stabiliseert Vif het omgekeerde transcriptiecomplex in de meeste menselijke cellen. (15-20)

Reverse transcriptie levert het HIV pre-integratiecomplex (PIC) op, dat bestaat uit dubbelstrengs viraal cDNA, integrase, matrix, Vpr, reverse transcriptase en het DNA-bindende cellulaire eiwit HMGI(Y) met hoge mobiliteit. (21) PIC kan naar de kern bewegen door microtubuli als kanaal te gebruiken. (22) Adenovirus en herpes simplex-virus 1 koppelen ook aan microtubuli en gebruiken de microtubule-geassocieerde dyneïne-moleculaire motor voor cytoplasmatisch transport. Deze bevinding suggereert dat veel virussen deze cytoskeletstructuren gebruiken voor gerichte beweging. Hoe de omschakeling van actine-microfilamenten naar microtubuli verloopt, blijft onbekend

Recente studies hebben een mechanisme onthuld waarmee de doelcel zich verdedigt tegen de HIV-indringer.(23,24) Selecteer binnen 30 minuten na infectie gastheereiwitten, waaronder de integrase-interactor 1 (ook bekend als INI-1, SNF5 of BAF47), een component van het SWI/SNF-chromatine-remodelleringscomplex, en PML, een eiwit dat aanwezig is in promyelocytische oncogene domeinen, verplaatsen zich van de kern naar het cytoplasma. (24) (Figuur 2) Toevoeging van arseentrioxide blokkeert PML-beweging scherp en verbetert de gevoeligheid van cellen voor HIV-infectie verhoogt de mogelijkheid dat de normale functie van PML is om virale infectie tegen te gaan. (24) De binding van integrase aan integrase-interactor 1 kan een virale aanpassing zijn die extra chromatine-remodelleringsfactoren rekruteert. Of deze complexen de plaats van virale integratie beïnvloeden of de daaropvolgende provirale genexpressie verbeteren, is niet bekend

In tegenstelling tot de meeste dierlijke retrovirussen, kan HIV niet-delende cellen infecteren, zoals terminaal gedifferentieerde macrofagen.(25) Dit vereist een vermogen om het intacte kernmembraan te passeren. Met een Stokes-straal van ongeveer 28 nm of ongeveer de grootte van een ribosoom, is de PIC ongeveer twee keer zo groot als de maximale diameter van het centrale waterige kanaal in de kernporie. moet een aanzienlijke verdichting ondergaan en het importproces moet aanzienlijke moleculaire gymnastiek omvatten.

'Een van de meest controversiële gebieden van hiv-onderzoek betreft de identificatie van de belangrijkste virale eiwitten die de nucleaire import van de PIC bemiddelen. Integrase, (27) matrix, (28) en Vpr (29) zijn betrokken. (Figuur 2) Omdat de synthese van de plus-streng discontinu is in reverse transcriptie, resulteert een drievoudig helixvormig DNA-domein of "DNA-flap" dat een gastheer kan binden eiwit dat een nucleair richtsignaal bevat.(30) Matrix bevat een canoniek nucleair lokalisatiesignaal dat wordt herkend door de importines alfa en bèta, die componenten zijn van de klassieke nucleaire importroute. Een recente publicatie zet echter vraagtekens bij de bijdragen van zowel het nucleaire importsignaal in integrase als van de DNA-flap aan de nucleaire opname van de PIC.(31) Het HIV-Vpr-genproduct bevat ten minste drie niet-canonieke nucleaire targetingsignalen.(32 ) Vpr kan het importin-systeem helemaal omzeilen, misschien bemiddelend voor de directe koppeling van de PIC met een of meer componenten van het nucleaire poriecomplex. De meerdere nucleaire richtsignalen binnen de PIC kunnen op een coöperatieve manier functioneren of individueel grotere rollen spelen in verschillende doelcellen. Hoewel Vpr bijvoorbeeld niet nodig is voor infectie van niet-delende, rustende T-cellen (33) verhoogt het de virale infectie in niet-delende macrofagen. (34) De bevinding dat zowel matrix (35) als Vpr (32) pendelen tussen de kern en het cytoplasma verklaart hun beschikbaarheid voor opname in nieuwe virions.

Eenmaal in de kern kan de virale PIC een functioneel provirus tot stand brengen. (Figuur 2) Integratie van dubbelstrengs viraal DNA in het gastheerchromosoom wordt gemedieerd door integrase, dat de uiteinden van het virale DNA bindt.(21) gastheereiwitten HMGI(Y) en barrière voor auto-integratie (BAF) zijn vereist voor efficiënte integratie, hoewel hun precieze functies onbekend blijven. (36) Integrase verwijdert terminale nucleotiden uit het virale DNA, waardoor een uitsparing met twee basen ontstaat en daardoor de rafelige uiteinden worden gecorrigeerd gegenereerd door de terminale transferase-activiteit van reverse transcriptase. (21) Integrase katalyseert ook de daaropvolgende verbindingsreactie die het HIV-provirus in het chromosoom vestigt.'

Niet alle PIC's die de kern binnendringen, resulteren in een functioneel provirus. De uiteinden van het virale DNA kunnen worden samengevoegd om een ​​2-LTR-cirkel te vormen die lange terminale herhalingssequenties van beide uiteinden van het virale genoom bevat, of het virale genoom kan homologe recombinatie ondergaan, wat een enkele LTR-cirkel oplevert. Ten slotte kan het virale DNA automatisch in zichzelf integreren, waardoor een herschikte cirkelvormige structuur ontstaat. Hoewel sommige circulaire vormen de synthese van de transcriptionele transactivator Tat of het accessoire-eiwit Nef kunnen sturen, produceert geen enkele infectieus virus.(37) Bij een normale cellulaire reactie op DNA-fragmenten kan het niet-homologe end-joining (NHEJ) systeem 2-LTR vormen cirkels om de cel te beschermen.(38) Dit systeem is verantwoordelijk voor het snel herstellen van dubbelstrengs breuken, waardoor een apoptotische respons wordt voorkomen. Een enkele dubbelstrengs breuk in de cel kan G1-celcyclusstilstand induceren. Het vermogen van de vrije uiteinden van het virale DNA om dergelijke dubbelstrengs chromosomale breuken na te bootsen, kan bijdragen aan de directe cytopathische effecten die bij HIV worden waargenomen.'

Integratie kan leiden tot latente of transcriptioneel actieve vormen van infectie.(39) De transcriptionele latentie van HIV verklaart het onvermogen van krachtige antivirale therapieën om het virus uit het lichaam te verwijderen. Bovendien vormen deze stille provirussen, ondanks een krachtige immuunrespons in het begin van de infectie, een reservoir dat ervoor zorgt dat hiv opnieuw opduikt wanneer de afweer van het lichaam zwakker wordt. Het begrijpen van latentie en het ontwikkelen van benaderingen om latent virus aan te pakken zijn essentiële doelen als we ooit de uitroeiing van hiv-infectie willen bereiken.'

De chromosomale omgeving bepaalt waarschijnlijk de transcriptionele activiteit van het provirus.(40) Provirale integratie in onderdrukt heterochromatine kan bijvoorbeeld leiden tot latentie. (Figuur 3) Andere oorzaken van latentie kunnen celtypeverschillen zijn in de beschikbaarheid van activatoren die binden aan de transcriptionele versterker in de HIV LTR of het ontbreken van Tat. Van de meerdere kopieën van provirus die gewoonlijk in een bepaalde geïnfecteerde cel zijn geïntegreerd, is het echter waarschijnlijk dat er ten minste één transcriptioneel actief is. Dit feit zou kunnen verklaren waarom het aantal latent geïnfecteerde cellen (10 5 -10 6 ) bij geïnfecteerde patiënten klein is.'

In het gastheergenoom functioneert de 5'180 LTR zoals andere eukaryote transcriptie-eenheden. Het bevat stroomafwaartse en stroomopwaartse promotorelementen, waaronder de initiator (Inr), TATA-box (T) en drie Sp1-sites.(41) Deze regio's helpen de RNA-polymerase II (RNAPII) te positioneren op de plaats van initiatie van transcriptie en om het pre-initiatiecomplex te assembleren. Iets stroomopwaarts van de promotor bevindt zich de transcriptionele versterker, die bij HIV-1 nucleaire factor [kappa]B (NF-[kappa]B), nucleaire factor van geactiveerde T-cellen (NFAT) en Ets-familieleden bindt.(42) NF -[kappa]B en NFAT herlokaliseren naar de kern na cellulaire activering. NF-[kappa]B wordt vrijgemaakt uit zijn cytoplasmatische remmer, I[B, door stimulus-gekoppelde fosforylering, ubiquitinatie en proteosomale afbraak van de remmer.(43) NFAT wordt gedefosforyleerd door calcineurine (een reactie die wordt geremd door cyclosporine A) en, na zijn nucleaire import, assembleert het met AP1 om het volledig actieve transcriptionele complex te vormen.(44) NF-[kappa]B, dat is samengesteld uit p50- en p65 (RelA)-subeenheden, verhoogt de snelheden van initiatie en verlenging van virale transcriptie .(45) Aangezien NF-[kappa]B wordt geactiveerd na verschillende antigeenspecifieke en cytokine-gemedieerde gebeurtenissen, kan het een sleutelrol spelen bij het opwekken van transcriptioneel stille provirussen.

Als deze factoren de LTR aangrijpen, begint de transcriptie, maar bij afwezigheid van Tat, zoals hieronder beschreven, slaagt het polymerase er niet in om efficiënt langs het virale genoom te verlengen. (Figuur 3) Tijdens het proces worden korte niet-gepolyadenyleerde transcripten gesynthetiseerd, die stabiel en stabiel zijn. blijven bestaan ​​in cellen als gevolg van de vorming van een RNA-stamlus, het transactivatieresponselement (TAR) genoemd.(46)

Tat verhoogt de snelheid van virale genexpressie aanzienlijk. Met cycline T1 (CycT1) bindt Tat aan de TAR RNA-stamlusstructuur en rekruteert het cellulaire cycline-afhankelijke kinase 9 (Cdk9) voor de HIV LTR. (47) (Figuur 3) Binnen de positieve transcriptie-verlengingsfactor b (P -TEFb) complex, Cdk9 fosforyleert het C-terminale domein van RNAPII, wat de overgang markeert van initiatie naar verlenging van eukaryote transcriptie. (48) Andere doelen van P-TEFb omvatten negatieve transcriptie-elongatiefactoren (N-TEF), zoals de DRB -gevoeligheidsinducerende (DSIF) en negatieve elongatie (NELF) factoren.(48) De hoge efficiëntie waarmee de HIV LTR deze negatieve transcriptiefactoren in vivo aantrekt, kan verklaren waarom de LTR een slechte promotor is in de afwezigheid van Tat. Het arginine-rijke motief (ARM) in Tat bindt de 5'180 bulge-regio in TAR. Een kortere ARM in cycline T1, ook wel het Tat-TAR-herkenningsmotief (TRM) genoemd, bindt de centrale lus van TAR.(47)

Binding van het Tat-cycline T1-complex aan zowel de uitstulping als de lusregio van TAR versterkt de affiniteit van deze interactie. Al deze componenten zijn vereist voor Tat-transactivering. In aanwezigheid van het complex tussen Tat en P-TEFb verlengt de RNAPII efficiënt. Omdat murine CycT1 een cysteïne op positie 261 bevat, bindt het complex tussen Tat en murine P-TEFb TAR zwak. (49) De transactivatie van Tat wordt dus ernstig aangetast in muriene cellen. Cdk9 moet ook autofosforylering ondergaan van verschillende serine- en threonineresiduen nabij zijn C-terminus om productieve interacties tussen Tat, P-TEFb en TAR mogelijk te maken. (50) Bovendien kunnen basale niveaus van P-TEFb laag zijn in rustende cellen of slechts zwak actief vanwege de interactie tussen P-TEFb en 7SK-RNA.(51) Al deze gebeurtenissen kunnen bijdragen aan de latentie na integratie.'

Transcriptie van het virale genoom resulteert in meer dan een dozijn verschillende hiv-specifieke transcripten.(52) Sommige worden cotranscriptioneel verwerkt en, bij afwezigheid van remmende RNA-sequenties (IRS), snel naar het cytoplasma getransporteerd.(53) Deze meervoudig gesplitste transcripten coderen voor Nef, Tat en Rev. Andere enkelvoudig gesplitste of niet-gesplitste virale transcripten blijven in de kern en zijn relatief stabiel. Deze virale transcripten coderen voor de structurele, enzymatische en accessoire-eiwitten en vertegenwoordigen virale genomische RNA's die nodig zijn voor de assemblage van volledig infectieuze virions.'

Onvolledige splitsing is waarschijnlijk het gevolg van suboptimale splitsingsdonor- en acceptorplaatsen in virale transcripten. Bovendien kan de regulator van virion-genexpressie, Rev, splitsing remmen door zijn interactie met alternatieve splitsingsfactor/splitsingsfactor 2 (ASF/SF2)(54) en het geassocieerde p32-eiwit.(55)

Transport van de onvolledig gesplitste virale transcripten naar het cytoplasma hangt af van een adequate toevoer van Rev.(53) Rev is een klein pendelend eiwit dat bindt aan een complexe RNA-stamlus, het Rev-responselement (RRE) genaamd, dat zich in de env gen. Rev bindt eerst met hoge affiniteit aan een klein gebied van de RRE dat de stam-lus IIB wordt genoemd. (56) (Figuur 4) Deze binding leidt tot de multimerisatie van Rev op de rest van de RRE. Naast een nucleair lokalisatiesignaal bevat Rev een leucinerijke nucleaire exportsequentie (NES).(53) Merk op dat de studie van Rev de katalysator was voor de ontdekking van dergelijke NES in veel cellulaire eiwitten en leidde tot identificatie van de complex gevormd tussen CRM1/exportin-1 en deze sequentie.(53)

De nucleaire export van deze assemblage (viraal RNA-transcript, Rev en CRM1/exportin 1) hangt in grote mate af van nog een andere gastheerfactor, RanGTP. Ran is een klein guanine-nucleotide-bindend eiwit dat schakelt tussen GTP- en GDP-gebonden toestanden. RanGDP wordt voornamelijk in het cytoplasma aangetroffen omdat het GTPase-activerende eiwit dat specifiek is voor Ran (RanGAP) in dit cellulaire compartiment tot expressie wordt gebracht. Omgekeerd wordt de Ran-nucleotide-uitwisselingsfactor, RCC1, die Ran oplaadt met GTP, voornamelijk tot expressie gebracht in de kern. De inverse nucleocytoplasmatische gradiënten van RanGTP en RanGDP geproduceerd door de subcellulaire lokalisatie van deze enzymen spelen waarschijnlijk een belangrijke rol bij het bepalen van het directionele transport van eiwitten in en uit de kern. Uitgaande lading wordt alleen effectief op CRM1/exportin-1 geladen in aanwezigheid van RanGTP. Wanneer het complex echter het cytoplasma bereikt, wordt GTP gehydrolyseerd tot GDP, wat resulteert in het vrijkomen van de gebonden lading. De tegenovergestelde relatie reguleert de nucleaire import door importins alfa en beta, waar nucleaire RanGTP het vrijgeven van lading stimuleert.(53)

Om een ​​hiv-infectie te verspreiden, moet een evenwicht worden bereikt tussen splicing en transport van virale mRNA-soorten. Als splitsing te efficiënt is, verschijnen alleen de meervoudig gesplitste transcripten in het cytoplasma. Hoewel vereist, zijn de regulerende eiwitten die worden gecodeerd door meervoudig gesplitste transcripten onvoldoende om volledige virale replicatie te ondersteunen. Als de splitsing echter verstoord is, zal er geen adequate synthese van Tat, Rev en Nef plaatsvinden. In veel niet-primaatcellen kunnen HIV-transcripten overmatig worden gesplitst, waardoor virale replicatie in deze gastheren effectief wordt voorkomen.(57)

In tegenstelling tot Tat en Rev, die direct inwerken op virale RNA-structuren, wijzigt Nef de omgeving van de geïnfecteerde cel om de virale replicatie te optimaliseren.(2) (Figuur 4) De afwezigheid van Nef bij geïnfecteerde apen en mensen wordt geassocieerd met veel langzamere klinische progressie naar AIDS.(58,59) Deze virulentie veroorzaakt door Nef lijkt geassocieerd te zijn met zijn vermogen om signaalcascades te beïnvloeden, inclusief de activering van T-cel antigeenreceptor,(60) en om de expressie van CD4 op het celoppervlak.(61,62) Nef bevordert ook de productie en afgifte van virionen die meer infectieus zijn.(63,64) Effecten van Nef op de PI3-K-signaleringscascade - waarbij de guanine-nucleotide-uitwisselingsfactor Vav, de kleine GTPases Cdc42 en Rac1 en p21-geactiveerde kinase PAK--veroorzaken duidelijke veranderingen in het intracellulaire actinenetwerk, bevorderen de beweging van lipid raft en de vorming van grotere vlotstructuren die betrokken zijn bij T-celreceptorsignalering.(65) Inderdaad, Nef en virale structurele bescherming eins colocaliseren in lipid rafts.(64,66) Twee andere HIV-eiwitten helpen Nef bij het downreguleren van de expressie van CD4.(67) Het envelop-eiwit gp120 bindt CD4 in het endoplasmatisch reticulum, waardoor de export naar het plasmamembraan wordt vertraagd (68) en Vpu bindt de cytoplasmatische staart van CD4 en bevordert de rekrutering van TrCP en Skp1p. (Figuur 5) Deze gebeurtenissen richten zich op CD4 voor ubiquitinatie en proteasomale afbraak voordat het het celoppervlak bereikt.(69)

Nef werkt door verschillende mechanismen om de immunologische reacties op HIV te verminderen.In T-cellen activeert Nef de expressie van FasL, wat apoptose induceert in omstanderscellen die Fas tot expressie brengen (70), waardoor cytotoxische T-cellen worden gedood die anders met HIV-1 geïnfecteerde cellen zouden kunnen elimineren. Nef vermindert ook de expressie van MHC I-determinanten op het oppervlak van de geïnfecteerde cel (71) (Figuur 4) en vermindert zo de herkenning en het doden van geïnfecteerde cellen door CD8-cytotoxische T-cellen. Nef vermindert echter niet de expressie van HLA-C,(72), wat de herkenning en het doden van deze geïnfecteerde cellen door natuurlijke killercellen verhindert.'

Nef remt ook apoptose. Het bindt en remt het intermediaire apoptosesignaal dat kinase-1 (ASK-1)(73) reguleert dat functioneert in de Fas- en TNFR-doodsignaleringsroutes en stimuleert de fosforylering van Bad, wat leidt tot de sekwestratie ervan door 14-3-3-eiwitten.(74 )(Figuur 4) Nef bindt ook het tumorsuppressor-eiwit p53, waardoor een andere potentiële initiator van apoptose wordt geremd. (75) Via deze verschillende mechanismen verlengt Nef de levensduur van de geïnfecteerde gastheercel, waardoor de virale replicatie wordt geoptimaliseerd.'

Andere virale eiwitten nemen ook deel aan de wijziging van de omgeving in geïnfecteerde cellen. Rev-afhankelijke expressie van Vpr induceert de stopzetting van prolifererende geïnfecteerde cellen in de G2/M-fase van de celcyclus.(76) Aangezien de virale LTR actiever is tijdens G2, verbetert deze arrestatie waarschijnlijk de virale genexpressie.(77) Deze cellen -cyclusremmende eigenschappen omvatten gelokaliseerde defecten in de structuur van de nucleaire lamina die leiden tot dynamische, met DNA gevulde hernia's die vanuit de nucleaire envelop in het cytoplasma uitsteken. (78) (Figuur 4) Met tussenpozen scheuren deze hernia's, waardoor de vermenging van oplosbare nucleaire en cytoplasmatische eiwitten. Ofwel veranderingen in de lamina-structuur of de ongepaste vermenging van celcyclusregulatoren die normaal in specifieke cellulaire compartimenten zijn gesekwestreerd, zouden de G2-arresterende eigenschappen van Vpr kunnen verklaren.

Nieuwe virale deeltjes worden geassembleerd op het plasmamembraan. (Figuur 5) Elk virion bestaat uit ongeveer 1500 moleculen Gag en 100 Gag-Pol polyproteïnen,(79) twee kopieën van het virale RNA-genoom, en Vpr.(80) Verschillende eiwitten nemen deel aan het assemblageproces, waaronder Gag-polyproteïnen en Gag-Pol, evenals Nef en Env. Een humaan ATP-bindend eiwit, HP68 (eerder geïdentificeerd als een RNase L-remmer), werkt waarschijnlijk als een moleculaire chaperonne, waardoor de conformationele veranderingen in Gag die nodig zijn voor de assemblage van virale capsiden, worden vergemakkelijkt.(81) In primaire CD4 T-lymfocyten speelt Vif een belangrijke maar slecht begrepen rol bij de assemblage van infectieuze virions. Bij afwezigheid van Vif worden normale virusniveaus geproduceerd, maar deze virions zijn niet-infectieus en vertonen stilstand op het niveau van reverse transcriptie in de daaropvolgende doelcel. Heterokaryon-analyses van cellen gevormd door de fusie van niet-permissieve (waarbij Vif nodig is voor virale groei) en permissieve (ondersteunende groei van Vif-deficiënte virussen) cellen hebben onthuld dat Vif de effecten van een natuurlijke remmer van HIV-replicatie overwint. (20,82) Onlangs deze factor, aanvankelijk CEM15/APOBEC3G genoemd, werd geïdentificeerd(83) en er werd aangetoond dat hij homologie deelt met APOBEC1, een enzym dat betrokken is bij RNA-editing. Of de intrinsieke antivirale activiteit van CEM15 een dergelijke RNA-bewerkingsfunctie omvat, blijft onbekend. CEM15 wordt uitgedrukt in niet-toelatende maar niet in toelatende cellen en wanneer het alleen wordt geïntroduceerd, is het voldoende om toelatende cellen niet-toelatend te maken.'

De Gag-polyproteïnen zijn onderhevig aan myristylering,(84) en associëren dus bij voorkeur met cholesterol- en glycolipide-verrijkte membraanmicrodomeinen.(85) Virion-ontluiking vindt plaats via deze gespecialiseerde regio's in de lipidedubbellaag, wat virionen oplevert met cholesterolrijke membranen . Deze lipidesamenstelling bevordert waarschijnlijk de afgifte, stabiliteit en fusie van virionen met de daaropvolgende doelcel. (7)

De ontluikende reactie omvat de werking van verschillende eiwitten, waaronder de "late domain" (86)-sequentie (PTAP) die aanwezig is in het p6-gedeelte van Gag. (87) (Figuur 5) Het p6-eiwit lijkt ook te zijn gemodificeerd door alomtegenwoordigheid. Het product van het tumorsuppressorgen 101 (TSG101) bindt het PTAP-motief van p6 Gag en herkent ook ubiquitine via zijn ubiquitine-enzym 2 (UEV)-domein. (88,89) Het TSG101-eiwit associeert normaal met andere cellulaire eiwitten in het vacuolaire eiwit sorteerpad om het ESCRT-1-complex te vormen dat lading selecteert voor opname in het multivesiculaire lichaam (MVB).(90) Het MVB wordt geproduceerd wanneer oppervlaktevlekken op late endosomen uit het cytoplasma ontluiken en fuseren met lysosomen, waardoor hun inhoud vrijkomt voor afbraak binnen dit organel. In het geval van HIV lijkt TSG101 te zijn "gekaapt" om deel te nemen aan het ontluiken van virionen in de extracellulaire ruimte weg van het cytoplasma.'

Terwijl de aids-pandemie voortduurt, hebben de vooruitgang in antiretrovirale therapieën de opmars in de geïndustrialiseerde wereld vertraagd, maar hebben ze weinig effect gehad in ontwikkelingslanden. Vanwege de hoge mate van mutatie is HIV in staat om zijn interacties met verschillende gastheereiwitten en routes te verfijnen en te optimaliseren, waardoor de groei en verspreiding wordt bevorderd. Het virus zorgt ervoor dat de gastheercel overleeft totdat de virale replicatieve cyclus is voltooid. Mogelijk nog schadelijker, HIV creëert stabiele latente vormen die de chronische aard van infectie ondersteunen. Uitroeiing van het virus lijkt onwaarschijnlijk totdat effectieve methoden zijn ontwikkeld om deze latente virale reservoirs te zuiveren

'Basiswetenschap zal duidelijk een leidende rol spelen bij toekomstige pogingen om de mysteries van virale latentie en replicatie op te lossen. Een model met kleine dieren dat de pathogene mechanismen van HIV recapituleert, is hard nodig om de mechanismen te bestuderen die ten grondslag liggen aan virale cytopathogenese. Viraal geïnduceerde celdood is niet beperkt tot geïnfecteerde doelwitten, maar omvat ook niet-geïnfecteerde omstanderscellen.(91) Muizencellen ondersteunen noch efficiënte virion-assemblage noch afgifte van virionen van het celoppervlak.(92) Momenteel vormt dit defect een grote belemmering voor de succesvolle ontwikkeling van een knaagdiermodel van aids.

Voorgestelde mechanismen voor het doden van T-cellen door HIV omvatten de vorming van gigantische celsyncytia door de interacties van gp120 met CD4- en chemokinereceptoren,(93) de accumulatie van niet-geïntegreerde lineaire vormen van viraal DNA, de pro-apoptotische effecten van het Tat,( 94) Nef,(95)- en Vpr(96)-eiwitten, en de nadelige effecten die worden veroorzaakt door de metabole belasting die HIV-replicatie op de geïnfecteerde cel plaatst. (97) Merk op dat de expressie van Nef alleen als een transgen bij muizen veel van de klinische kenmerken van AIDS, waaronder immunodeficiëntie en verlies van CD4-positieve cellen.(98) Al deze mechanismen wijzen op mogelijke punten van therapeutische interventie. Ten slotte zullen toekomstige therapieën zich waarschijnlijk richten op andere virale eiwitten dan de reverse transcriptase-, protease- en integrase-enzymen. Er zijn al klinische proeven gaande om kleine moleculen of korte peptiden te bestuderen die de binding van HIV aan chemokinereceptoren op het celoppervlak blokkeren of interfereren met de machinerie van virale gastheercelfusie. Hoewel ze nog niet zo ver in ontwikkeling zijn, zijn er kleine moleculen gevonden die Tat-transactivering (99) en Rev-afhankelijke export van virale transcripten van de kern naar het cytoplasma blokkeren. (100) Als een bewijs van principe, dominant-negatieve mutanten van Tat, Van Rev- en Gag-eiwitten is aangetoond dat ze virale replicatie blokkeren. Door het verhogen van het aantal beschikbare antivirale verbindingen om verschillende stappen in de virale replicatieve cyclus aan te pakken, met name geneesmiddelen die in ontwikkelingslanden kunnen worden ingezet, kan onderzoek op cellulair niveau dienen om de overleving te verlengen en de kwaliteit van leven van geïnfecteerde personen te verbeteren, en om de verspreiding van aids te remmen.

'Warner C. Greene bedankt Gary Howard en Stephen Ordway voor redactionele ondersteuning, Robin Givens voor administratieve ondersteuning en de National Institutes of Health' (R01 AI45234-02, R01 CA86814-02, P01 HD40543), de UCSF California AIDS Research Center (C99-SF-002), de James B. Pendleton Charitable Trust en de J. David Gladstone Institutes voor financiële ondersteuning.'

B. Matija Peterlin bedankt de National Institutes of Health (R01-AI38532, R01-AI46967, RO1-AI49104 en R01-AI51165-01) en het Universitywide AIDS Research Program (R00-SF-006) voor de financiële steun.


Behandeling opschalen

De inspanning om een ​​effectieve behandeling voor hiv te ontwikkelen is opmerkelijk in snelheid en succes. Klinische proeven met antiretrovirale middelen (ARV's) begonnen in 1985 & ndash hetzelfde jaar dat de eerste hiv-test werd goedgekeurd & ndash en de eerste ARV werd goedgekeurd voor gebruik in 1987. Er werd echter vastgesteld dat één enkel medicijn alleen voordelen op korte termijn had. In 1995 werden ARV's in verschillende combinaties voorgeschreven. Een doorbraak in de hiv-respons werd aan de wereld aangekondigd op de 11e Internationale AIDS-conferentie in Vancouver, toen het succes van een als "zeer actieve antiretrovirale behandeling" (HAART) &ndash een combinatie van drie ARV's werd gemeld dat ze de aan aids gerelateerde sterfgevallen met 60% tot 80 zouden verminderen %.

Effectieve behandeling was gearriveerd en binnen enkele weken na de aankondiging waren duizenden mensen met hiv begonnen met HAART. Niet iedereen zou echter profiteren van deze levensreddende innovatie. Vanwege de hoge kosten van ARV's konden de meeste lage- en middeninkomenslanden het zich niet veroorloven om via hun openbare programma's een behandeling aan te bieden. Dergelijke ongelijkheden veroorzaakten verontwaardiging in gemeenschappen en de vraag naar betaalbare medicijnen en openbare behandelingsprogramma's. De generieke productie van ARV's zou pas in 2001 beginnen, waardoor de zwaar getroffen landen, met name in sub-Sahara Afrika, waar in 2000 hiv de belangrijkste doodsoorzaak was geworden, in bulk en tegen lage kosten toegang tot ARV's zouden krijgen.

Tijdens het eerste decennium van de respons werd het steeds duidelijker dat een effectieve hiv-respons een multisectorale respons vereiste: het aanpakken van marginalisering, stigmatisering en discriminatie, het aanpakken van de economische, sociale en veiligheidsdreigingen van een snel uitbreidende pandemie, en het genereren van de nodige menselijke en financiële middelen om wereldwijde actie te ondersteunen. In 1996 werd UNAIDS (het Joint United Nations Programme on HIV/AIDS) opgericht om een ​​multisectorale respons te leiden. In 2000 keurde de Algemene Vergadering van de Verenigde Naties de millenniumdoelstellingen voor ontwikkeling goed, die zich ertoe verbinden de aids-epidemie tegen 2015 te stoppen en terug te draaien. In 2002 werd het Wereldfonds voor de bestrijding van aids, tuberculose en malaria opgericht als financieringsmechanisme om middelen aan te trekken en te investeren om een ​​einde te maken aan deze drie ziekten. Een jaar later, in 2003, werd het Emergency Plan for AIDS Relief (PEPFAR) van de Amerikaanse president gelanceerd, het grootste bilaterale internationale gezondheidsinitiatief ooit.

Mannen die seks hebben met mannen

De WHO kondigde het &ldquo3 by 5&rdquo-initiatief aan met als doel om tegen 2005 3 miljoen mensen in lage- en middeninkomenslanden te behandelen met hiv. &ldquoHet &lsquo3 by 5&rsquo-initiatief was het meest ambitieuze volksgezondheidsprogramma ooit gelanceerd, dat zou vervijfvoudigen het aantal mensen dat in slechts drie jaar tijd een levensreddende behandeling krijgt in enkele van de armste landen van de wereld&rdquo, zegt dr. Ball.

Ondanks de aanhoudende, ongekende uitbreiding van de toegang tot hiv-behandeling in het begin van de jaren 2010, was er een groeiende bezorgdheid dat we snel genoeg handelden en dat we de epidemie een stap voor zouden zijn. In 2014 werden de &ldquo90-90-90&rdquo-doelen gelanceerd om verdere actie te stimuleren. Tegen 2020 waren de doelstellingen: 90% van alle mensen met hiv zal hun hiv-status kennen 90% van alle mensen met een hiv-infectie zal langdurige antiretrovirale therapie krijgen en 90% van alle mensen die antiretrovirale therapie krijgen, zal virale onderdrukking bereiken.

WHO en HIV: tijdlijn van 30 jaar

Hoe toegewijd de wereldwijde gezondheidsgemeenschap ook was, de toewijding van hiv-activisten en pleitbezorgers bij het aandringen op patiëntgestuurde zorg, het verbeteren van de toegang tot nieuwe medicijnen en het uitbreiden van de financiering voor zowel hiv-zorg als onderzoek, is ongeëvenaard in bijna elk ander ziektegebied. De beweging werd gekenmerkt door openbare bijeenkomsten en innovatieve bewustmakingscampagnes, waaronder kunst van belangrijke kunstenaars zoals Keith Haring (wiens hiv-bewustzijnskunstwerk de omslagafbeelding is voor deze Spotlight).

Als gevolg van deze toezeggingen van de wereldwijde gezondheidsgemeenschap heeft de wereld buitengewone successen geboekt bij het uitrollen van behandeling en zorg. In 2017 kon meer dan 75% van de mensen (28 miljoen) die naar schatting met hiv leven, zich laten testen.

&ldquoHet leven is de afgelopen 30 jaar echt veranderd. Testen is nu op grote schaal beschikbaar in de meeste landen. Steeds meer landen bieden ook zelftesten aan. Zelftesten kunnen versterkend zijn en als mensen positief zijn voor hiv, kunnen ze besluiten om zowel behandeling als preventie te ondergaan. Als ze negatief zijn, kunnen ze ondersteuning krijgen voor preventie,' zegt dr. Baggaley.


Een overzicht van de epidemiologie, biologie en pathogenese van HIV

De hiv/aids-epidemie heeft nog steeds een verwoestend effect op de mensen in Afrika, vooral die in Sub-Sahara Afrika. Meer dan 34 miljoen mensen in Sub-Sahara Afrika waren besmet met hiv, waarvan meer dan 12 miljoen al overleden. Uit het natuurlijke beloop van HIV-infectie is gebleken dat het meestal dodelijk is voor degenen die ermee besmet zijn. Factoren waarvan wordt gesuggereerd dat ze de duur van de klinische geschiedenis beïnvloeden, zijn onder meer genetische gevoeligheid, virale belasting, gelijktijdige infecties en reeds bestaande immuunstatus op het moment van HIV-infectie. Op basis van beschikbare gegevens is de overlevingstijd van hiv-geïnfecteerden in Afrika veel korter dan in westerse landen. Veel van de besmette personen in Afrika hebben slechte toegang tot een gezondheidszorgsysteem. Andere infecties zoals tuberculose in combinatie met armoede en ondervoeding lijken een belangrijke rol te spelen in de epidemiologie en pathogenese van HIV. In deze studie wordt gekeken naar de epidemiologie, de biologie en pathogenese van HIV.

OO Oguntibeju, WMJ van den Heever en FE Van Schalkwyk, 2007. Een overzicht van de epidemiologie, biologie en pathogenese van HIV. Tijdschrift voor biologische wetenschappen, 7: 1296-1304.

Het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) wordt gezien als een van de ernstigste infecties die ooit de menselijke bevolking hebben aangevallen, met name de economisch productieve leeftijdsgroep tussen 15-49 jaar (UNAIDS, 2001). HIV wordt ook gezien als een infectie van houding en gedrag, aangezien het nauw verbonden is met seksueel gedrag, vooral wanneer een persoon meer dan één seksuele partner heeft (UNAIDS, 2000, 2001 Oguntibeju en Fabode, 2002 ADSA, 1996 Dhlanraj, 2000 Dannhauser et al., 1999 Dorrington et al., 2001). Wetenschappelijk bewijs heeft aangetoond dat HIV-infectie wordt veroorzaakt door een retrovirus genaamd HIV. HIV is een ribonucleïnezuur (RNA) retrovirus, zo genoemd vanwege zijn genoom dat codeert voor een ongebruikelijk enzym dat reverse transcriptase wordt genoemd. Met dit enzym kan deoxyribonucleïnezuur (DNA) worden getranscribeerd van RNA. HIV kan dus kopieën maken van zijn eigen genoom als DNA in de cellen van de gastheer, zoals menselijke T4-helperlymfocyten, en dit leidt tot de ontwikkeling van grote aantallen virale deeltjes (Weiss, 1996 Denny et al., 1998 Oguntibeju en Banjoko, 2003). Ondanks verschillende inspanningen om deze infectie te bestrijden, is het aantal met hiv besmette mensen drastisch gestegen. Deze toename is niet eigen aan een bepaalde raciale groep, land en gemeenschap. Het is een wereldwijd probleem. Volgens rapporten wordt echter de grootste incidentie van HIV-infectie gevonden in Sub-Sahara Afrika (UNAIDS, 2001 SAHIVCS, 2001).

Definitie van AIDS: Het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) wordt veroorzaakt door een retrovirus genaamd HIV dat selectief T-lymfocyten met de CD4-receptor (T-helpercellen) aanvalt en uitput, waardoor een aanleg ontstaat voor opportunistische infecties en maligniteiten (Sabatier, 1987 Weiss, 1996 Wong et al., 1997). In haar definitie gaf de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) een voorlopige klinische casusdefinitie voor AIDS op plaatsen waar de diagnostische middelen beperkt zijn en verklaarde als volgt:

AIDS bij volwassenen: Dit wordt gedefinieerd door het bestaan ​​van ten minste twee van de belangrijkste klinische symptomen die gepaard gaan met ten minste één minder belangrijk klinisch teken bij afwezigheid van bekende oorzaken van immunosuppressie zoals kanker of ernstige ondervoeding, of andere erkende etiologieën. De belangrijkste klinische symptomen zijn gewichtsverlies van meer dan 10% van het lichaamsgewicht, chronische diarree gedurende meer dan een maand en langdurige koorts langer dan een maand. De minder belangrijke symptomen zijn gegeneraliseerde lymfadenopathie, een aanhoudende hoest langer dan een maand en orofaryngeale candidiasis. Het verklaarde ook dat de aanwezigheid van gegeneraliseerd Kaposi's-sarcoom of cryptokokkenmeningitis op zichzelf voldoende klinische symptomen zijn voor de diagnose van AIDS bij de volwassen groep (WHO, 1993 Barnhart et al., 1996 SAHIVCS, 2001).

AIDS bij kinderen: AIDS bij kinderen moet worden vermoed bij een zuigeling of een kind met ten minste twee belangrijke klinische verschijnselen die gepaard gaan met ten minste twee minder belangrijke verschijnselen bij afwezigheid van bekende oorzaken van immunosuppressie. De belangrijkste klinische symptomen zijn gewichtsverlies of abnormaal trage groei en chronische diarree langer dan een maand. De minder belangrijke klinische symptomen omvatten gegeneraliseerde lymfadenopathie en orofaryngeale candidiasis (WHO, 1993 Barnhart et al., 1996 SAHIVCS, 2001).

Natuurlijke geschiedenis van hiv-infectie: observaties hebben aangetoond dat de ziekte, gezien het natuurlijke verloop van de ziekte, meestal dodelijk is voor degenen die met hiv zijn geïnfecteerd. Bovendien is elke besmette persoon een actieve drager van het virus tot nietsvermoedend contact, nog voordat de besmette drager zich met AIDS presenteert. De gemiddelde tijd van infectie met HIV tot de ontwikkeling van AIDS is ongeveer negen tot tien jaar in geïndustrialiseerde landen (Weiss, 1996 Liu et al., 2000). Factoren waarvan wordt gesuggereerd dat ze de duur van klinische latentie beïnvloeden, omvatten genetische gevoeligheid, virale belasting, gelijktijdige infecties evenals de reeds bestaande immuunstatus op het moment van HIV-infectie (Royce et al., 1997). Op basis van beschikbare gegevens is de overlevingstijd van hiv-geïnfecteerde personen in Afrika veel korter dan in geïndustrialiseerde landen (Enwonwu, 1992 Gilks, 1993 Piwoz en Preble, 2000 SAHIVCS, 2001).

Studies suggereren een snelle overgang van asymptomatische HIV-infectie naar AIDS (Enwonwu, 1992 Bentwich et al., 1999 Hazenberg et al., 2000). Veel van de patiënten in Afrika hebben slechte toegang tot gezondheidszorgsystemen, daarom infecties als gevolg van endemische pathogenen zoals: Mycobacterium tuberculosis , Streptococcus-pneumonie en niet-tyfus-salmonellae in combinatie met ondervoeding lijken een belangrijke rol te spelen bij de doodsoorzaak (Gilks, 1993 Tindall en Copper, 1991 SAHIVCS, 2001).

Classificatie van HIV-infectie: In 1986 ontwikkelden de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention (CDC) het eerste classificatiesysteem voor HIV-infectie met de focus op AIDS-definiërende opportunistische infecties en maligniteiten (CDC, 1987).Het CDC-classificatiesysteem werd in 1987 herzien om de klinische praktijk praktischer weer te geven en omvatte het hiv-verspillingssyndroom samen met andere hiv-gerelateerde ziekten. De eerste classificatie verwijst naar de aanwezigheid van onvrijwillig gewichtsverlies van meer dan 10%, vergezeld van chronische diarree (>30 dagen) of gedocumenteerde koorts (>30 dagen). In 1991 omvatte de classificatie van AIDS alle met HIV geïnfecteerde individuen met CD4+ T-celtellingen <200x106 (Buehler et al., 1993 SAHIVCS, 2001). In 1993 werd het WHO-stadiëringssysteem voor hiv-infectie en ziekte geformuleerd als universeel stadiëringssysteem voor hiv-infectie met enige flexibiliteit voor internationaal gebruik, inclusief landen met beperkte toegang tot technologie. De WHO heeft longtuberculose niet opgenomen als een AIDS-definiërende ziekte in dit stadiëringssysteem, aangezien het in veel gevallen voorkomt als een endemische ziekte. ontwikkelingslanden . Onvrijwillig gewichtsverlies van meer dan 10% van het normale gewicht in klinische fase 3 en het hiv-verspillingssyndroom in fase 4 werden opgenomen (WHO, 1993 SAHIVCS, 2001). Deze enscenering wordt momenteel gebruikt in Zuid-Afrika en andere Afrikaanse landen (Martin, 2000 SAHIVCS, 2001).

De epidemiologie van hiv/aids
Oorsprong en geschiedenis van de hiv/aids-epidemie: de eerste gemelde gevallen van aids werden opgetekend in het weekrapport over morbiditeit en mortaliteit van 5 juni 1981 in de Verenigde Staten van Amerika en hadden betrekking op vijf jonge mannen, allemaal actieve homoseksuelen die in Los Angeles waren behandeld. Angeles ziekenhuis voor een zeldzame infectie genaamd Pneumocystis carinii pneumonie (PCP). Alle vijf mannen hadden tekenen van andere infecties en een defect immuunsysteem. Ongeveer in dezelfde periode diagnosticeerden artsen in de Verenigde Staten van Amerika het sarcoom van Kaposi (een ongewone maligniteit) bij 26 homoseksuele mannen van 26 tot 51 jaar (Cahill, 1994, UNAIDS, 2000, 2001).

Wereldwijde epidemiologie van hiv-infectie en aids: de hiv/aids-pandemie is misschien wel de meest ernstige ziektebedreiging voor deze generatie. Er is echter onvoldoende informatie over de mate van verspreiding (UNAIDS, 2002). Uit rapporten blijkt dat wereldwijde statistieken worden verzameld door de WHO, maar deze statistieken zijn meestal onvolledig omdat, om een ​​aantal redenen, veel autoriteiten geen nauwkeurig cijfer kunnen/willen geven over het aantal gevallen dat zich in hun land voordoet (Sabatier , 1987 SAHIVCS, 2001). De epidemiologische gegevens die beschikbaar zijn over de verspreiding van hiv/aids-gevallen over de wereld wijzen op verschillende patronen, die elk worden gekenmerkt door het tijdstip waarop de infectie of ziekte werd gediagnosticeerd en de overheersende wijzen van overdracht (Martin, 2000 UNAIDS, 2002).

Eind 2001 waren er naar schatting 40 miljoen mensen wereldwijd die met hiv leefden. In veel delen van de derde wereld komen de meeste nieuwe infecties voor bij jonge volwassenen, waarbij vooral jonge vrouwen kwetsbaarder zijn. Ongeveer een derde van degenen die momenteel met hiv/aids leven, is tussen de 15 en 49 jaar oud. De meesten van hen weten niet dat ze het virus bij zich dragen. Veel mensen in Afrika, vooral degenen die op het platteland wonen, weten niets of te weinig over hiv om zich tegen het virus te beschermen (UNAIDS, 2001 Oguntibeju et al., 2002).

Het patroon van de verspreiding van hiv/aids heeft implicaties voor het soort preventie en voedingsondersteuning dat nodig is en voor de prioriteit die moet worden gegeven aan verschillende aspecten van de activiteiten die de verspreiding ervan zouden verminderen en de gezondheidsstatus van degenen die al met hiv besmet waren, zouden verbeteren ( UNAIDS, 2000).

Patroon 1: In patroon 1-gebieden komen de meeste gevallen van hiv-infectie en aids voor bij homo- of biseksuele mannen en bij intraveneuze drugsgebruikers. Heteroseksuele overdracht neemt ook toe, maar is verantwoordelijk voor slechts een klein percentage van de gevallen. Dit patroon is typisch voor Noord-Amerika. De verhouding tussen mannen en vrouwen van gerapporteerde HIV/AIDS-gevallen varieert van 10:1 tot 15:1 (Royce et al., 1997 UNAIDS, 2001).

Patroon 2: Dit is typerend voor het grootste deel van Sub-Sahara Afrika en delen van het Caribisch gebied. De meeste van de gemelde gevallen in deze regio's vinden plaats via seksuele overdracht tussen heteroseksuelen, waarbij de verhouding tussen mannen en vrouwen van gedocumenteerde gevallen op een verhouding van 1:1 staat. Transmissie door intraveneuze drugsgebruikers en homoseksuele relaties vindt minder snel plaats dan heteroseksuele transmissie (Royce et al., 1997 UNAIDS, 2000).

Patroon 3: Dit patroon komt voor in Noord-Afrika, Oost-Europa, Azië en de meeste delen van de Stille Oceaan. In deze gebieden lijkt hiv in de vroege tot midden jaren tachtig te zijn geïntroduceerd en sinds 1989 is er slechts een klein aantal gevallen van hiv/aids gedocumenteerd. De prevalentie van hiv/aids in de verschillende regio's is echter aanzienlijk toegenomen in de laatste jaren (Royce et al., 1997 UNAIDS, 2000).

HIV-epidemieën in Afrika bezuiden de Sahara: Er wordt aangenomen dat Afrika de thuisbasis is van ten minste 70% van het totale aantal volwassenen en 80% van het totale aantal kinderen dat wereldwijd met HIV leeft (Piwoz en Preble, 2000 UNAIDS, 2002). Ongeveer 75% van alle aidsdoden heeft plaatsgevonden in Afrika bezuiden de Sahara sinds de epidemie meer dan twee decennia geleden begon. Eind 2001 werd gemeld dat van de 40 miljoen mensen die naar schatting met hiv/aids leven, er 28,5 miljoen in Sub-Sahara Afrika wonen. Van de ongeveer 13,2 miljoen kinderen die beide ouders hebben verloren door HIV-infectie, leven 12,1 miljoen in Sub-Sahara Afrika (UNAIDS, 2001). Uit beschikbare gegevens blijkt dat landen in zuidelijk Afrika nu een prevalentie hebben van meer dan 20%: Botswana (38,8%), Lesotho (31%), Namibië (22,5%), Zuid-Afrika (20,1%), Swaziland (33,4%), Zambia ( 21,5%) en Zimbabwe (33,7%) (Maw, 2000).

Tafel 1: Globaal overzicht van de hiv/aids-epidemie, december 2001 (UNAIDS, 2001)

In West- en Centraal-Afrika bevestigen nieuwe gegevens een hoger percentage. In de stedelijke gebieden van Kameroen is de hiv-prevalentie gestegen van 2% in 1988 tot 4,7% in 1996. De nationale prevalentie van Nigeria is gestegen van 1,9% in 1993 tot 5,8% in 2001. leven met hiv/aids (UNAIDS, 2001, 2002). De stijging van de hiv-prevalentie in conflictlanden zoals Angola, Burundi, de Democratische Republiek Congo en Rwanda wordt als een ernstige zorg beschouwd, aangezien de grootschalige ontheemding van mensen en de ontwrichting van sociale systemen de kwetsbaarheid van de mensen voor hiv-infectie vergroten (UNAIDS, 2001, 2002). Tabel 1 geeft een globaal overzicht van de hiv/aids-epidemie.

Wijzen van overdracht van HIV: HIV is aanwezig in perifeer bloed, celvrij plasma, sperma, cervicale en vaginale afscheidingen, lymfeklieren, hersencellen, levercellen, cerebrospinale vloeistof (CSF) en speeksel (Sabatier, 1987 DeGruchy, 1990 Soderlund et al. ,1999 SAHIVCS, 2001). HIV kan worden overgedragen via

Seksuele handelingen (horizontale overdracht).
Bloed of bloedproducten van een geïnfecteerde persoon getransfundeerd op een andere persoon.
Intraveneus drugsgebruik

Naaldprikverwonding en andere parenterale wijzen van inenting van het virus, evenals oorpiercing, tribale tekens en littekens zijn andere methoden van overdracht (DeGruchy, 1990 SAHIVCS, 2001). Bovendien hebben Royce et al. (1997), meldden dat HIV nog steeds kan worden overgedragen door mensen die hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen en/of door mensen met een niet-detecteerbare virale lading. HIV-1 en HIV-2 worden op dezelfde manier overgedragen, hoewel er aanwijzingen zijn dat HIV-2 minder gemakkelijk wordt overgedragen via de seksuele route en de route van moeder op kind dan HIV-1-subtypen. Epidemiologisch bewijs toonde aan dat HIV-1-subtypes de overhand lijken te hebben bij bepaalde epidemieën (bijvoorbeeld de snelle heteroseksuele verspreiding van subtype E-stammen in Thailand). Er is echter geen duidelijk bewijs om bepaalde subtypes te koppelen aan een specifieke wijze van overdracht (DeVincenzi, 1994 Bartlett, 1998 Gallant, 1999).

Seksuele overdracht: Zoals Royce et al. (1997) stelden dat onbeschermde geslachtsgemeenschap (gedefinieerd als penetrerende orale, vaginale of anale seks) zonder het gebruik van een condoom tussen een man en een vrouw of tussen mannen, 75-85% van de HIV-infectie bij volwassenen uitmaakt. Een van de meest complexe factoren die de pathogenese van HIV-infectie beïnvloeden, is die van seksuele overdracht. Seksuele overdracht van HIV is afhankelijk van een aantal factoren die een rol spelen bij zowel de persoon die het virus overdraagt ​​als de niet-geïnfecteerde partner (Darby et al., 1996 Denny et al., 1998 Oguntibeju en Fabode, 2002 Oguntibeju et al., 2002) . Seksuele overdracht van HIV kan optreden wanneer een voldoende hoeveelheid van het infectieuze virus het slijmvlies van een persoon binnendringt tijdens seksuele relaties (Denny et al., 1998).

Er is gesuggereerd dat factoren die de hoeveelheid en virulentie van het immunodeficiëntievirus verhogen, de integriteit van de gelokaliseerde weefselbarrières verzwakken, of de productie van een effectieve lokale en systemische immunologische respons onderbreken, de kans op overdracht van HIV kunnen vergroten (Denny et al. al., 1998 Cohen en Fauci, 2001). Seidlin et al. (1993) Weiss (1996) Royce et al. (1997) Denny et al. (1998) UNAIDS (1999) Wawer et al. (1999) en Maw (2000) merkten op dat verschillende factoren een vruchtbare voedingsbodem voor de epidemie creëren. Deze factoren omvatten gevoeligheid van de gastheer, genetische factoren van de gastheer, infectiestadium, mate van partnerverandering, de biologische eigenschap van HIV, massale werkloosheid en economische onzekerheid, sociale en culturele normen, andere seksueel overdraagbare infecties en onbeschermde/onveilige seks.

Overdracht van hiv via bloed: Over het algemeen vindt overdracht van hiv via bloed plaats via naaldenprikkers, andere met bloed besmette scherpe voorwerpen en via bloedtransfusie en orgaantransplantatie. De mensen die risico lopen zijn intraveneuze drugsgebruikers, gezondheidswerkers en ontvangers van bloed, bloedproducten en organen (Cardo et al., 1997). Wereldwijd was eind 1996 bloedtransfusie verantwoordelijk voor 3-5% van alle volwassen gevallen van HIV-infectie (Efem, 1990 Cardo et al., 1997 Leroy et al., 1998). Routinematige screeningprocedures hebben dit risico aanzienlijk verminderd, vooral in ontwikkelde landen. Er zijn echter gevallen bekend van overdracht van HIV door transplantatie van bloedbevattende of sterk gevasculariseerde organen zoals de nier, lever, hart, pancreas, bot, huid en via kunstmatige inseminatie (Efem, 1990, Smith en Nichols, 1991). Gezondheidswerkers lopen voortdurend het risico om door bloed overgedragen infecties op te lopen, in het bijzonder Hepatitis B- en C-virussen en HIV (Bragbjerg, 1993).

De biologie van HIV: Er zijn twee soorten HIV die ongeveer 40-60% laten zien aminozuur homologie en deze twee typen worden besproken.

Type 1 (HIV-1): Type-1 komt over de hele wereld voor en is verantwoordelijk voor de meeste gevallen van HIV-infectie (Fox, 1996 SAHIVCS, 2001). HIV-1-stammen worden verder onderverdeeld in stammen van groep M (hoofd) en groep O (uitbijter). Groep M-virussen zijn een overheersende groep die verantwoordelijk is voor de meeste hiv-1-infecties wereldwijd. Aan de andere kant zijn de kleinere groep O-stammen zeldzaam en verschillen ze behoorlijk van de groep M-virussen (Kuritzkes, 1999). De reden voor de genetische diversiteit van HIV-1 houdt verband met het inherente vermogen van het virus om te muteren en is in sommige gevallen te wijten aan de recombinatie van verschillende virusstammen.

De eerste epidemie in Zuid-Afrika was te wijten aan een clade B-virus, maar dit is ingehaald door een clade C-epidemie (Martin, 2000). Er werd bevestigd dat elk HIV-deeltje is samengesteld uit twee kopieën van het enkelstrengs RNA-viraal genoom verpakt in een eiwitkern of capside. De kerneiwitten (Gag) omvatten de belangrijkste structurele eiwitten p24 (capside) en p17 (matrix), het interne structurele eiwit p7 (nucleocapside) en het Gag-Pol-precursoreiwit p55. Het virusdeeltje bevat ook polymerase (Pol)-eiwitten die essentieel zijn voor de vroege stappen in de levenscyclus van het virus. Dit omvat de reverse transcriptase p66/p51 en de endonuclease/integrase p31 (Pantaleo et al., 1998). De capside van HIV is omgeven door een lipide-envelop die is afgeleid van de geïnfecteerde cellen, waarin de glycoproteïnen van de HIV-envelop (Env) zijn ingebed. Deze omvatten het buitenste omhulsel glycoproteïne gp120, het transmembraan glycoproteïne gp41 en het voorloper glycoproteïne gp160 (Vogt et al., 1997 Martin, 2000).

Type 2 (HIV-2): Type 2 komt momenteel en voornamelijk voor in West-Afrika en landen met historische of commerciële banden met deze regio (Efem, 1990, Fox, 1996). Hiv-type 2 werd voor het eerst geïsoleerd in 1986 uit AIDS-patiënten in West-Afrika, waar het het meest voorkomt en voornamelijk wordt verworven via heteroseksuele relaties. De incidentie van HIV-2 is ook gemeld in Oost-Afrika, Europa, Azië, Noord-Amerika en Latijns-Amerika. Vijf HIV-2-subtypen (A-E zijn beschreven (Moore et al., 1997 Young, 1997 Kuritzkes, 1999 Martin, 2000).

Cellulaire receptoren voor HIV: Van HIV is bekend dat het bepaalde soorten cellen infecteert. Dit zijn cellen die de CD4+ T-celreceptor tot expressie brengen. Deze cellen omvatten T-helpercellen (CD4+ T-cellen of T4-cellen), evenals andere witte bloedcellen, waaronder monocyten en macrofagen. Gliacellen in het centrale zenuwstelsel, chromaffinecellen in de darm en Langerhans-cellen in slijmvliezen en huid die de CD4+ T-celreceptor tot expressie brengen, kunnen ook met HIV worden geïnfecteerd (Bagasra et al., 1992 Paxon et al., 1996) .

Sommige cellen, bijvoorbeeld neuronen die de CD4+ T-celreceptor niet tot expressie brengen, kunnen echter geïnfecteerd raken met HIV. Dit verhoogt de mogelijkheid dat er andere cellulaire doelwitten bestaan ​​voor het humaan immunodeficiëntievirus. Onderzoeksbevindingen geven aan dat specifieke menselijke celoppervlakte-eiwitten die zijn geïdentificeerd als co-receptoren naast de CD4+ T-cel, fusie tussen HIV en zijn doelcellen mediëren (Paxon et al., 1996 Grossman en Herberman, 1997). Twee van de prominente co-receptoren zijn: CC chemokine receptor CCR-5, uitgedrukt door monocyten en lymfocyten die het binnendringen van niet-syncytium inducerende (NSI), monocytotrope stammen van HIV-1 en de CXC chemokine receptor CXCR-4 (ook bekend als fusine) tot expressie gebracht op T-lymfocyten die de binnenkomst van Syncytium-inducerende (SI), T-celtropische stammen van HIV-1 bemiddelt. Dit verklaart mogelijk de reden waarom monocytotrope stammen van HIV zowel monocyten als primaire (die beide CCR-5) kunnen infecteren, maar niet de T-cellijnen (die CCR-5 missen en waarom T-celtropische stammen van HIV-1 dat niet kunnen). infecteren monocyten (die CXCR-4 missen) De CCR-5 en CXCR-4 co-receptoren functioneren als receptoren voor chemokinen in het menselijk lichaamssysteem.

Er is gepostuleerd dat chemokinen die worden geproduceerd door CD8+-cellen als reactie op immuunactivering, zoals RANTES (gereguleerd bij activering, normaal gesproken T-cel tot expressie gebracht en uitgescheiden), MIP-1'945 en MIP 1'946 (macrofaag-inflammatoire eiwitten ), binden aan CCR-5, blokkeert de toegang van HIV-1 en remt daardoor in vitro infectie met monocytotrope maar niet T-lymfotrope stammen van het virus (Cocchi et al., 1995 Paxon et al., 1996 Ullum et al., 1998).

Pathogenese van HIV-infectie: Het meest kenmerkende is dat HIV-1-infectie bij de mens resulteert in het verlies van functie en de dood van CD4+ T-cellen met als gevolg een verhoogde incidentie van opportunistische infecties en maligniteiten (Levy, 1993 Fox, 1996). Patiënten die seropositief zijn voor HIV-1-positief, ontwikkelen de infectie met verschillende snelheden en factoren die de progressie beïnvloeden, zijn aanwijzingen voor de pathogenese van HIV-infectie (Schechter et al., 1994 Dalgleish en Colizzi, 1992 Levy, 1993 Kreiss et al. ., 1997). De literatuur is het erover eens dat genetische aanleg, weerspiegeld in verschillende typen humaan leukocytenantigeen (HLA), gelijktijdige infecties, leeftijd, dosis van het inoculum, de route van blootstelling, de variant van het virus en andere factoren, een rol speelt bij de pathogenese van HIV-1 en bij het bepalen hoe het immuunsysteem omgaat met de infectie.

Processen van pathogenese van HIV-infectie: De opeenvolging van gebeurtenissen geassocieerd met de processen van pathogenese door Fox (1991), Fox et al. (1992), Fox en Cottler-Fox (1992), Fox et al. (1994) en Fox (1996) kunnen als volgt worden samengevat:

HIV, bedekt met celmembranen, antilichamen en/of complement van het geïnfecteerde individu, gaat een nieuwe gastheer binnen.
Het infecterende virus wordt immunologisch herkend als een antigeencomplex en wordt als zodanig aangevallen door CD4+ T-cellen. Contact met uitstekend gp120 resulteert in infectie van de gastheercellen.
De geïnfecteerde cel produceert veel meer virale deeltjes die niet zijn gecoat met antilichamen en daarom in staat zijn om vrijelijk een infectie te veroorzaken tussen CD4+-dragende cellen.
Geïnfecteerde virusproducerende cellen scheiden antigenen af ​​in de vorm van virionen en virale eiwitten. Deze stoffen zijn immunogeen.
Er is lymfoïde hyperplasie die gepaard gaat met B-celexpansie en toenemende niveaus van humorale antilichamen en plasmacellen. Dit wordt gevolgd door een evenredige afname van het aantal circulerende productief geïnfecteerde cellen. Deze wederzijdse verandering in virusproducerende cellen kan ofwel het gevolg zijn van cytotoxische T-lymfocyten, ofwel van virusinactivering door humorale antilichamen of beide.
Er is een ophoping van HIV als een viraal-immuuncomplex op het oppervlak van de celmembranen van folliculaire dendritische cellen. Dit wordt bevestigd door Fc-receptoren op het celoppervlak. Het virusreservoir is nodig voor de progressie van HIV-infectie en in de kiemcellen kan een virale concentratie van 1x109 deeltjes per kubieke centimeter worden bereikt.
Het geïnfecteerde individu neemt een stabiele staat van infectie aan waarin de CD4+ T-cellen geïnfecteerd raken terwijl ze door de kiemcellen migreren. Er wordt gezegd dat geïnfecteerde cellen, afhankelijk van de tijd van infectie tot activering en virale expressie, virale deeltjes produceren in het lymfoïde weefsel of op afgelegen plaatsen elders in het lichaamssysteem.
De uitputting van CD4+ T-cellen overtreft de vorming met een kleine marge. Deze fase van de infectie/ziekte kan vele jaren aanhouden.
Door het langdurige verlies van CD4+ T-cellen en hun functionele interacties worden de integriteit en functie van de lymfoïde weefsels aangetast en is er verlies van filtratie van virus/virionen en algemene desorganisatie van de lymfeklieren. Lymfoïde weefsels lijken afhankelijk te zijn van complexe ecologische interacties, gemoduleerd door cytokinen en afhankelijk van micro-omgevingsinteractie. Op een bepaald punt in dit proces wordt het AIDS-definiërende stadium bereikt.
De immuunfunctie neemt af totdat opportunistische AIDS-definiërende infecties de patiënt overweldigen.

Principes van HIV-pathogenese: Infectie met HIV-1 zet een proces in gang dat leidt tot progressieve vernietiging van de populatie van CD4+ T-cellen met een rol bij het genereren en onderhouden van immuunrespons s (Fauci, 1988 Fauci et al., 1991 Feinberg, 1995 Koot et al., 1996 Haynes et al., 1996).De voorkeur van de doelcel voor HIV-1-infectie en -uitputting wordt bepaald door de identiteit van het CD4+ T-celoppervlak dat wordt herkend door de HIV-1-envelop (env) glycoproteïne wanneer het virus bindt aan gastheercellen en deze binnengaat om het virus te initiëren replicatiecyclus (Feinberg, 1995 Koot et al., 1996). Er is gevonden dat het proces van celfusie (syncytiumvorming), dat een significant cytopathisch gevolg van HIV-1-infectie van CD4+ T-cellen weergeeft, ook afhangt van de specifieke interactie tussen CD4+ T-cellen en de HIV-1-omgeving. glycoproteïne (Feinberg, 1996 Bartlett, 1998).

Daling van CD4+ T-cellen: Na initiële infectie van de menselijke gastheer, manifesteert het tempo waarin immuundeficiëntie zich ontwikkelt en de gevoeligheid voor opportunistische infecties en maligniteiten zich en wordt geassocieerd met de snelheid van afname van CD4+ T-celniveaus (Stein et al. al., 1992 Kaplan et al., 1995 Enger et al., 1996 USPH/IDSA, 1996). De mate van CD4+ T-celafname varieert aanzienlijk van persoon tot persoon en is niet constant in alle stadia van HIV-infectie. Koot et al. (1996) meldden dat een versnelde afname van het aantal CD4+-T-cellen de progressie van de ziekte inluidt. Volgens Koot et al. (1996) zijn de virologische en immunologische processen die plaatsvinden tijdens het begin van een snelle daling van het aantal CD4+-T-cellen slecht begrepen. Er wordt echter aangenomen dat ze geassocieerd zijn met toenemende snelheden van HIV-1-replicatie in vivo en afnemende celgemedieerde immuunrespons .

Progressie van HIV naar AIDS: In ontwikkelde landen is de gemiddelde tijd voor volwassenen om AIDS te ontwikkelen na initiële HIV-1-infectie ongeveer 10-12 jaar in afwezigheid van antivirale therapie. Sommige individuen (20%) vertonen echter volledige aids binnen vijf jaar na infectie, terwijl anderen (<5%) een langdurige (>10 jaar) asymptomatische HIV-1-infectie hebben opgelopen zonder significante daling van het aantal CD4+-T-cellen. Zoals Haynes et al. (1996) waargenomen, lijkt ongeveer 2% van de met HIV-1 geïnfecteerde personen in staat te zijn virale replicatie tot extreem lage niveaus te bevatten en gedurende lange perioden (12-15 jaar) stabiele CD4+-T-celtellingen binnen het normale bereik te houden. Ook binnen deze groep zijn zeer zeldzame individuen geïnfecteerd met HIV-1-varianten met genetische defecten. De meeste gevallen van langzaam progressieve of schijnbaar niet-progressieve HIV-infectie worden verondersteld het gevolg te zijn van effectievere antivirale middelen van de gastheer immuunrespons s. Deze individuen hebben de neiging om actieve reactieve cytotoxische T-celreacties te hebben tegen met HIV-1 geïnfecteerde cellen (Haase, 1999).

Overerving van een specifiek gen: Overerving van een ander specifiek gen dan het HLA-gen is ook betrokken bij de snelheid van progressie van HIV-1-ziekte. Onderzoekers zijn er niet zeker van of de CD4+ T-cellen van verschillende individuen verschillen in hun gevoeligheid voor het cytopathische effect van HIV-1-infectie. Er zijn echter maar weinig mensen die ondanks meerdere blootstellingen aan het virus niet met HIV-1 zijn geïnfecteerd, vertonen hogere niveaus van β-chemokineproductie en veranderde expressie van de specifieke chemokinereceptoren, bijvoorbeeld CCKR-5 die dienen als co-receptoren voor toegang tot HIV-1 in doelcellen (Paxon et al., 1996 Pakker, 1998).

Leeftijd: Stein et al. (1992) en Darby et al. (1996) rapporteerden dat de leeftijd van mensen die leven met een HIV-1-infectie de snelheid van progressie naar AIDS zou kunnen beïnvloeden en dit suggereert dat het regeneratieve vermogen van het immuunsysteem van de gastheer (waarvan bekend is dat het afneemt met de leeftijd) eveneens de integriteit van het immuunsysteem kan bepalen. systeem (hoe het de schade door HIV-1-infectie weerstaat of herstelt).

Omgevingsfactoren: Omgevingsfactoren, in het bijzonder die welke leiden tot activering van het immuunsysteem, kunnen de snelheid van door HIV-1 geïnduceerde immunosuppressie beïnvloeden (Ho et al., 1995 Hu et al., 1996 Oguntibeju et al., 2002). Blootstelling aan omgevingsantigenen kan HIV-1-replicatie activeren, waardoor immuunschade toeneemt en de progressie van HIV-1-infectie wordt versterkt (Ho et al., 1995). De auteurs zijn ook van mening dat de huidige hiv-1-replicatie in aanwezigheid van een actief maar onvolledig effectief antiviraal middel immuunrespons kan gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor secundaire manifestaties van de HIV-1-ziekte. Vergelijkbaar met het bovenstaande betoogden Kuritzkes (1999) en MacDouall (1997) dat virale eigenschappen zoals cytopathiteit, repliceerbaarheid, syncytialiteit, celtropisme, virulentie en virale belasting, apoptose, antigene dominantie of competitie, geïnduceerde of willekeurige virale ontsnappingsmutanten, autoreactieve cellen van CD8+ of CD4+ fenotypes en remming van de productie van pre-cursorcellen, zijn voldoende om de pathogenese van HIV te verklaren.

Ondervoeding: Er is gemeld dat factoren zoals de aanwezigheid van seksueel overdraagbare aandoeningen, tuberculose, culturele overtuigingen en gebruiken, een slechte economische status bijdragen aan chronische en endemische ondervoeding in Afrika, terwijl ondervoeding op zijn beurt de immuunfunctie beïnvloedt en de virale expressie en replicatie beïnvloedt, wat de invloed hebben op de progressie van de HIV-ziekte en de mortaliteit van de patiënten. Onderzoeksstudies hebben bevestigd dat tekorten aan voedingsstoffen (als gevolg van ondervoeding) geassocieerd zijn met immuundisfunctie en versnelde progressie naar AIDS (Fawzi en Hunter, 1998 Macallan, 1999).

Uit dit overzicht blijkt duidelijk dat de literatuur het erover eens is dat de pathogenese van HIV niet wordt gemedieerd door een enkele factor, maar door een combinatie van factoren zoals genetische aanleg, weerspiegeld in de verschillende typen humaan leukocytenantigeen (HLA), gelijktijdige infecties, leeftijd, omgeving, dosis van het inoculum, blootstellingsroute, de variant van het virus en andere factoren. Factoren zoals armoede, ondervoeding, religieus geloof, maar niet beperkt tot gebrek aan inzet van een deel van de Afrikaanse regering, hebben samen een rol gespeeld in de verspreiding van HIV/AIDS in Afrika. Kennis van de pathogenese van hiv en factoren die bijdragen aan de verspreiding van hiv/aids zou een mechanisme kunnen bieden om respectievelijk een vaccin voor de behandeling van hiv/aids te ontwikkelen en de verspreiding van hiv/aids te bestrijden.

2: Bagasra, O., SP Hauptman, H.W. Lischner, M. Sachs en R.J. Pomerantz, 1992. Detectie van humaan immunodeficiëntievirus type 1 provirus in mononucleaire cellen door ter plaatse polymerasekettingreactie. Nieuw Engels. J. Med., 326: 1385-1391.
CrossRef | Directe link |

3: Barnhart, HX, MB Caldwell en P. Thomas, 1996. Natuurlijke geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirusziekte bij perinataal geïnfecteerde kinderen: een analyse van het Pediatric Spectrum of Disease Project. Kindergeneeskunde, 97: 710-716.
Directe link |

4: Bartlett, J.G., 1998. Natuurlijke historie en classificatie van HIV-infectie. Hoofdstuk 2. In: Medisch beheer van HIV-infectie, Bartlett, J.G. (red.). Port City Press, Baltimore, pp: 1-15.

5: Bentwich, Z., A. kalinkovich en Z. Weisman, 1999. Immuunactivering in de context van HIV-infectie. clin. Exp. Immunol., 111: 1-2.
Directe link |

6: Bragbjerg, I.C., 1993. AIDS bij een Deense chirurg. Lancet, 925: 56-58.

7: Buehler, J.W., D. Cock-Km en J. Brunet, 1993. Surveillancedefinities voor AIDS. AIDS, 7: S73--S73-S81.

8: Cahill, K.M., 1994. De aids-epidemie. Afr. Gezondheid, 2: 1-60.

9: Cardo, M., D.H. Culver en C.A. Ciesielski, 1997. Een case-control studie van HIV-seroconversie bij gezondheidswerkers na percutane blootstelling. N. Engl. J. Med., 337: 1485-1490.
Directe link |

10: Centers for Disease Control, 1987. Herziening van de CDC-casusbewakingsdefinitie voor verworven immunodeficiëntiesyndroom. Maandelijks morbiditeit Wekelijks rapport van CDC Surveillance Samenvatting, 36: Suppl 1S: 3S-14.

11: Cocchi, F., A. DeVico en A. Garzino-Demo, 1995. Identificatie van RANTES als de belangrijkste HIV-onderdrukkende factoren geproduceerd door CD8+ T-cellen. Wetenschap, 270: 1811-1815.
Directe link |

12: Cohen, O.J. en AS Fauci, 2001. Gastheerfactoren die de seksuele overdracht van HIV beïnvloeden. Int. J. Infecteren. Dis., 2: 182-185.
Directe link |

13: Dannhauser, A., A.M. van Staden, E. van der Ryst, M. Nel, N. Marais en E. Erasmus et al., 1999. Voedingsstatus van HIV-1-seropositieve patiënten in de provincie Vrijstaat van Zuid-Afrika: antropometrisch en voedingsprofiel. EUR. J. Clin. Nutr., 53: 165-173.
Directe link |

14: Dalgleish, A.G. en V. Colizzi, 1992. De rol van belangrijke herkenning van histocompatibiliteitscomplexen bij de bescherming en immunopathogenese van AIDS. AIDS, 6: 523-525.
Directe link |

15: Darby, SC, D.W. Wear en P.L.F. Giangrande, 1996. Belang van leeftijd bij infectie met HIV-1 voor overleving en ontwikkeling van AIDS bij hemofiliepopulatie in het VK. Lancet, 347: 1573-1579.
Directe link |

16: DeGruchy, GC, 1990. Klinische hematologie: medische praktijk. 5e druk, University Press, Londen, blz: 489-493.

17: Denny, TN, J.H. Skurnick en P. Palumbo, 1998. CD 3+ CD 8+-celniveaus als voorspellers van overdracht bij met humaan immunodeficiëntievirus geïnfecteerde paren: een rapport van het heteroseksuele HIV-overdrachtsonderzoek. Int. J. Infecteren. Dis., 2: 186-192.

18: De-Vincenzi, I., 1994. Longitudinaal onderzoek naar de overdracht van menselijke immunodeficiëntie door heteroseksuele partners. N. Engl. J. Med., 331: 341-346.
Directe link |

19: Dhianraj, C., 2000. Institutionalisering van de respons op hiv/aids in de sector van de Zuid-Afrikaanse universiteit: een vice-kanselier van de Zuid-Afrikaanse universiteit (SAUVCA). Technisch rapport, pp: 8-9.

20: Dorrington, R., D. Bourne, D. Bradshaw, Laubscher en I.M. Timaeus, 2001. De impact van HIV/AIDS op de sterfte onder volwassenen in Zuid-Afrika. Technisch rapport. MRC, Kaapstad, pp: 44-45.

21: Efem, SE, 1990. AIDS en chirurgische praktijk. niet. Med. Praktijk, 19: 83-86.

22: Enger, C., N. Graham en Y. Peng, 1996. Overleving van vroege, intermediaire en late stadia van HIV-infectie. J. Ben. Med. Assoc., 275: 1329-1334.
Directe link |

23: Enwonwu, CO, 1992. Interface van ondervoeding en infectie met humaan immunodeficiëntievirus in Afrika bezuiden de Sahara: een kritische beoordeling. Nutr. Res., 12: 1041-1050.
Directe link |

24: Fauci, A., 1988. Het humane immunodeficiëntievirus: besmettelijkheid en mechanismen van pathogenese. Wetenschap, 239: 617-622.

25: Fauci, A.S., S.M. Schnittman en G. Poli, 1991. National Institute of Health Conf: Immunopathogene mechanismen bij infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Annalen. Int. Med., 114: 678-693.
Directe link |

26: Fawzi, W.W. en DJ Hunter, 1998. Vitaminen bij de progressie van HIV-ziekte en verticale transmissie. Epidemiologie, 9: 457-466.
Directe link |

27: Feinberg, M.B., 1995. Menselijke retrovirusinfecties. Wetenschappelijk Am. Med., 9: 1-38.

28: Fox, C.H., 1991. Lymfoïde kiemcentra zijn reservoirs van HIV-infectie en verklaren de schijnbare latentie van infectie. AIDS-onderzoek. Brommen. Retrovirussen, 8: 756-758.
Directe link |

29: Fox, C.H., 1996. De pathogenese van HIV-ziekte. J. Nutr., 126: 2608S-2610S.
PubMed | Directe link |

30: Fox, C.H., K. Enner-Racz, P. Racz, A. Firpa en A.S. Fauci, 1992. Lymfoïde centra zijn reservoirs van HIV-1-RNA. J. Infecteren. Dis., 164: 1051-1057.

31: Fox, C. H. en M. Cottler-Fox, 1992. De pathologie van HIV-infectie. Immunol. Vandaag, 13: 353-356.

32: Fox, CH, S. Hoover, V.R. Currall, H.I. Bahre en M. Cottler-Fox, 1994. HIV in geïnfecteerde lymfeklieren. Natuur, 370: 256-256.
Directe link |

33: Gallant, JE, 1999. De seropositieve patiënt - de eerste ontmoeting. HIV Klinische Management Vol. 1 Medscape.

34: Gilks, C.F., 1993. De klinische uitdaging van de HIV-epidemie in de derde wereld. Lancet, 148: 1037-1039.
Directe link |

35: Grossman, Z. en R.B. Herberman, 1997. T-celhomeostase bij HIV-infectie faalt noch blind: gemodificeerde celtellingen weerspiegelen een adaptieve reactie van de gastheer. nat. Med., 3: 486-490.
CrossRef | Directe link |

36: Haase, A.T., 1999. Populatiebiologie van HIV-1-infectie: virale en CD4+ T-celdemografie en dynamiek in lymfatische weefsels Annu. Rev. Immunol., 17: 625-656.
CrossRef | Directe link |

37: Haynes, B.F., G. Panteleo en A.S. Fauci, 1996. Naar een begrip van de correlaten van beschermende immuniteit tegen HIV-infectie. Wetenschap, 271: 324-328.
Directe link |

38: Hazenberg, M.D., D. Hamann, H. Schuitemaker en F. Miedema, 2000. T-celuitputting bij HIV-1-infectie: hoe CD4 + T-cellen uitverkocht raken. Nature Immunol., 1: 285-289.
Directe link |

39: Ho, DD, AU Neuman, A.S. Perelson, W. Chen, JM Leonard en M. Markowitz, 1995. Snelle omzetting van plasmavirions en CD4-lymfocyten bij HIV-1-infectie. Natuur, 373: 123-126.
PubMed |

40: Hu, DJ, T.J. Dondero en M.A. Rayfield, 1996. De opkomende genetische diversiteit van HIV: het belang van wereldwijde surveillance voor diagnostiek, onderzoek en preventie. J. Ben. Med. Assoc., 275: 210-216.
Directe link |

41: Kaplan, J.E., H. Masur en H.W. Jaffe, 1995. Vermindering van de impact van opportunistische infecties bij patiënten met een HIV-infectie. J. Ben. Med. Assoc., 274: 347-348.

42: Koot, M., B. Van`t, A. Wout en N.A. Kootstra, 1996. Relatie tussen veranderingen in cellulaire belastingevaluatie van viraal fenotype en de klonale samenstelling van virustype-infectie. J. Infecteren. Dis., 173: 349-354.

43: Kreiss, J., D.M. Willerford en M. Hensel, 1997. Associatie tussen cervicale ontsteking en cervicale uitscheiding van humaan immunodeficiëntievirus-DNA. J. Infecteren. Dis., 170: 1597-1601.
Directe link |

44: Kuritzkes, DR, 1999. HIV-pathogenese en virale markers. HIV Clinical Manage., 2: 25-30.

45: Leroy, V., M.L. Newell en F. Dabis, 1998. Internationale multicenter gepoolde analyse van de late postnatale overdracht van HIV-1-infectie van moeder op kind. Lancet, 352: 597-600.
Directe link |

46: Levy, JA, 1993. Pathogenese van infectie met humaan immunodeficiëntievirus. microbiologisch. Rev., 57: 183-189.

47: Liu, H., D. Chao, E. Nakayama, H. Taguchi, M. Goto en X. Xin et al., 2000. Inzichten in de pathogenese van HIV. Proc. nat. Acad. Wetenschap, 96: 4581-4585.

48: Macallan, D.C., 1999. Verspilling bij HIV-infectie en AIDS. J. Nutr., 129: 238S-242S.
Directe link |

49: MacDouall, DS, 1997. Kwantitatieve meting van HIV-RNA: technieken en klinische toepassingen. J. Int. Assoc. Fys. AIDS-zorg, 2: 9-14.

50: Martin, D., 2000. Passende laboratoriummonitoring van HIV. S Afr. Med. J., 90: 33-35.
Directe link |

51: Maw, MA, 2000. AIDS-epidemiologie in Lesotho: Ministerie van Volksgezondheid en Welzijn, Lesotho. Technische Reprot, pp: 1-22.

52: Moore, J.P., A. Trkola en T. Dragic, 1997. Co-receptoren voor het binnendringen van HIV. Curr. Opin. Immunol., 9: 551-562.
Directe link |

53: Oguntibeju, O.O. en O. Banjoko, 2003. Een onderzoek naar de activiteiten van leverenzymen bij HIV/AIDS-patiënten. J. Med. Wetenschap, 3: 106-109.
CrossRef | Directe link |

54: Oguntibeju, O.O. en F. Fabode, 2002. Prevalentie van seksueel overdraagbare aandoeningen (Gonorroe, Trichomoniasis, Candidiasis, Syfilis) en HIV-infectie bij jonge volwassenen in Oyo, Nigeria. Med. Technol., 16: 351-352.

55: Oguntibeju, OO, D. Veldman en F. van Schalkwyk, 2002. Biologische, sociale en omgevingsfactoren die de seksuele overdracht van HIV-infectie beïnvloeden. Med. Technol., 16: 372-373.
Directe link |

56: Pakker, N.G., D.W. Notermans, R.J. de Boer, M.T. Roos en F. de Wolf et al., 1998. Bifasische kinetiek van T-cellen in perifeer bloed na drievoudige combinatietherapie bij HIV-1-infectie: een samenstelling van herverdeling en proliferatie. Natuur Med., 4: 208-214.
PubMed |

57: Pantaleo, G., C. Graziosi en A.S. Fauci, 1998. De immunopathogenese van infectie met het menselijke immunodeficiëntievirus. Nieuw Engels. J. Med., 328: 327-335.
Directe link |

58: Paxon, W.A., S.R. Martin en D. Tse, 1996. Relatieve resistentie tegen HIV-1-infectie van CD4-lymfocyten van personen die ondanks meerdere seksuele blootstellingen niet geïnfecteerd blijven. Nature Med., 2: 412-417.

59: Piwoz, E.G. en EA Preble, 2000. HIV/AIDS en voeding: een overzicht van de literatuur en aanbevelingen voor voedingszorg en ondersteuning in Afrika bezuiden de Sahara. Support for Analysis and Research in Africa (SARA) Project, Bureau for Africa Office of Sustainable Development, 1825 Connectiant Avenue, NW, Washington DC, 2009.

60: Royce, R.A., A. Seny, W. Cates en M.S. Cohen, 1997. Seksuele overdracht van HIV. N. Engl. J. Med., 336: 1072-1078.
Directe link |

61: Sabatier, 1987. AIDS en de derde wereld. Noors Rode Kruis Een rapport, pp: 5-75.

62: SAHIVCS, 2001. Cursus in hiv/aids-management. blz: 5-40.

63: Schechter, M.T., R.S. Hogg, B. Aylward, K.J. Craib, TN Le en J.S. Montaner, 1994. Een hogere sociaaleconomische status is geassocieerd met een langzamere progressie van HIV-infectie, onafhankelijk van toegang tot gezondheidszorg. J. Clin. Epidemiol., 47: 59-67.
Directe link |

64: Seidlin, M., M. Vogler en Y.S. Lee, 1993. Heteroseksuele overdracht van HIV in een cohort van paren in New York City. AIDS, 7: 1247-1254.
Directe link |

65: Smit, J. W. en R. Nichols, 1991. Barrière-efficiëntie van operatiejassen. Boog. Surg., 126: 756-763.
Directe link |

66: Soderlund, N., K. Zwi, A. Kinghorn en G. Gray, 1999. Verticale overdracht van HIV voorkomen - een analyse van de kosteneffectiviteit van beschikbare opties in Zuid-Afrika. Br. Med. J., 318: 1650-1655.

67: Stein, DS, J.A. Korvick en S.H. Vermund, 1992. CD4+-lymfocytceltelling voor voorspelling van het klinische verloop van humane immunodeficiëntievirusziekte: een overzicht. J. Infecteren. Dis., 165: 352-363.
Directe link |

68: Tindall, B. en D.A. Copper, 1991. Primaire HIV-infectie: gastheerreacties en interventiestrategieën. AIDS, 5: 1-14.
Directe link |

69: Ullum, H., A. Lepri en J. Victor, 1998. Productie van bèta-chemokinen bij infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV): bewijs dat hoge niveaus van macrofagen in inflammatoir eiwit-1 bèta geassocieerd zijn met een verminderd risico op progressie van de HIV-ziekte . J. Infecteren. Dis., 177: 331-336.
Directe link |

70: UNAIDS, 1999. Verschillen in hiv verspreiden zich in vier Afrikaanse steden ten zuiden van de Sahara. Een verslag 14 september, pp: 1-6.

71: UNAIDS, 2000. Wereldwijde hiv/aids-epidemie. UNAIDS-factsheet, pp: 1-26.

72: UNAIDS, 2001. Wereldwijde hiv/aids-epidemie. UNAIDS-factsheet, pp: 1-29.

73: UNAIDS, 2002. Wereldwijde hiv/aids-epidemie. UNAIDS-factsheet, pp: 1-26.

74: USPH/IDSA-werkgroep Preventie van opportunistische infecties, 1996. USPH/IDSA-richtlijnen voor de preventie van opportunistische infecties bij personen die besmet zijn met het humaan immunodeficiëntievirus: een samenvatting. Ann. Intern. Med., 124: 346-361.

75: Vogt, MW, DJ Witt en D.E. Craven, 1987. Isolatiepatronen van het humaan immunodeficiëntievirus van cervicale secreties tijdens de menstruatiecyclus van vrouwen met een risico op het verworven immunodeficiëntiesyndroom. Ann. Intern. Med., 106: 380-382.

76: Wawer, MJ, NK Sewankambo en D. Serwadda, 1999. Controle van seksueel overdraagbare aandoeningen voor aids-preventie in Oeganda: een gerandomiseerde gemeenschapsproef. Rakai Project Studiegroep. Lancet, 353: 525-535.
Directe link |

77: Weiss, R.A., 1996. HIV-receptoren en de pathogenese van AIDS. Wetenschap, 272: 1885-1886.
CrossRef | PubMed | Directe link |

78: Wong, JK, M. Hezareh en H.F. Gunthard, 1997. Herstel van replicatiecompetent HIV ondanks langdurige onderdrukking van plasmaviremie. Wetenschap, 278: 1291-1295.
CrossRef | Directe link |

79: Wereldgezondheidsorganisatie, 1993. Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) wereldwijde programma's voor aids. Voorgesteld WHO-stadiëringssysteem voor HIV-infectie en ziekte. AIDS, 7: 868-869.

80: Young, J., 1997. HIV en medische voedingstherapie. J. Ben. Dieetvereniging, 97: S161-S166.
Directe link |


SLOTOPMERKINGEN

Lage- tot middeninkomenslanden worden nog steeds het zwaarst getroffen door de epidemie, en de gezondheidslast van hiv wordt verder verergerd door slechte sociaaleconomische omstandigheden, de hoge prevalentie van opportunistische infecties, slechte toegang tot gezondheidszorg en wijdverbreid drugsmisbruik. Andere uitdagingen zijn de stigmatisering en zelfs criminalisering van MSM en IDU in respectievelijk sommige Afrikaanse en Aziatische landen, wat preventie in deze groepen moeilijk maakt. De epidemieën in Oost-Europa en Centraal-Azië blijven toenemen, voornamelijk gedreven door IDU, terwijl in Afrika, Latijns-Amerika, het Caribisch gebied en de meeste delen van Azië de epidemieën zich lijken te hebben gestabiliseerd. Binnen deze gestabiliseerde epidemieën bevinden zich echter gemeenschappen met angstaanjagend hoge epidemische niveaus, zoals prenatale klinieken van de stedelijke overheid in Zuid-Afrika, waar maar liefst 60% van de zwangere vrouwen HIV-1-positief was (Abdool Karim et al. 2010). De hiv-epidemie in lage- tot middeninkomenslanden kan alleen effectief worden bestreden door gecombineerde maatregelen, door middel van sociale en economische benaderingen die gericht zijn op de wortels van de epidemie, en met verschillende biomedische preventie, interventie en behandeling.

Moleculaire epidemiologie is een effectief instrument om de wereldwijde verspreiding van hiv te volgen. De genetische diversiteit van hiv-epidemieën in lage-inkomenslanden is groter dan in hogere-inkomenslanden. Deze enorme diversiteit, samen met de hoge overdrachtssnelheden en het risico op meerdere hiv-infecties, en het optreden en de overdracht van resistentie tegen geneesmiddelen, zal een negatieve invloed hebben op de pathogenese en de duurzaamheid van de levenslange antivirale behandeling. Het is ook een grote zorg dat uiteenlopende virale lijnen, samen met nieuwe recombinante virussen, de inspanningen voor de ontwikkeling van vaccins zullen ondermijnen. Een vaccin tegen hiv-1 zou de meest effectieve methode zijn om deze pandemie te bestrijden. Landen met lage tot middeninkomens kunnen een belangrijke bijdrage leveren aan deze inspanningen, aangezien hun hoge besmettingsincidenten hen ideale locaties maken voor onderzoek naar preventie en behandeling, evenals voor fase III-onderzoeken naar hiv-vaccins. Gehoopt wordt dat nauwere wereldwijde samenwerking van upstream fundamenteel onderzoek tot downstream klinische proeven betere interventie- en behandelingsstrategieën aanzienlijk zal versnellen, evenals de uiteindelijke productie van een succesvol aids-vaccin (Kaleebu et al. 2008 Kent et al. 2010).


Bekijk de video: HIV AIDS Replication Animation Video (Februari 2023).