Informatie

Manieren waarop kankercellen zich via het bloed verspreiden

Manieren waarop kankercellen zich via het bloed verspreiden


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Als ik het goed begrijp wanneer een tumor groeit, kan deze een bloedvat bereiken en zich er dan doorheen verspreiden naar een ander orgaan - het wordt metastase genoemd.

Hoe verspreiden kankercellen zich dan via het bloed? Stromen ze gewoon hetzelfde als andere bloedcellen? Of misschien verbinden ze zich met erytrocyten en rijden ze erop?

Het zal ook nuttig zijn als u de grootte van uitgezaaide kankercellen opgeeft, in ieder geval een bereik


Een korte en verkorte samenvatting:

Wanneer tumoren tot een bepaalde grootte groeien, zullen ze een "tumormicro-omgeving" gaan ontwikkelen, wat een overkoepelende term is voor alle soorten cellen en weefsels die gunstig zijn voor de tumor, in de meeste gevallen fibroblasten (kanker-geassocieerde fibroblasten) en macrofagen (tumor). -geassocieerde macrofagen), maar het hangt af van het specifieke soort tumor en zijn orgaan. Omdat tumorcellen een drastisch verhoogd metabolisme vertonen, zullen ze beginnen te lijden aan hypoxie (lage zuurstofconcentratie), die wordt gesignaleerd via verschillende biochemische routes naar de micro-omgeving en leidt tot angiogenese, de vorming van nieuwe, vaak misvormde bloedvaten, naar de tumormassa. De tumor kan nu zijn massa verder vergroten dankzij de voortdurende metabolische toevoer en de cellen kunnen een proces ondergaan dat "epitheliale-mesenchymale overgang" wordt genoemd, waardoor de tumorcellen zich kunnen "losmaken" van het primaire orgaan (intravasatie), de bloedsysteem en koloniseren "pre-metastatische niches" => nieuwe weefsels en organen. Sommige tumoren zijn in staat om verre organen te primen voor metastase via de afscheiding van specifieke factoren en in veel gevallen tonen tumoren een duidelijke voorkeur voor metastasering in bepaalde organen.

Bronnen: Ralf et al (2007): Molecular Regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis Costa-Silva et al (2015): Pancreaskanker-exosomen initiëren pre-metastatische nichevorming in de lever Egeblad et al (2010): Tumors as organs: complexe weefsels die interface met het hele organisme Bu et al (2019): Biologische heterogeniteit en veelzijdigheid van kanker-geassocieerde fibroblasten in de tumor-micro-omgeving Jang et al (2019): Integrins, CAFs and Mechanical Forces in the Progression of Cancer


Hoe kanker begint, groeit en zich verspreidt

Ons lichaam bestaat uit biljoenen cellen die gegroepeerd zijn om weefsels en organen te vormen. Genen in de kern van elke cel vertellen hem wanneer hij moet groeien, werken, delen en sterven. Normaal gesproken volgen onze cellen deze instructies op en blijven we gezond.

Maar wanneer er een verandering in ons DNA optreedt of er schade aan is, kan een gen muteren. Gemuteerde genen werken niet goed omdat de instructies in hun DNA door elkaar lopen. Dit kan ertoe leiden dat cellen die moeten rusten, zich delen en ongecontroleerd groeien, wat kan leiden tot kanker.


Sarcoom verspreidt zich voornamelijk via het vasculaire systeem: zijn er biomarkers geassocieerd met vasculaire verspreiding?

Sarcomen zijn een heterogene groep tumoren met specifieke moleculaire kenmerken en worden momenteel geclassificeerd op basis van hun weefsel van oorsprong en histologisch voorkomen. Met uitzondering van epithelioïde sarcoom, clear cell sarcoom, angiosarcoom en rabdomyosarcoom, die zich kunnen verspreiden naar regionale lymfeklieren, verspreiden de andere histotypen zich meestal via het vaatstelsel naar de longen. Een verscheidenheid aan moleculaire benaderingen, waaronder genexpressieprofilering, hebben kandidaat-biomarkers geïdentificeerd en inzichten opgeleverd in de biologie van sarcoom. Het begrip van de pathogenese van deze maligniteit volgens de mesenchymale stamcelhypothese loopt parallel met de beschrijving van verschillende moleculaire routes die in sarcoom zijn gedereguleerd. Individuatie van biomarkers met vasculaire verspreiding is eigenlijk gericht op de studie van factoren die betrokken zijn bij zowel hemostase als angiogenese. Interessant genoeg toonde de micro-omgeving van sarcomen dezelfde mesenchymale oorsprong van de omringende stromale cellen. De aanwezigheid van circulerende tumorcellen en miRNA's in bloedmonsters van sarcoompatiënten biedt niet alleen de mogelijkheid om de patiëntengroep beter te stratificeren op basis van de prognose, maar ook om nieuwe geïndividualiseerde therapie op maat te maken. Het zou dus kunnen worden voorspeld dat sommige genen die tot expressie worden gebracht in een specifiek sarcoom prognostische betekenis kunnen hebben of dat therapeutische targetingpotentieel en moleculaire doelen kunnen worden geïdentificeerd in de tumor of in de micro-omgeving van de tumor. Daarom moet de initiële evaluatie van een sarcoompatiënt een diepgaande genetische evaluatie omvatten, inclusief karyotypering en c-DNA/eiwitexpressieprofilering. De chemokinesignalering bleek nauw betrokken te zijn bij de ontwikkeling van sarcoom en ook een significante rol te spelen bij de ontwikkeling van gemetastaseerde ziekte, vooral bij het sturen van tumorcellen naar de voorkeursplaatsen van metastasen in sarcoom, long en bot. Het is onopgelost als de bloedstroom een ​​gunstiger milieu is in vergelijking met lymfatische of als lymfeklieren efficiënter zijn in het vernietigen van uitgezaaide sarcoomcellen. Maar het begrip van de regulerende mechanismen van het gedrag van mesenchymale kwaadaardige tumoren staat aan het begin.


Laatste nieuws

Carolyn Bertozzi, een onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute (HHMI), ontdekte dat een gemodificeerd trehalosesuikermolecuul de celwand van tbc-bacteriën kan binnendringen en fungeert als een diagnosemarker. De methode helpt mogelijk vroege detectie en behandeling. De bevinding werd gemeld in het journaal..


Hoe kanker zich verspreidt

Zodra een normale cel verandert in een kankercel en ongecontroleerd begint te delen, kunnen kankercellen zich van de oorspronkelijke plaats (de primaire tumor) naar andere weefsels verspreiden. Dit kan op drie verschillende manieren. Een manier is lokale verspreiding, waarbij agressief delende kankercellen direct nabijgelegen weefsels binnendringen. Een andere manier is het lymfestelsel. Kankercellen kunnen zich verspreiden naar regionale lymfeklieren via lymfevaten die langs de primaire tumor gaan.

De derde manier waarop kankercellen zich kunnen verspreiden, is door het bloed naar verre locaties. Dit wordt metastase genoemd en de nieuwe vormen van kanker worden genoemd metastasen. Hoewel het bloed kankercellen overal in het lichaam naar weefsels kan vervoeren, groeien kankercellen over het algemeen alleen op bepaalde plaatsen (Figuur (PageIndex<3>)). Verschillende soorten kanker hebben de neiging om uit te zaaien naar bepaalde organen. De meest voorkomende plaatsen voor metastasen zijn de hersenen, longen, botten en lever. Bijna alle kankers kunnen uitzaaien, vooral tijdens de late stadia van de ziekte. Kanker die is uitgezaaid, heeft over het algemeen de slechtste prognose en wordt geassocieerd met de meeste sterfgevallen door kanker.

Figuur (PageIndex<3>): Kankercellen die in één orgaan ontstaan, kunnen metastaseren door in het bloed naar verre locaties te reizen (metastasen). Uitgezaaide longkanker groeit in de hersenen, botten en bijnieren. Gemetastaseerde alvleesklierkanker groeit in de lever en de longen. Uitgezaaide borstkanker kan groeien in het bot, de hersenen en de lever. Gemetastaseerde darm- en eierstokkanker groeien in de lever.


Bronnen

IQWiG-gezondheidsinformatie is geschreven met als doel mensen te helpen de voor- en nadelen van de belangrijkste behandelingsopties en gezondheidszorgdiensten te begrijpen.

Omdat IQWiG een Duits instituut is, is een deel van de hier verstrekte informatie specifiek voor het Duitse gezondheidszorgsysteem. De geschiktheid van een van de beschreven opties in een individueel geval kan worden bepaald door met een arts te praten. Wij bieden geen individuele consulten aan.

Onze informatie is gebaseerd op de resultaten van kwalitatief goede onderzoeken. Het is geschreven door een team van beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, wetenschappers en redacteuren, en beoordeeld door externe deskundigen. Een gedetailleerde beschrijving van hoe onze gezondheidsinformatie wordt geproduceerd en bijgewerkt, vindt u in onze methoden.


Orgaanspecifieke metastase

Kankermetastasen zijn verantwoordelijk voor de meeste kankergerelateerde sterfgevallen. Van een primaire tumor naar een verre plaats en uiteindelijk de ontwikkeling van een secundaire tumor, moeten kankercellen een reeks onderling gerelateerde en opeenvolgende stappen doorlopen, waaronder invasie door extracellulaire matrix, intravasatie, overleving in de bloedsomloop, extravasatie naar een verre plaats en progressieve groei op die locatie. De metastatische procedure is een inefficiënt proces waarbij de overgrote meerderheid van de circulerende tumorcellen niet in staat is om progressief te groeien op afgelegen plaatsen. Er kan een latente periode bestaan ​​tussen infiltratie van kankercellen op een verre locatie en kolonisatie die geleidelijk leidt tot de groei van een secundaire tumor. Een dergelijke periode kan enkele jaren duren bij sommige uitzaaiingen van borstkanker na de eerste behandeling, en kan ook enkele maanden zijn bij longkanker, die zich binnen enkele maanden na diagnose snel kan ontwikkelen. De cellulaire oorsprong, intrinsieke eigenschappen van de tumor, weefselaffiniteiten en circulatiepatronen bepalen niet alleen de plaatsen van tumoruitzaaiing, maar ook het temporele beloop en de ernst van metastase naar vitale organen. Naast de bovengenoemde aspecten van metastasen, vertonen bepaalde metastatische cellen weefseltropisme en groeien ze bij voorkeur in bepaalde organen (Tabel 3). Bij borstkanker, bijvoorbeeld, heeft metastase invloed op het bot en de long, en minder vaak op de lever, de hersenen en het bijniermerg. Hoewel de genetische en epigenetische basis van deze metastatische eigenschappen nog volledig moet worden vastgesteld, wordt aangenomen dat het verwerven van het vermogen om elke stap die betrokken is bij metastase te voltooien wordt aangedreven door de accumulatie van genetische mutaties en epigenetische gebeurtenissen die kunnen resulteren in een celverwerving van metastatische kenmerken tijdens het proces van het ontwikkelen van een secundaire tumor.

Tafel 3.

Veel voorkomende metastatische plaatsen van bepaalde solide tumoren.

De organen die het meest worden aangevallen door metastasen zijn long, lever, hersenen en botten 146 (Fig. 5). De longen zijn de meest voorkomende plaats van metastasen voor veel primaire tumoren. Er is echter een groot verschil in neiging tussen de maligniteiten. Het is net zo hoog als 90% in melanomen bij autopsie. De longen dienen als eerste filter voor tumorcellen die zich via de bloedcirculatie verspreiden bij maligniteiten waarvan de veneuze drainage rechtstreeks in de longen stroomt. De tumoren van testis, melanoom, osteosarcoom en hoofd-halstumoren hebben de hoogste incidentie van longmetastasen. 146 De lever is een van de meest voorkomende plaatsen voor gemetastaseerde ziekten en is verantwoordelijk voor 25% van alle metastasen naar vaste organen. 147 In de Verenigde Staten en Europa komen secundaire leverneoplasmata veel vaker voor dan primaire leverneoplasmata. Bij de volwassen oncologiepatiënt zijn de meeste gemetastaseerde carcinomen, waarvan adenocarcinomen het overheersende subtype zijn, gevolgd door plaveiselcelcarcinomen en neuro-endocriene carcinomen. Andere tumortypes die uitzaaien naar de lever zijn melanomen, lymfomen en zelden sarcomen. De meest voorkomende metastase naar de hersenen komt voor bij patiënten met long-, borst-, melanoom-, nier- en colorectale tumoren. 148 In 2700 gevallen van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York was de verdeling van primaire kankers als volgt: 48% long, 15% borst, 9% melanoom, 1% lymfoom (voornamelijk non-Hodgkin), 3% GI (3% colon en 2% pancreas), 11% urogenitaal (21% nier, 46% testikels, 5% baarmoederhals, 5% eierstok), 10% osteosarcoom, 5% neuroblastoom en 6% hoofd-halstumor. Zodra metastase naar de hersenen is gediagnosticeerd, is de mediane overleving van onbehandelde patiënten 12 maanden. Botmetastasen worden het vaakst gezien bij prostaat-, borst- en longkanker, die leidende maligniteiten zijn bij vrouwen en/of mannen met de hoogste incidentie en mortaliteit. 149 - 151 Botmetastase leidt gewoonlijk tot ernstige morbiditeiten, die altijd aanhouden tot het overlijden van de patiënt, waaronder botpijn, hypercalciëmie, pathologische fracturen, compressie van het ruggenmerg en daaruit voortvloeiende verlamming. In het volgende deel hebben we in het algemeen het proces en de moleculaire mechanismen van orgaanspecifieke metastasen besproken, met een focus op botmetastasen.

Figuur 5.

Orgaanspecifieke metastasen van primaire tumoren.

Gemetastaseerde koers, routes en stappen

In een vroeg stadium zijn kankercellen beperkt tot de primaire plaats binnen de grens van bepaalde omliggende weefsels. Naarmate de ziekte voortschrijdt, worden sommige kankercellen, als gevolg van genetische/epigenetische aanleg, interactie/stimulering van de omgeving, en inderdaad de combinatie van deze elementen, agressiever en beginnen ze de omringende structuur te doorbreken. Deze cellen zouden ofwel direct het omringende weefsel binnendringen, of zich verspreiden via lymfatische en hematogene routes. Directe invasie kan resulteren in de verspreiding van kankercellen naar omliggende weefsels en naburige organen. De lokale invasie van prostaatkanker kan bijvoorbeeld de erectiele zenuwen, zaadblaasjes, blaas en rectum nabij de prostaat aantasten. De lymfatische en vasculaire routes verschillen van kanker tot kanker op basis van hun primaire locaties, maar resulteren vaak in de systemische verspreiding van kankercellen naar verre organen, waaronder botten, longen en lever. De primaire lymfedrainage van de prostaat vindt bijvoorbeeld plaats via de interne iliacale, perivesicale, externe iliacale, obturator- en presacrale knopen. De secundaire lymfedrainage omvat de inguinale, gemeenschappelijke iliacale en parα-aortaknopen. Deze klieren zijn dan ook toplocaties wanneer men zoekt naar de betrokken positieve lymfeklieren. Sinds het einde van de vorige eeuw is een nieuwe techniek, schildwachtklierdissectie, ontwikkeld en geïntroduceerd voor de detectie, stadiëring en behandeling van lymfeklierbetrokkenheid bij kanker. De detectie van een positieve schildwachtklier wijst op de noodzaak van een brede dissectie van lymfeklieren tijdens de operatie.

Zowel lymfatische als hematogene verspreiding komen vaak voor, zelfs tijdens de vroege stadia van de ziekte, en worden gezien bij een grote meerderheid van de patiënten met gevorderde kanker. Om te bepalen of systemische verspreiding al dan niet heeft plaatsgevonden, is een zeer controversieel onderwerp, waarvan de conclusie afhankelijk is van een breed scala aan factoren, van het type monsters tot het testen, de locatie en timing van de monstername, technieken om kankercellen te detecteren, tot de interpretatie van de aanwezigheid van kankercellen of een kankercel in een monster. Niettemin zijn hersenen, botten, longen en lever de belangrijkste hematogene plaatsen van bepaalde solide tumoren. 152 - 155

Het proces van metastase is complex en zwaar en omvat meerdere cellen, factoren en stadia. Tijdens de ontwikkeling en progressie van primaire tumoren zullen bepaalde klonen van tumorcellen de vereiste genotypische en fenotypische eigenschappen hebben om in staat te zijn om te interageren met de lokale micro-omgeving. Tumorcellen geven bijvoorbeeld VEGF af om angiogenese te initiëren, waardoor de bloedtoevoer naar de tumor wordt verbeterd. De stromale cellen zijn rijke bronnen van eiwitfactoren die direct op kankercellen inwerken en zo de groei van tumoren en de verspreiding van kankercellen stimuleren. Aan de andere kant zullen sommige van de stromale cel afgeleide factoren direct angiogenese induceren, waardoor de groei en verspreiding van een agressieve tumor wordt ondersteund. Een goed voorbeeld van deze van stromα-afgeleide eiwitfactoren is de hepatocytgroeifactor (HGF), een cytokine dat wordt uitgescheiden door de stromacellen en dat betrokken is bij de angiogenese en de verspreiding van tumorcellen. 133 De verstoring van de intercellulaire adhesie in de tumor zorgt ervoor dat sommige tumorcellen loskomen van de tumormassa (loslating), waarna deze cellen door de extracellulaire matrix binnendringen, een proces dat de zogenaamde invasie wordt genoemd en waarbij de beweeglijkheid, migratie van tumorcellen en afbraak betrokken zijn. van extracellulaire matrix. Sommige tumorcellen dringen de bloedvaten binnen en komen zo in de bloedsomloop terecht (intravasatie). Vanaf dit punt bewegen deze tumorcellen weg van de primaire plaats en circuleren ze in de bloedcirculatie waar ze weerstand zouden ondervinden van het immuunsysteem en de mechanische spanningen van de bloedstroom. Sommige tumorcellen zullen uiteindelijk overleven en een proces aannemen om de bloedcirculatie te verlaten, bekend als extravasatie, waarbij cellen zich hechten en het bloedvat weer binnendringen (een virtuele omkering van het intravasatieproces). Als de tumorcellen eenmaal uit de bloedsomloop zijn ontsnapt, zullen ze moeten overleven en uiteindelijk een secundaire tumor ontwikkelen op de andere plaats, in dit geval in het bot. Dit complexe proces vereist ook de integratie van meerdere factoren en gebeurtenissen, zoals invasie van tumor, angiogenese en de interactie tussen tumorcellen en de lokale micro-omgeving op een verre locatie/orgaan.

Metastaseregulatoren

De onderling gerelateerde en opeenvolgende meerstappen van metastase vereisen bepaalde transformaties van kankercellen bij elke stap, van de primaire plaats naar de metastatische plaats. Talloze genen en moleculen zijn betrokken bij deze dynamische en aanpasbare evolutie van metastatische kankercellen, waaronder suppressors en promoters van metastase die genetisch of epigenetisch kunnen worden gewijzigd in overeenstemming met de vereisten bij elke stap. Initiërende factoren voor tumorprogressie en metastase zijn van cruciaal belang en essentieel, met name voor dissociatie en invasie waardoor kankercellen primaire plaatsen kunnen verlaten. De genen die deze activiteiten bepalen, zijn gedefinieerd als metastase-initiatiegenen. 156, 157 Deze genen zouden celmotiliteit, epitheliale mesenchymale transitie (EMT), extracellulaire matrixdegradatie, angiogenese of ontwijking van het immuunsysteem kunnen bevorderen. EMT wordt bijvoorbeeld gemedieerd door ontwikkelingsprogramma's die onder controle staan ​​van afwijkend gereguleerde transcriptiefactoren, zoals Twist1, Snai1 en Snai2 (ook bekend als Slug). Andere determinanten van invasie zijn componenten en modulatoren van bepaalde routes, waaronder hepatocytgroeifactor (HGF), VEGF en ERK-routes. Metastatische groei wordt ook geïnitieerd door de onderdrukking van niet-coderende RNA's, zoals miR-126 en miR-335 in borst- en maagcarcinomen. 158, 159 Sommige van de initiërende factoren die het mogelijk maken dat getransformeerde cellen het omringende weefsel binnendringen en een ondersteunend stroma aantrekken, vergemakkelijken de verspreiding van kankercellen en zullen dit waarschijnlijk blijven doen nadat kankercellen verafgelegen weefsels infiltreren. Dit is de reden waarom sommige prognosesignaturen van een maligniteit ook kunnen worden gebruikt als een handtekening om metastasen te voorspellen. 153

Metastase-suppressorgenen worden gedefinieerd door hun vermogen om metastase te remmen bij elke stap van de metastatische cascade. Deze metastase-suppressorgenen remmen de metastase van kankercellen, in vivo, zonder tumorigeniciteit te blokkeren. Tot op heden zijn enkele metastase-suppressorgenen geïdentificeerd, zoals niet-gemetastaseerd gen 23 (NM23), Kangai 1 (KAI1), KISS1, mitogeen-geactiveerd proteïnekinase 4 (MKK4), borstkanker metastasesuppressor 1 (BRMS1), Rho GDP-dissociatie remmer 2 (RhoGDI2), cofactor vereist voor Sp1 transcriptionele activeringssubeenheid 3 (CRSP3) en vitamine D3 opgereguleerd eiwit 1 (VDUP1). Deregulering van deze metastase-suppressorgenen is aangegeven in bepaalde solide tumoren. 160 - 162

'Zaden' en 'bodem' Overspraak tussen kankercellen en de micro-omgeving tijdens botmetastase

Botmetastase is gekarakteriseerd als osteolytisch of osteoblastisch. Deze classificatie vertegenwoordigt in feite twee uitersten van een continuüm waarin ontregeling van het normale botremodelleringsproces optreedt. Patiënten kunnen zowel osteolytische als osteoblastische metastasen hebben of gemengde laesies die beide elementen bevatten. De meeste uitgezaaide bottumoren van borstkanker hebben voornamelijk osteolytische laesies. Daarentegen zijn de metastatische laesies van prostaatkanker overwegend osteoblastisch. Bij osteoblastische botmetastasen slaat de balans tussen botresorptie en botvorming om in het voordeel van de laatste. Patiënten lijden aan ernstige botpijn en de slechte kwaliteit van het bot dat wordt geproduceerd bij osteoblastische botmetastasen leidt vaak tot botbreuken. Modellen om osteoblastische metastasen te onderzoeken zijn vrij zeldzaam, vergeleken met modellen van osteolytische metastasen. Mechanismen waardoor een metastatische laesie osteoblastisch of osteolytisch wordt, blijven onduidelijk. Een aantal factoren die door kankercellen worden geproduceerd, zoals de van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF), insulineachtige groeifactoren (IGF's), fibroblastgroeifactoren (FGF's), VEGF, Wingless en NT-1 (WNT1), bijschildklier hormoongerelateerd eiwit (PTHrP), urokinase-type plasminogeenactivator (uPA), prostaatspecifiek antigeen (PSA), endotheline-1 (ET-1) en BMP's zijn betrokken bij osteoblastische laesies.

De vraag waarom het bot de meest geprefereerde metastatische plaats is van sommige solide tumoren (borst-, prostaat- en longkanker) heeft grote belangstelling gewekt. Men zou eerst nadenken over de anatomische kenmerken van de organen op primaire locaties. De bloedtoevoer naar de organen kan een kortere weg zijn voor de hematogene verspreiding van tumorcellen van de primaire tumor naar bepaalde botten. Een rijke veneuze plexus omringt bijvoorbeeld de prostaat en sluit aan op de veneuze drainage van de wervelkolom: deze verzameling aderen (Batson's plexus) is mogelijk een van de redenen waarom de lumbosacrale spinale metastasen veel voorkomen bij gevorderde prostaatkanker. 163 De anatomische verklaring kan echter niet verklaren waarom ook het andere axiale skelet, schedel en ribben betrokken kunnen zijn bij de botmetastasen van prostaatkanker.

De 'zaad- en bodem'-theorie die door Paget wordt voorgesteld, kan vanuit een ander standpunt een aanwijzing geven. 164 Osteotrope 'zaden' (tumorcellen) kunnen ontstaan ​​tijdens de progressie van prostaatkanker. Deze tumorcellen kunnen een specifiek genetisch fenotype hebben verworven, of specifieke cytokines en proteasen activeren. Deze kenmerken leiden de metastase naar het bot. Verhoogde expressie van BMP's en TGF-β in prostaatkankercellen is bijvoorbeeld betrokken bij botmetastase. 165 - 168 De 'zaden' kunnen zich ook effectiever hechten aan het botendotheel dan aan het endotheel van andere organen. 169 Er is gesuggereerd dat de door protease geactiveerde receptor (PAR1, trombinereceptor) en integrine αV㬣, die in hoge mate tot expressie worden gebracht in primaire prostaatkankercellijnen en gemetastaseerde prostaatkankercellen afgeleid van botmetastase, kunnen bijdragen aan de botmetastasen door de hechting van tumorcellen aan bloedvatwanden en het proces van extravasatie te vergemakkelijken. 170 - 173 De vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), uitgescheiden door de tumorcellen, kan ook bijdragen aan de botmetastase vanwege zowel de bevordering van angiogenese als de activering van osteoblasten. 174 - 176

Aan de andere kant levert bot ook een vruchtbare 'bodem' voor de 'zaden'. De botmatrix die wordt gesynthetiseerd door osteoblasten heeft een bijzondere overvloed aan cytokinen en niet-collageeneiwitten, die prostaatkankercellen kunnen aantrekken en hen in staat stellen te overleven en te prolifereren in de botmatrix. BMP's en TGF-β verrijkt in botmatrix kunnen bijvoorbeeld de ontwikkeling van botmetastasen vergemakkelijken. Osteonectine, osteopontine, osteocalcine en bot-sialoproteïne kunnen ook de eigenschappen van prostaatkankercellen moduleren en de verspreiding en groei vergemakkelijken, inclusief het bevorderen van hun migratie, invasie en proliferatie. 177 - 182 Botomzetting, als een kenmerk van het volwassen bot, komt het vaakst voor in de botten die rijk zijn aan trabeculair bot, zoals de wervels, het proximale dijbeen, de calcaneus en de ultradistale radius. Tijdens de botturnover genereren cytokinen en NCP's die vrijkomen of worden gesynthetiseerd door botresorptie en botvorming en zo een vruchtbare 'bodem' te genereren. Dit kan een aanvulling zijn op de uitleg van de favoriete locaties bij botmetastasen.

Tijdens de ontwikkeling van botmetastasen door prostaatkanker vormen de interacties tussen tumorcellen, botcellen en botmatrix een 'vicieuze cirkel' van osteoblast/osteoclast-gemedieerde botmetastase. Tijdens de osteoblastische botmetastasen van prostaatkanker produceren kankercellen bijvoorbeeld osteogene factoren zoals ET-1, BMP's en PDGF om osteoblasten te activeren. De osteoblasten die zijn gedifferentieerd van hun voorlopercellen, zetten nieuwe matrix af voor botvorming. Deze ongemineraliseerde nieuwe matrix zorgt echter voor een vruchtbare bodem voor tumorcellen, die is verrijkt met groeifactoren en NCP's. Deze factoren helpen prostaatkankercellen om te overleven en zich te vermenigvuldigen in de micro-omgeving van het bot. De prostaatkankercellen activeren vervolgens de osteoblasten verder. Naast deze vicieuze cirkel kunnen in bepaalde stadia zowel tumor-afgeleide factoren als osteoblasten die RANKL tot expressie brengen osteoclasten activeren, wat leidt tot een zekere mate van botresorptie, en vervolgens grotere ruimte genereren voor dominante osteoblastische laesie. De cytokinen en NCP's die vrijkomen uit de botmatrix tijdens botresorptie, kunnen deze 'vicieuze cirkel' ook versterken door de proliferatie van zowel prostaatkankercellen als osteoblasten te vergemakkelijken.


Biologie van glucosemetabolisatie in kankercellen

Kanker is een ziekte op cellulair niveau waarbij erfelijke aandoeningen betrokken zijn bij het cellulaire controlemechanisme. Kankercellen moeten ook hun metabolisme aanpassen om te overleven en zich te vermenigvuldigen onder de metabolisch aangetaste omstandigheden van de micro-omgeving van de tumor. Tumorcellen veranderen hun metabolisme om ongereguleerde cellulaire proliferatie en overleving in stand te houden, maar door deze transformatie zijn ze afhankelijk van een constante toevoer van voedingsstoffen en energie. Ze veranderen hun metabolisme om hun snelle verspreiding en uitbreiding door het lichaam te ondersteunen. Na de ontdekking van op basis van het veranderde kankercelmetabolisme in 1930, hebben tal van onderzoeken licht geworpen op verschillende aspecten van het kankermetabolisme met als gemeenschappelijk doel nieuwe manieren te vinden voor het effectief elimineren van tumorcellen door zich te richten op hun energiemetabolisme. Onderzoek heeft het grootste deel van zijn middelen gebruikt om de oorzaken, preventie en mogelijke genezing van kanker op te helderen, maar het proces is ongrijpbaar geweest en heeft meer dan ooit mensenlevens geëist. Deze ziekte is een manifestatie van etiologische en pathologische stoornissen van mechanismen die celdeling, differentiatie en metabolisme regelen. 50% van alle menselijke tumoren dragen genetische veranderingen die leiden tot de inactivering van sommige tumorsuppressor-eiwitten. Van kankercellen is aangetoond dat ze karakteristieke veranderingen in hun metabole programma's ervaren, waaronder een verhoogde opname van glucose, verhoogde snelheden van glutaminolyse en vetzurensynthese, wat suggereert dat metabole verschuivingen de groei en overleving van tumorcellen ondersteunen. In deze review hebben we de belangrijkste concepten van glucosemetabolisatie samengevat en de moleculaire basis van aerobe glycolyse van kankercellen onderzocht.


Wetenschappers zijn er eindelijk achter hoe kanker zich via de bloedbaan verspreidt

In wat een grote stap voorwaarts zou kunnen zijn in ons begrip van hoe kanker zich door het lichaam beweegt, hebben onderzoekers de verspreiding van kankercellen waargenomen van de oorspronkelijke tumor naar de bloedbaan.

De bevindingen suggereren dat secundaire gezwellen, metastasen genaamd, zich een weg banen door de wanden van kleine bloedvaten door zich te richten op een molecuul dat bekend staat als Death Receptor 6 (nee, echt, zo wordt het genoemd). Dit zet vervolgens een zelfvernietigingsproces in de bloedvaten in gang, waardoor de kanker zich kan verspreiden.

Volgens het team van de Goethe Universiteit Frankfurt en het Max Planck Instituut in Duitsland kan het uitschakelen van Death Receptor 6 (DR6) de verspreiding van kankercellen effectief blokkeren - zolang er geen alternatieve manieren zijn om de kanker toegang te geven tot de bloedbaan.

"Dit mechanisme zou een veelbelovend startpunt kunnen zijn voor behandelingen om de vorming van metastasen te voorkomen", zegt hoofdonderzoeker Stefan Offermanns.

Het opvangen van deze secundaire gezwellen is ongelooflijk belangrijk, omdat de meeste sterfgevallen door kanker niet worden veroorzaakt door de oorspronkelijke tumor, maar door de verspreiding van kanker.

Om door de wanden van bloedvaten te breken, richten kankercellen zich op de endotheelcellen van het lichaam, die het binnenoppervlak van bloed en lymfevaten bekleden. Ze doen dit via een proces dat bekend staat als necroptose - of 'geprogrammeerde celdood' - dat wordt veroorzaakt door celbeschadiging.

Volgens de onderzoekers wordt deze geprogrammeerde dood veroorzaakt door het DR6-receptormolecuul. Zodra het molecuul het doelwit is, kunnen kankercellen ofwel door de opening in de vaatwand reizen, ofwel profiteren van verzwakkende cellen in de omgeving.

MPI voor hart- en longonderzoek

Het team observeerde hetzelfde gedrag in zowel in het laboratorium gekweekte cellen als muizen. Bij genetisch gemodificeerde muizen waarbij DR6 was uitgeschakeld, werd minder necroptose en minder metastase geregistreerd.

De wetenschappers hebben hun bevindingen gerapporteerd in Natuur.

De volgende stap is om te zoeken naar mogelijke bijwerkingen die worden veroorzaakt door het uitschakelen van DR6, en om erachter te komen of dezelfde voordelen bij mensen kunnen worden waargenomen. Als dat zo is - en daar is geen garantie voor - kan dit een serieus effectieve manier zijn om de verspreiding van kanker te vertragen.

Er zijn echter andere hypothesen over hoe sommige metastasen in het lichaam terechtkomen om secundaire gezwellen te veroorzaken. Wetenschappers van de University of California, Los Angeles (UCLA) onderzoeken momenteel het idee dat tumorcellen zich ook door het lichaam kunnen verspreiden buiten bloedvaten en de bloedbaan.

De onderzoekers suggereren dat een mechanisme dat bekend staat als angiotropisme, door sommige melanoomkankers zou kunnen worden gebruikt om zich aan de buitenkant van bloedvaten te hechten, in plaats van ze te penetreren. Als dit wordt bevestigd, zouden ze ontsnappen aan de effecten van gehandicapte DR6 en chemotherapie.

"Als tumorcellen zich kunnen verspreiden door continue migratie langs de oppervlakken van bloedvaten en andere anatomische structuren zoals zenuwen, hebben ze nu een ontsnappingsroute buiten de bloedbaan", legt onderzoeker Laurent Bentolila van UCLA uit.

De bevindingen van dat onderzoek, ook uitgevoerd op muizen, zijn gepubliceerd in Natuurwetenschappelijke rapporten.

Zoals de twee onderzoeken laten zien, gedragen niet alle kankers zich op dezelfde manier, wat het dubbel moeilijk maakt om uit te zoeken hoe ze werken. Maar hoe meer we gaan beseffen hoe complex en gevarieerd deze ziekte kan zijn, hoe groter de kans dat we ertegen kunnen vechten.


Kunnen kankercellen zich van de ene persoon naar de andere verspreiden?

Kunnen tumorcellen via bloedcontact op een andere persoon terechtkomen, bijvoorbeeld door bloeddonaties of gebruikte naalden?

Kanker die zich via bloed van de ene persoon naar de andere verspreidt, is "zeer onwaarschijnlijk" (Bron: adventtr/iStockphoto)

Gerelateerde verhalen

Wanneer kanker in een deel van het lichaam zich uitbreidt naar een ander deel van het lichaam, zijn de vooruitzichten voor een patiënt zelden positief. Gezien hoe vaak dit gebeurt, kan het als een verrassing komen om te weten dat de verspreiding van kanker van de ene persoon naar de andere eigenlijk ongelooflijk zeldzaam is.

"Over het algemeen is het zeer onwaarschijnlijk dat bij gezonde mensen die niet immuun zijn, kanker van de ene persoon op de andere wordt overgedragen via bloed", zegt dr. Ashley Ng van de afdeling kanker en hematologie van het Walter en Eliza Hall Research Institute.

Er zijn verschillende grote onderzoeken uitgevoerd om deze vraag specifiek te onderzoeken.

"Eén studie keek naar ongeveer een derde van een miljoen bloedontvangers, van wie ongeveer 12.000 het risico liepen om bloed te krijgen van een donor met subklinische kanker en ze vonden geen verhoogd risico", zegt Ng.

Dit bewijs past bij wat we weten over hoe het immuunsysteem reageert op vreemde stoffen. In the case of blood transfusion, blood type (such as A, B, AB and O) is carefully matched between the donor and recipient so the recipient's immune system doesn't see the red blood cells as foreign and destroy the red blood cells.

If there are cancer cells in that blood, there are other unique proteins on the surface of those cells that in the majority of cases, mark them out as foreign. The recipient's immune system therefore identifies them and destroys them before they can settle in.

Blood banks also carefully screen donors to rule out anyone who's had cancer, just in case.

But if the recipient's immune system isn't working well — for example, if they are immune-suppressed by illness or because they have had an organ transplant which requires immunosuppression of the recipient to prevent rejection of the donor organ — then they are less likely to be protected by this mechanism.

"When we do blood transfusion into immunocompromised people, we can irradiate the actual red cell units," says Ng. This is done already to reduce the risk of the transfused white blood cells attacking the recipient's body — something called graft versus host disease. This irradiation can also kill any sub-clinical cancer cells which may be circulating in the donor's blood.

Organ donation and pregnancy

In the case of solid organ transplants, such as liver or kidneys, there have been reports of cancer being unknowingly transmitted from the donor to the recipient. While donors and their organs are screened for cancer it can, on very rare occasions, slip through undetected. However the risk is incredibly low — around 0.015 per cent, according to Australian guidelines.

Finally, there is also evidence that cancer can be transmitted from a mother to her unborn child but again, this is very rare.

"In review back in 2003, there were only 14 reported cases in the literature where the mum had a type of cancer and the child also developed the same cancer," says Ng. The cancers documented generally included aggressive types cancer and unfortunately likely to be during advanced stages of disease in the mother. Such cancers included leukaemia, melanoma, solid organ cancers such as lung, and sarcomas."

Transmission between mother and foetus can occur because of the unusual immunological relationship that exists between the two during pregnancy — one in which the foetal immune system is still relatively immature and may tolerate foreign cells. However, transmission of a maternal cancer to the foetus is very unlikely as this requires the cancer cells to be travelling in the mother's circulation, and in addition, cross the placental barrier to the foetus. In most pregnancies, unless this placental barrier is breached such as with accidental trauma, foetal circulation remains completely separate from the mother's blood supply.

Then there are the very rare, very unusual cases of person-to-person transmission, such as the surgeon who contracted cancer from a patient after accidentally cutting himself during surgery, and transmission of colon cancer through a needlestick injury.

In the case of the surgeon, it turned out that the cancer itself had performed a genetic miracle and incorporated some of the surgeon's genes into itself. Dr Ng suggests that the explanation for these rare cases could also be related to immunologically similarities between the donor and recipient, or that the cancer cells somehow were able to evade immune detection.

Dr Ashley Ng is a haematologist at Royal Melbourne Hospital and post-doctoral fellow at the Walter and Eliza Hall Research Institute. He spoke to Bianca Nogrady.


Bekijk de video: CY2000 Malay-Proses Pembentukan Sel Kanser (Februari 2023).