Informatie

7.4A: Mitochondriën - Biologie

7.4A: Mitochondriën - Biologie


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

leerdoelen

  1. Beschrijf kort de mitochondriën en vermeld hun functie.
  2. Geef aan waar in de mitochondriën de elektronentransportketen zich bevindt.
  3. Geef aan waar in de mitochondriën de enzymen voor de citroenzuurcyclus (Krebs-cyclus) zich bevinden.

Mitochondriën zijn staafvormige structuren met een lengte van 2 tot 8 micrometer. Ze worden overal in het cytoplasma aangetroffen en kunnen tot 20% van het celvolume uitmaken. Mitochondriën zijn omgeven door twee membranen. Het buitenmembraan vormt de buitenkant van het organel, terwijl het binnenmembraan is gerangschikt in een reeks plooien die cristae worden genoemd om een ​​enorm oppervlak voor chemische reacties te bieden. De ruimte tussen de binnenste en buitenste mitochondriale membranen wordt de intermembrane ruimte genoemd, terwijl het compartiment dat wordt omsloten door het binnenste mitochondriale membraan de matrix wordt genoemd. Mitochondriën repliceren en geven aanleiding tot nieuwe mitochondriën terwijl ze groeien en delen. Ze hebben ook hun eigen DNA en ribosomen.

Afbeelding (PageIndex{4}).1.1: Twee mitochondriën van longweefsel van zoogdieren die hun matrix en membranen vertonen, zoals blijkt uit elektronenmicroscopie. van Louisa Howard (publiek domein.

Mitochondriën werken tijdens aerobe ademhaling om ATP te produceren door oxidatieve fosforylering. De ademhalingsenzymen en elektronendragers voor het elektronentransportsysteem bevinden zich in het binnenmembraan van de mitochondriën. De enzymen voor de citroenzuurcyclus (Krebs-cyclus) bevinden zich in de matrix.

  • Elektronenmicrofoto van mitochondriën met dank aan Dennis Kunkel's Microscopy.
  • Elektronenmicrofoto van een mitochondrion van de afdeling Biologie van de Universiteit van New Mexico.

Samenvatting

  1. Mitochondriën zijn staafvormige structuren met een lengte van 2 tot 8 micrometer, omgeven door twee membranen.
  2. Mitochondriën bevinden zich door het hele cytoplasma.
  3. Mitochondriën werken tijdens aerobe ademhaling om ATP te produceren door oxidatieve fosforylering.
  4. De ademhalingsenzymen en elektronendragers voor het elektronentransportsysteem bevinden zich in het binnenmembraan van de mitochondriën. De enzymen voor de citroenzuurcyclus (Krebs-cyclus) bevinden zich in de matrix.
  5. Mitochondriën repliceren en geven aanleiding tot nieuwe mitochondriën terwijl ze groeien en delen. Ze hebben ook hun eigen DNA en ribosomen.

Vragen

Bestudeer het materiaal in dit gedeelte en schrijf vervolgens de antwoorden op deze vragen op. Klik niet zomaar op de antwoorden en schrijf ze op. Dit zal uw begrip van deze tutorial niet testen.

  1. Beschrijf kort de mitochondriën en vermeld hun functie.
  2. Geef aan waar in de mitochondriën de elektronentransportketen zich bevindt.
  3. Geef aan waar in de mitochondriën de enzymen voor de citroenzuurcyclus (Krebs-cyclus) zich bevinden.

SLC25A51 is een mitochondriaal NAD + transporter van zoogdieren

Mitochondriën hebben nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD+) nodig om de fundamentele processen uit te voeren die de ademhaling voeden en cellulaire energietransductie bemiddelen. Mitochondriale NAD+-transporters zijn geïdentificeerd in gist en planten 1,2, maar hun bestaan ​​bij zoogdieren blijft controversieel 3,4,5. Hier demonstreren we dat mitochondriën van zoogdieren intact NAD+ kunnen opnemen, en identificeren we SLC25A51 (ook bekend als MCART1) – een essentieel 6,7 mitochondriaal eiwit met een voorheen onbekende functie – als een mitochondriaal NAD+ transporter van zoogdieren. Verlies van SLC25A51 vermindert het mitochondriale, maar niet de hele cel NAD+-gehalte, schaadt de mitochondriale ademhaling en blokkeert de opname van NAD+ in geïsoleerde mitochondriën. Omgekeerd verhoogt overexpressie van SLC25A51 of SLC25A52 (een bijna identieke paraloog van SLC25A51) de mitochondriale NAD+-niveaus en herstelt de NAD+-opname in gist-mitochondriën zonder endogene NAD+-transporters. Samen identificeren deze bevindingen SLC25A51 als een zoogdiertransporter die in staat is om NAD + in mitochondriën te importeren.


Toegangsopties

Krijg volledige toegang tot tijdschriften voor 1 jaar

Alle prijzen zijn NET prijzen.
De btw wordt later bij het afrekenen toegevoegd.
De belastingberekening wordt definitief tijdens het afrekenen.

Krijg beperkte of volledige toegang tot artikelen op ReadCube.

Alle prijzen zijn NET prijzen.


Deel 3: Mitochondriën: de brandstof en het vuur

00:00:08.00 Hallo. Mijn naam is Jared Rutter,
00:00:10.00 en ik ben een professor in de afdeling Biochemie
00:00:12.17 en een onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute
00:00:14.20 aan de Universiteit van Utah.
00:00:16.24 Ik ga je vertellen, in de komende 30 minuten of zo,
00:00:19.02 over een verhaal dat mijn lab
00:00:22.05 is de afgelopen jaren bezig geweest,
00:00:25.28 proberen iets meer te begrijpen over
00:00:29.09 de brandstof en het vuur die betrekking hebben op mitochondriën.
00:00:34.29 Dus dit project komt van een project waar ik op gezinspeeld heb in het eerste deel van deze serie,
00:00:39.27 waar mijn lab de functies heeft ontdekt
00:00:42.25 van voorheen niet-gekarakteriseerde mitochondriale eiwitten.
00:00:46.04 En dit project is een beetje anders,
00:00:48.26 omdat we eiwitten hebben bestudeerd
00:00:51.01 die zeer bekende functies hebben
00:00:53.17 maar bleek extra rollen te hebben
00:00:56.13 die voorheen niet goed gedefinieerd waren.
00:00:58.10 En dat. deze eiwitten blijken te controleren
00:01:00.16 het proces van ademhaling,
00:01:02.11 en daar ga ik je vandaag over vertellen.
00:01:04.19 Dus om dat te doen, moet ik je ergens aan herinneren
00:01:07.15 waar ik het in het eerste deel in meer detail over had,
00:01:11.03 wat mitochondriale ademhaling is,
00:01:13.26 het proces waarbij onze cellen, in mitochondriën,
00:01:17.18 voedsel consumeren en de productie van ATP . mogelijk maken
00:01:22.15 zeer efficiënt.
00:01:24.24 Dus dit begint in mitochondriën
00:01:27.03 met het verbruik van acetyl-CoA door de TCA-cyclus.
00:01:34.11 En de TCA-cyclus extraheert de elektronen
00:01:40.06 van de acet. acetylgroep van acetyl-CoA
00:01:43.09 en transporteert die elektronen naar de elektronentransportketen,
00:01:46.08 zoals hier getoond,
00:01:48.18 via elektronendragers zoals NADH.
00:01:52.04 Die elektronen stromen dan naar beneden door de elektronentransportketen
00:01:57.02 door een reeks zeer elegante complexen,
00:02:01.06 uiteindelijk gedoneerd aan zuurstof,
00:02:07.02 water produceren.
00:02:09.24 En terwijl we dat doen,
00:02:14.03 protonen worden vanuit de mitochondriale matrix naar de intermembrane ruimte gepompt.
00:02:16.28 En dan, terwijl die protonen terugvloeien langs die gradiënt,
00:02:20.05 dat de productie van ATP uit ADP en fosfaat stimuleert
00:02:25.13 door ATP-synthase.
00:02:27.17 En nogmaals, ik heb hier veel gedetailleerder over gesproken
00:02:29.27 in het eerste deel.
00:02:31.25 Ik wil hier op wijzen, want dit is echt een elegante
00:02:36.20 en een heel belangrijk proces,
00:02:40.05 Ik denk dat een van de meest elegante processen
00:02:42.27 dat voorkomt in de biologie,
00:02:45.00 dit zeer complexe systeem om energie uit voedsel te halen
00:02:49.07 en dan die energie overbrengen
00:02:52.16 door een reeks stappen die mogelijk maken.
00:02:55.00 maakt het uiteindelijk mogelijk die energie te gebruiken
00:02:57.23 om die fosfodiesterbinding te maken,
00:03:00.04 om ATP te maken van ADP en fosfaat.
00:03:03.26 Maar dit zeer elegante systeem brengt verschillende uitdagingen met zich mee.
00:03:07.19 Een van die uitdagingen
00:03:11.03 is gewoon de pure complexiteit
00:03:14.12 van elk van deze complexen.
00:03:15.22 Dus, alleen verwijzend naar complex I, bijvoorbeeld,
00:03:18.11 complex I heeft 44 verschillende subeenheden,
00:03:21.08 waarvan 7 worden gecodeerd door het mitochondriale genoom
00:03:24.09 en gesynthetiseerd in de mitochondriale matrix.
00:03:27.14 De 37 anderen worden gesynthetiseerd in het cytosol
00:03:31.02 door cytosolische ribosomen en worden geïmporteerd.
00:03:34.08 Die eiwitten moeten elkaar allemaal vinden in de.
00:03:37.10 in de juiste stoichiometrie
00:03:40.13 en samenvoegen tot dit zeer specifieke macromoleculaire complex
00:03:45.23 dat we complex I noemen.
00:03:48.05 Een intrinsiek zeer belangrijk en zeer moeilijk montageproces,
00:03:54.08 dat wordt een beetje moeilijker gemaakt
00:03:57.19 door het feit dat gemengd tussen deze 44 subeenheden
00:04:00.27 in complex I zijn verschillende redox-actieve cofactoren,
00:04:04.08 zoals FMN en ijzerzwavelclusters,
00:04:06.27 in de context van complex I,
00:04:09.10 en anderen in deze andere complexen.
00:04:12.06 Die redox-actieve cofactoren
00:04:14.20 kan niet zomaar rondzweven in een oplossing.
00:04:17.12 Ze moeten heel voorzichtig worden beheerd
00:04:19.25 of ze zullen ten onrechte elektronen doneren en ontvangen,
00:04:23.08 en genereer reactieve zuurstofsoorten
00:04:26.09 -- of reactieve soorten --
00:04:28.17 dat zal uiteindelijk destructief zijn. storend en.
00:04:30.28 en schade aan de mitochondriën veroorzaken.
00:04:35.23 Dit assemblageproces moet dus worden beheerd
00:04:40.07 heel, heel voorzichtig.
00:04:43.17 En een van de manieren waarop dit gebeurt
00:04:46.12 is door zeer specifieke montagefactoren
00:04:49.24 die zich in mitochondriën bevinden,
00:04:55.11 die zeer specifieke en discrete stappen beheren
00:04:58.08 in dit montageproces,
00:05:01.13 zowel voor de eiwitten als voor de cofactoren.
00:05:03.17 En dan, zelfs een keer al deze cofact.
00:05:06.22 deze complexen worden geassembleerd,
00:05:09.19 alles is in orde. dat is niet goed genoeg,
00:05:12.26 omdat deze complexen op elkaar moeten worden afgestemd.
00:05:17.23 Het is heel duidelijk geworden, door heel elegant werk dat.
00:05:21.04 gedaan door anderen.
00:05:23.22 dat de flux door elk van deze complexen vergelijkbaar moet zijn,
00:05:28.16 zodanig dat als elektronen complexe I . binnenkomen
00:05:31.15 ze moeten dan in staat zijn om naar chinonen te gaan
00:05:35.15 en dan naar complex III,
00:05:37.24 en dan door cytochroom c naar complex IV,
00:05:39.25 en uiteindelijk aan zuurstof worden gegeven.
00:05:42.07 Als een van deze stappen wordt geblokkeerd,
00:05:44.15 die elektronen blijven staan ​​waar ze zijn,
00:05:47.18 en hebben een grotere neiging om vervolgens uit te spinnen
00:05:52.21 en iets ongepast verminderen
00:05:54.27 en een reactieve soort genereren die schadelijk wordt.
00:05:57.14 En dat is een giftige situatie
00:06:00.23 voor mitochondriën en voor de cel.
00:06:02.15 Deze complexen moeten dus ook beheerd worden
00:06:05.14 ten opzichte van elkaar,
00:06:07.15 niet alleen intrinsiek.
00:06:09.11 Dus deze assemblagefactoren worden
00:06:13.18 het onderwerp waar ik het vandaag over ga hebben,
00:06:15.27 een specifieke familie van deze assemblagefactoren.
00:06:19.04 En we denken dat de studie van deze familie van assemblagefactoren
00:06:23.02 heeft ons op een weg geleid
00:06:26.20 om na te denken over hoe niet alleen de assemblage van elk complex wordt beheerd
00:06:30.23 maar hoe dat kan worden beheerd?
00:06:33.11 over dit hele systeem,
00:06:35.14 en hoe het wordt gecoördineerd met de beschikbaarheid van elektronen
00:06:40.06 voor consumptie door de elektronentransportketen.
00:06:45.11 En deze familie van assemblagefactoren
00:06:48.02 staat bekend als de LYR-eiwitfamilie.
00:06:50.08 En dit toont slechts een uitlijning van meerdere sequenties
00:06:52.27 van een paar van deze familieleden.
00:06:55.03 En, niet creatief, ze heten de LYR-familie
00:07:00.01 omdat ze een. de canonieke volgorde
00:07:02.16 bevat een leucine-tyrosine-arginine-motief,
00:07:04.19 wat erg belangrijk blijkt te zijn.
00:07:06.29 En deze. deze familie van assemblagefactoren
00:07:10.22 voert iets andere functies uit
00:07:13.16 maar de overeenkomst is dat ze functies uitvoeren
00:07:15.28 die verband lijken te houden met de activering van de ademhaling,
00:07:18.21 typisch een van de laatste stappen
00:07:23.00 in de montage en/of activatie
00:07:27.02 van complexen in de mitochondriën,
00:07:30.06 de assemblage en activering van het ribosoom,
00:07:32.21 de bouw van ijzerzwavelclusters.
00:07:35.20 nogmaals, alle functies die van cruciaal belang zijn
00:07:39.03 voor de juiste activering van de elektronentransportketen
00:07:44.09 en oxidatieve fosforylering.
00:07:48.23 En typisch, deze LYR-factoren
00:07:51.20 pas laat in het proces, in de laatste stap van activering.
00:07:56.26 van montage of activering.
00:07:58.23 Dus, wat is deze familie van assemblagefactoren?
00:08:01.26 en wat is hun gemeenschappelijkheid?
00:08:04.01 Waarom is dit LYR-motief bijvoorbeeld belangrijk?
00:08:06.11 Dat was tot voor kort echt onduidelijk,
00:08:08.24 toen een gemeenschappelijk kenmerk duidelijk begon te worden
00:08:13.07 van grootschalige eiwit-eiwitinteractiestudies
00:08:16.14 en uit structurele biologiestudies.
00:08:18.12 Al deze eiwitten blijken
00:08:22.01 bind één gemeenschappelijk. één gemeenschappelijke interactie hebben. interactie partner.
00:08:26.26 En dat is een eiwit dat bekend staat als het acyl-dragereiwit,
00:08:31.01 hier getoond in donkerblauw.
00:08:33.00 Dit acyl-dragereiwit heeft opnieuw een wisselwerking met alle leden,
00:08:37.24 lijkt het, van de LYR-eiwitfamilie.
00:08:42.04 En het doet dit door een zeer unieke -- ik denk ongekend --
00:08:46.00 soort posttrans. eiwit-eiwit interactie.
00:08:48.24 De ACP heeft deze cofactor en deze vetzuurketen,
00:08:54.18 hier getoond in een gevulde structuur,
00:08:59.12 die tot in het midden doordringt
00:09:03.08 van deze bundel met drie helixen van de LYR-eiwitten.
00:09:06.25 En dit lijkt een groot deel van het interactie-oppervlak te bemiddelen
00:09:10.01 tussen ACP en de LYR-eiwitten --
00:09:13.19 nogmaals, een zeer, zeer ongebruikelijk interactie-oppervlak.
00:09:15.28 En het is niet alleen dit ene voorbeeld dat hier wordt getoond,
00:09:18.19 met ACP en het ISD11-eiwit,
00:09:22.00 die werd opgelost door het lab van Dave Barondeau,
00:09:25.12 en daar hebben we een klein beetje aan bijgedragen.
00:09:28.01 Het wordt ook in andere gevonden.
00:09:29.25 Dit is dus nog een voorbeeld van ACP gebonden aan een subeenheid van complex I.
00:09:37.20 Een soortgelijk soort organisatie.
00:09:40.06 Er zijn een paar andere helices en structuren op dit LYR-eiwit,
00:09:44.12 maar die kernbundel met drie helixen is hetzelfde.
00:09:48.00 Dus, wat is dit ACP-eiwit?
00:09:50.20 En waarom heeft het?
00:09:53.14 dit zeer ongewone deel dat eraan hangt
00:09:56.14 die uiteindelijk de drie-helixbundel van LYR-eiwitten binnendringt?
00:10:02.02 Dus, ACP. dit is wat ik je net heb laten zien, ACP.
00:10:05.18 het is een mitochondriaal eiwit
00:10:08.20 die een 4-fosfopantetheïne-cofactor heeft,
00:10:11.05 met een terminale thiol
00:10:15.01 die dient als een plaats waarop vetzuren kunnen worden gehecht.
00:10:21.23 En waarom zitten vetzuren vast aan ACP?
00:10:24.15 Het blijkt dat dit het steigereiwit is
00:10:28.24 voor een mitochondriaal vetzuursynthesesysteem.
00:10:33.06 Dus velen van ons weten over cytosolische vetzuursynthese.
00:10:37.07 Een enzym genaamd FASN doet dit,
00:10:40.12 een fascinerend, enorm enzym
00:10:43.28 die vetzuren in het cytosol opbouwt.
00:10:45.19 Er is een volledig gescheiden systeem voor het maken van vetzuren,
00:10:50.10 op een vergelijkbare manier, chemisch,
00:10:53.04 in de mitochondriën.
00:10:54.28 En dit wordt gekatalyseerd door een reeks enzymen.
00:10:58.10 In tegenstelling tot FASN, dat een groot poly-eiwit is
00:11:01.23 die al deze enzymatische functies heeft
00:11:04.26 vervat in één polypeptide,
00:11:06.21 het mitochondriale systeem wordt gekatalyseerd door verschillende enzymen
00:11:09.15 die elk van deze functies katalyseren door in te werken op ACP,
00:11:13.24 wat het substraat is voor allemaal.
00:11:16.15 Dus acetyl-CoA wordt gebruikt.
00:11:19.21 de koolstof van acetyl-CoA wordt gebruikt
00:11:22.23 om te doneren aan dit ACP-eiwit,
00:11:24.27 het initiëren van een vetzuurketen.
00:11:27.15 En dan die vetzuurketen
00:11:30.03 wordt dan achtereenvolgens verkleind en verlengd,
00:11:32.09 op een cyclische manier,
00:11:34.12 door deze enzymen die op ACP inwerken,
00:11:36.12 uiteindelijk leidend tot een vetzuur
00:11:39.14 gehecht aan de 4-fosfopantetheïne-cofactor op ACP.
00:11:45.06 Dus, waarom werkt dit vetzuursynthesesysteem?
00:11:48.22 bestaan ​​in mitochondriën
00:11:50.17 wanneer, zoals men denkt dat het geval is,
00:11:53.05 de overgrote, overgrote meerderheid van de vetzuren in het cytosol worden gemaakt?
00:11:56.03 Sterker nog, ik denk dat de meeste mensen dat geloven
00:11:59.02 alle vetzuren die worden gebruikt door de cel, in de membranen, enz.,
00:12:03.01 zijn allemaal gemaakt door dit cytosolische systeem.
00:12:06.21 Waarom bestaat dit mitochondriale systeem eigenlijk?
00:12:09.14 Of waarom is het door evolutie in stand gehouden?
00:12:12.19 Het enige dat we weten is dat:
00:12:15.13 dit systeem is nodig voor de synthese van een acht-keten.
00:12:18.28 acht-koolstofvetzuur dat vervolgens achtereenvolgens wordt gemodificeerd
00:12:23.10 door een reeks stappen om liponzuur te maken,
00:12:25.22 wat een essentiële cofactor is
00:12:29.21 voor dehydrogenasen in de mitochondriën,
00:12:31.25 en daar komen we op terug.
00:12:33.17 Dat is één ding dat we weten dat dit vetzuursynthesesysteem doet.
00:12:38.01 Maar het lijkt erop dat dat niet het hele verhaal is.
00:12:40.26 Ik bedoel, het is één ding om over na te denken.
00:12:43.28 je weet wel, vetzuren met acht koolstofatomen
00:12:46.27 kan ook worden gemaakt door het cytosolische systeem.
00:12:49.06 Waarom moeten we dit systeem onderhouden?
00:12:51.27 om die ene soort te maken?
00:12:54.00 Waarom kunnen ze niet gewoon in het cytosol worden gemaakt en geïmporteerd?
00:12:56.24 Maar misschien nog problematischer dan dat
00:13:00.09 is het feit dat dit systeem in de mitochondriën
00:13:03.00 is bekend dat het langere acylketens maakt,
00:13:05.24 en nog belangrijker,
00:13:09.06 dat sommige van die acylketens uiteindelijk gehecht blijven aan ACP.
00:13:14.24 Dus ik wil alleen deze test uitleggen die we gebruiken
00:13:18.15 om de acyleringsstatus van ACP te bekijken.
00:13:22.02 Dus wat je hier ziet zijn een paar bands,
00:13:25.08 en de bovenste hier is de gedeacyleerde vorm van ACP.
00:13:29.21 En wanneer ACP geacyleerd wordt,
00:13:32.01 migreert het eigenlijk een beetje sneller.
00:13:34.06 En wanneer we het systeem verwijderen
00:13:37.22 -- wanneer we het systeem voor het maken van mitochondriale vetzuren genetisch verwijderen,
00:13:42.01 door verwijdering van MCT1 of OAR1 --
00:13:46.04 je zult merken dat we volledig verliezen,
00:13:48.26 de geacyleerde vorm van ACP.
00:13:53.07 Dus, als het systeem gemaakt is.
00:13:58.05 werd gebruikt om vetzuren te maken
00:14:01.07 die vervolgens worden gebruikt voor een ander proces, zoals liponzuur,
00:14:04.18 je zou denken dat ze van ACP zouden worden afgesplitst en gebruikt.
00:14:07.09 Maar in feite blijkt het zo te zijn dat,
00:14:10.12 weet je, afhankelijk van hoe je het bekijkt,
00:14:12.21 en in welke specifieke situatie,
00:14:14.27 ergens rond 50% van ACP op een bepaald moment
00:14:17.23 bestaat in de geacyleerde vorm.
00:14:20.16 Waarom is dat?
00:14:22.19 Nou, het blijkt het geval te zijn
00:14:25.21 dat dat de vorm van ACP is die deze LYR-eiwitten bindt,
00:14:28.08 zoals ik eerder al zei.
00:14:30.15 Dus dit lijkt een functie te zijn
00:14:33.18 van het mitochondriale vetzuursynthesesysteem.
00:14:35.18 Het is om deze geacyleerde vorm van ACP . te maken
00:14:38.18 die vervolgens een interactie aangaat met deze LYR-eiwitten.
00:14:42.26 Dus ik wil gewoon veel gegevens samenvatten.
00:14:45.26 Ik ga je maar een paar gegevens laten zien
00:14:47.25 om te illustreren wat ik je ga vertellen,
00:14:51.26 maar dit is een soort clou.
00:14:54.27 Wat we denken dat deze geacyleerde vorm van ACP doet?
00:14:58.05 bindt het aan deze verschillende LYR-eiwitten,
00:15:00.14 die allemaal geel omcirkeld zijn,
00:15:02.18 en activeert ze daardoor.
00:15:05.19 En we weten niet precies wat we bedoelen met "activeert ze",
00:15:09.04 maar functioneel lijkt het ze te activeren
00:15:12.04 om vervolgens verder te gaan en hun functies uit te voeren
00:15:14.18 om de biogenese van ijzerzwavelcluster te stimuleren,
00:15:17.14 montage en activering van het oxphos-systeem,
00:15:21.04 en de andere functies die LYR-eiwitten doen.
00:15:25.08 Dus deze geacyleerde vorm van ACP
00:15:28.15 speelt deze zeer interessante allosterische rol
00:15:31.08 bij het activeren van LYR-eiwitten
00:15:34.02 om de stimulatie van het ademhalingsmetabolisme te bevorderen.
00:15:38.02 En nogmaals, ik ga je een paar gegevens laten zien die dat ondersteunen.
00:15:42.09 ondersteunt dit model.
00:15:44.09 Dus wat we vinden is, nogmaals,
00:15:47.10 wanneer we verwijderen, zoals hier in geel omkaderd,
00:15:49.06 een van twee verschillende enzymen
00:15:53.06 die nodig zijn voor mitochondriale vetzuursynthese,
00:15:56.10 wat je hier bovenaan ziet
00:15:59.15 is een volledig verlies van deze bands.
00:16:01.15 En deze banden zijn indicatief voor samengestelde complexen
00:16:06.11 van de mitochondriale elektronentransportketen.
00:16:10.02 En dit is een inheemse gel waarmee we kunnen zien
00:16:13.20 deze volledig geassembleerde complexen.
00:16:15.26 En je merkt dat wanneer de vetzuursynthese wordt geblokkeerd,
00:16:18.12 die complexen zijn bijna volledig geëlimineerd.
00:16:22.20 We hebben geluk gehad,
00:16:26.26 en anderen publiceerden een heel interessante observatie
00:16:30.03 dat door verkeerd te richten op wat endogeen wordt gedacht
00:16:34.00 om een ​​middellange keten vet-acyl-CoA-synthase te zijn voor mitochondriën,
00:16:38.06 die daadwerkelijk leidt tot de productie van middellange-ketenvet-acyl-CoA's
00:16:43.01 dat we dan geloven,
00:16:47.25 waarschijnlijk niet-enzymatisch gekoppeld aan ACP
00:16:50.17 om een ​​soort van ectopische geacyleerde ACP mogelijk te maken,
00:16:53.06 zonder de acties van het mitochondriale vetzuursynthesesysteem.
00:16:58.12 En in die context, in de.
00:17:01.12 met mitochondriaal.
00:17:03.24 mitochondriale targeting van dit FAA2-eiwit,
00:17:06.00 we zien nu niet veel maar een beetje
00:17:09.21 van ACS-acylering,
00:17:11.21 in afwezigheid van het mitochondriale vetzuursynthesesysteem.
00:17:15.17 En dat is voldoende om te veroorzaken,
00:17:17.29 nogmaals, onvolledige maar substantiële restauratie
00:17:21.12 van de montage van het oxphos-systeem.
00:17:26.14 Dus ik denk dat dit zegt dat deze acylering.
00:17:30.16 geacyleerde soorten ACP
00:17:34.05 lijkt van cruciaal belang
00:17:37.10 voor de montage en activering van dit oxphos-systeem.
00:17:41.02 En een ander bewijs daarvoor is dat:
00:17:44.22 niets van dit alles werkt als de serine op ACP
00:17:47.11 waaraan die 4-fosfopantetheïne is gehecht
00:17:50.20 is gemuteerd.
00:17:52.10 Dus al deze effecten vereisen de acylering van ACP om te functioneren.
00:18:00.19 En het netto-effect daarvan is dat terwijl a.
00:18:03.24 terwijl verwijdering van het mitochondriale vetzuursynthesesysteem
00:18:07.17 blokkeert de ademhaling volledig
00:18:09.22 -- of tenminste, zoals hier getoond,
00:18:11.28 het vermogen om te groeien op koolstofbronnen die ademhaling vereisen,
00:18:14.25 zoals glycerol voor de gist Saccharomyces cerevisiae --
00:18:18.03 expressie van deze mitochondriaal gerichte FAA2
00:18:22.03 is voldoende om groei in die omgeving mogelijk te maken,
00:18:25.07 opnieuw, samenvallend met nu herwonnen vergadering
00:18:29.12 van het oxphos-systeem.
00:18:34.02 Dus, om het nog eens samen te vatten,
00:18:37.12 deze geacyleerde vorm van ACP
00:18:40.08 we denken dat het deze cruciale rol speelt
00:18:42.28 bij het activeren van LYR-eiwitten om
00:18:45.21 hun ademhalingsfuncties worden onthuld.
00:18:50.05 Dit leidt dus tot een heleboel vragen
00:18:53.05 die we proberen te beantwoorden,
00:18:56.11 en velen in het veld proberen te antwoorden.
00:18:58.03 Maar ik wil me gewoon concentreren op een van die vragen
00:19:00.13 voor de rest van dit gesprek.
00:19:03.09 En dat zijn onze pogingen om het te begrijpen
00:19:06.20 waarom ACP-acylering op deze manier wordt gebruikt.
00:19:10.19 Waarom heeft evolutie besloten om te koppelen?
00:19:14.02 de synthese van vetzuren in de mitochondriën
00:19:17.01 met de activering.
00:19:21.14 assemblage en activering van het ademhalingsmetabolisme?
00:19:26.04 En dit brengt ons terug naar hoe acyl-ACP
00:19:29.13 wordt meestal gemaakt in mitochondriën.
00:19:32.20 Het is gemaakt van acetyl-CoA dat opnieuw wordt gebruikt.
00:19:38.10 de koolstof van acetyl-CoA
00:19:41.06 wordt gebruikt om zowel te initiëren als te verlengen
00:19:43.13 dat vetzuur te genereren
00:19:46.27 de geacyleerde vorm van ACP.
00:19:50.00 En we denken dat dit acetyl-CoA in deze zeer unieke positie plaatst.
00:19:54.12 En de hypothese die we bedachten
00:19:58.06 werd eigenlijk een paar jaar geleden voorgesteld
00:20:01.05 door Kastaniotis en Hiltunen.
00:20:03.02 zonder zoveel gegevens,
00:20:05.09 ze stelden zeer inzichtelijk dit idee voor dat dit vetzuursynthesesysteem
00:20:08.25 is misschien een manier voor de cel om te controleren
00:20:12.23 de beschikbaarheid van acetyl-CoA.
00:20:15.27 En wanneer acetyl-CoA overvloedig is,
00:20:18.07 vetzuren kunnen worden opgebouwd,
00:20:20.01 en dat zou een signaal zijn naar de mitochondriën
00:20:22.22 dat acetyl-CoA aanwezig en beschikbaar is,
00:20:25.14 en het ademhalingsmetabolisme moet worden gestart en geactiveerd
00:20:30.17 om die koolstof te verbruiken om ATP-productie mogelijk te maken.
00:20:36.15 En de manier waarop we dit wilden testen
00:20:39.19 is door genetisch te verminderen
00:20:43.12 de beschikbaarheid van mitochondriaal acetyl-CoA
00:20:46.02 door verwijdering van een eiwitcomplex
00:20:49.00 bekend als de mitochondriale pyruvaatdrager,
00:20:51.24 of MPC,
00:20:53.08 waar ik het over had in deel 2 van deze serie.
00:20:56.16 Door de MPC te verwijderen,
00:20:58.04 dat leidt tot verminderde opname van mitochondriale pyruvaat
00:21:01.21 en daardoor verminderde productie
00:21:04.20 van mitochondriaal acetyl-CoA.
00:21:07.04 Het netto-effect daarvan, voor zover het betrekking heeft op dit systeem,
00:21:10.15 zien we een verminderde steady-state overvloed
00:21:13.25 van deze geacyleerde vorm van ACP.
00:21:17.11 Het is niet helemaal weg,
00:21:19.27 maar het is in overvloed afgenomen.
00:21:22.05 En dat leidt tot een heel bescheiden effect
00:21:25.17 over de steady-state abundantie van de subeenheden
00:21:29.17 van de elektronentransportketensystemen,
00:21:32.15 maar een nogal dramatische daling
00:21:35.27 bij de montage van die complexen,
00:21:38.05 zoals hier getoond,
00:21:39.29 zoals je eerder zag toen we het hele systeem verwijderden.
00:21:44.13 Nogmaals, het effect is niet zo sterk,
00:21:46.07 maar het is aanzienlijk.
00:21:48.01 En nogmaals, dat effect is volledig omgekeerd
00:21:51.04 wanneer we ons op dit vetzuur richten.
00:21:53.10 deze acyl-CoA-synthetase, FAA2, naar mitochondriën.
00:21:59.22 Dus we denken dat dit ons vertelt dat acetyl-CoA
00:22:03.22 speelt een zeer belangrijke rol in dit systeem,
00:22:07.07 door zowel het substraat voor de TCA-cyclus te zijn
00:22:11.14 die de bevrijding van elektronen mogelijk maakt
00:22:14.09 om de elektronentransportketen te voeden,
00:22:16.23 maar ook, acetyl-CoA is het substraat
00:22:20.24 voor dit mitochondriale vetzuursynthesesysteem,
00:22:23.13 die dat acetyl-CoA gebruikt om octanoyl-CoA te bouwen,
00:22:28.24 en uiteindelijk liponzuur,
00:22:30.20 die nodig is voor de activering.
00:22:32.29 voor de activiteit van de TCA-cyclus
00:22:35.18 door de noodzaak voor dehydrogenase-enzymen daar.
00:22:40.09 Maar dat acetyl-CoA wordt ook gebruikt om te bouwen
00:22:43.13 geacyleerde vormen van ACP die stabiel zijn.
00:22:46.12 En die geacyleerde ACP,
00:22:49.26 zoals ik al zei,
00:22:52.15 bindt aan en activeert LYR-eiwitten
00:22:54.28 om de assemblage en activering van de ademhalingscomplexen te stimuleren.
00:23:00.25 Ik heb hier helemaal niet op gezinspeeld,
00:23:02.25 maar het is heel duidelijk dat de geacyleerde vorm van ACP
00:23:05.26 is ook vereist voor activering van mitochondriale translatie,
00:23:08.16 en we beginnen een idee te krijgen van de onderliggende mechanismen
00:23:14.20 van prachtig ruwbouwwerk waaruit blijkt dat ACP
00:23:16.27 eigenlijk bindt aan een montage-interme.
00:23:20.06 tussenproduct van het mitochondriale ribosoom
00:23:23.09 en. en via andere mechanismen, hoogstwaarschijnlijk.
00:23:27.14 Dus ik wil alleen wijzen op een zeer interessante functie:
00:23:30.02 hiervan kwamen we tegen.
00:23:31.27 Dus wat je hier ziet is iets dat ik je heb laten zien
00:23:35.21 op eerdere dia's.
00:23:37.14 Wanneer ofwel de MPC.
00:23:40.00 wanneer de MPC wordt verwijderd,
00:23:42.03 wat we waarnemen als we blotten voor dit Rip1-eiwit,
00:23:45.04, het doelwit van het LYR-eiwit.
00:23:47.22 dus, Rip1 is eigenlijk ingevoegd in complex III
00:23:51.08 op grond van acyl-ACP
00:23:54.12 interactie met dit Mzm1-eiwit,
00:23:58.14 wat een LYR-eiwit is.
00:24:00.09 Wanneer we deppen voor Rip1,
00:24:02.14 hoe het eruit ziet is dat complexe III
00:24:04.25 is volledig gedemonteerd -- er is bijna niets van.
00:24:06.29 Maar als je blot voor een andere subeenheid van complex III,
00:24:10.09 in dit geval Qcr7,
00:24:13.11 wat je opvalt is, nogmaals,
00:24:16.05 dat de volledig geassembleerde vorm van complex III is uitgeput.
00:24:19.23 Maar wat je ziet zijn kleinere assemblages van complex III.
00:24:25.08 Dus wat dit voor ons betekent, is dat het misschien wel zo is.
00:24:30.19 met subtiele afname van mitochondriaal acetyl-CoA,
00:24:34.07 zoals we zien bij een MP1-verwijdering,
00:24:38.00 dit leidt er niet toe dat de cel volledig degradeert
00:24:40.25 alle oxidatieve complexen,
00:24:42.12 maar om ze in een vorm te houden waarin het meeste is verzameld
00:24:46.22 maar dat complex is niet volledig geactiveerd.
00:24:48.25 En die volledige activering
00:24:51.18 kan alleen worden bereikt dankzij de geacyleerde vorm van ACP
00:24:55.23 interactie met LYR-eiwitten,
00:24:58.01 en het leiden en activeren van deze laatste stap in ademhalingsactivatie.
00:25:03.27 En dat is logisch, want dat zou ook zo zijn. het zou.
00:25:06.17 nogmaals, het zou geen zin hebben voor een cel om op korte termijn honger te lijden
00:25:10.25 en daarop reageren door dit hele systeem te degraderen.
00:25:14.06 We denken dat dit een manier is voor dat systeem
00:25:16.27 in een inactieve vorm worden gehouden,
00:25:19.29 waar het niet gevaarlijk is,
00:25:22.06 maar zonder het volledig te vernederen.
00:25:23.27 En dit is geregeld, denken we,
00:25:25.27 door dit acyl-ACP/LYR-systeem
00:25:30.03 dat de beschikbaarheid van voedingsstoffen koppelt
00:25:33.24 met activering van het LYR-systeem.
00:25:36.26 Dus ik wil gewoon de mensen bedanken die dit werk hebben gedaan.
00:25:41.08 Het werk dat ik beschreef was bijna helemaal klaar
00:25:43.29 door een geweldige voormalige PhD-student, Jon Van Vranken.
00:25:47.15 En dank aan hem, en dank aan de anderen die hieraan hebben bijgedragen.
00:25:50.06 En bedankt voor het luisteren.

  • Deel 1: Mitochondriën: de mysterieuze cellulaire parasiet

Inhoud

Mitochondriën kunnen een aantal verschillende vormen hebben. [23] Een mitochondrion bevat buiten- en binnenmembranen die zijn samengesteld uit fosfolipide dubbellagen en eiwitten. [17] De twee membranen hebben verschillende eigenschappen. Vanwege deze dubbelmembraanorganisatie zijn er vijf verschillende delen van een mitochondrion:

  1. Het buitenste mitochondriale membraan,
  2. De intermembrane ruimte (de ruimte tussen de buitenste en binnenste membranen),
  3. Het binnenste mitochondriale membraan,
  4. De cristae-ruimte (gevormd door invouwen van het binnenmembraan), en
  5. De matrix (ruimte binnen het binnenmembraan), die een vloeistof is.

Mitochondriën hebben vouwen om het oppervlak te vergroten, wat op zijn beurt de productie van ATP (adenosinetrifosfaat) verhoogt. Mitochondriën die van hun buitenmembraan zijn ontdaan, worden mitoplasten genoemd.

Buitenmembraan Bewerken

De buitenste mitochondriale membraan, die het gehele organel omsluit, is 60 tot 75 angstrom (Å) dik. Het heeft een eiwit-tot-fosfolipide-verhouding die vergelijkbaar is met die van het celmembraan (ongeveer 1:1 op gewichtsbasis). Het bevat grote aantallen integrale membraaneiwitten die porines worden genoemd. Een belangrijk transporteiwit is het porievormende spanningsafhankelijke anionkanaal (VDAC). De VDAC is de primaire transporteur van nucleotiden, ionen en metabolieten tussen het cytosol en de intermembrane ruimte. [24] [25] Het is gevormd als een bèta-vat dat het buitenmembraan omspant, vergelijkbaar met dat in het gramnegatieve bacteriële membraan. [26] Grotere eiwitten kunnen het mitochondrion binnendringen als een signaalsequentie aan hun N-terminus bindt aan een groot multisubeenheid-eiwit genaamd translocase in het buitenmembraan, dat ze vervolgens actief over het membraan beweegt. [27] Mitochondriale pro-eiwitten worden geïmporteerd via gespecialiseerde translocatiecomplexen.

Het buitenmembraan bevat ook enzymen die betrokken zijn bij uiteenlopende activiteiten zoals de verlenging van vetzuren, oxidatie van epinefrine en de afbraak van tryptofaan. Deze enzymen omvatten monoamineoxidase, voor rotenon ongevoelig NADH-cytochroom c-reductase, kynureninehydroxylase en vetzuur Co-A-ligase. Verstoring van het buitenmembraan zorgt ervoor dat eiwitten in de intermembraanruimte in het cytosol kunnen lekken, wat leidt tot celdood. [28] Het mitochondriale buitenmembraan kan associëren met het endoplasmatisch reticulum (ER) membraan, in een structuur genaamd MAM (mitochondria-associated ER-membraan). Dit is belangrijk bij de ER-mitochondria calciumsignalering en is betrokken bij de overdracht van lipiden tussen het ER en de mitochondriën. [29] Buiten het buitenmembraan bevinden zich kleine (diameter: 60Å) deeltjes die subeenheden van Parson worden genoemd.

Intermembrane ruimte Bewerken

De mitochondriale intermembrane ruimte is de ruimte tussen het buitenste membraan en het binnenste membraan. Het is ook bekend als perimitochondriale ruimte. Omdat het buitenmembraan vrij doorlaatbaar is voor kleine moleculen, zijn de concentraties van kleine moleculen, zoals ionen en suikers, in de intermembraanruimte hetzelfde als in het cytosol. [17] Grote eiwitten moeten echter een specifieke signaalsequentie hebben om over het buitenmembraan te worden getransporteerd, dus de eiwitsamenstelling van deze ruimte is anders dan de eiwitsamenstelling van het cytosol. Een eiwit dat op deze manier in de intermembraanruimte is gelokaliseerd, is cytochroom c. [28]

Binnenmembraan Bewerken

Het binnenste mitochondriale membraan bevat eiwitten met drie soorten functies: [17]

  1. Degenen die de kettingredoxreacties voor elektronentransport uitvoeren, die ATP in de matrix genereren
  2. Specifieke transporteiwitten die de passage van metabolieten in en uit de mitochondriale matrix reguleren

Het bevat meer dan 151 verschillende polypeptiden en heeft een zeer hoge eiwit-tot-fosfolipide-verhouding (meer dan 3:1 in gewicht, dat is ongeveer 1 eiwit voor 15 fosfolipiden). Het binnenmembraan is de thuisbasis van ongeveer 1/5 van het totale eiwit in een mitochondrion. [30] Bovendien is het binnenmembraan rijk aan een ongebruikelijk fosfolipide, cardiolipine. Dit fosfolipide werd oorspronkelijk ontdekt in koeienharten in 1942 en is meestal kenmerkend voor mitochondriale en bacteriële plasmamembranen. [31] Cardiolipine bevat vier vetzuren in plaats van twee, en kan helpen om het binnenmembraan ondoordringbaar te maken. [17] In tegenstelling tot het buitenmembraan bevat het binnenmembraan geen porines en is het zeer ondoordringbaar voor alle moleculen. Bijna alle ionen en moleculen hebben speciale membraantransporters nodig om de matrix in of uit te gaan. Eiwitten worden via het translocase van het binnenmembraan (TIM)-complex of via OXA1L in de matrix getransporteerd. [27] Daarnaast is er een membraanpotentiaal over het binnenmembraan, gevormd door de werking van de enzymen van de elektronentransportketen. Binnenmembraanfusie wordt gemedieerd door het binnenmembraaneiwit OPA1. [32]

Cristae Bewerken

Het binnenste mitochondriale membraan is gecompartimenteerd in talrijke plooien, cristae genaamd, die het oppervlak van het binnenste mitochondriale membraan vergroten, waardoor het vermogen om ATP te produceren wordt vergroot. Voor typische levermitochondriën is het gebied van het binnenmembraan ongeveer vijf keer zo groot als het buitenmembraan. Deze verhouding is variabel en mitochondriën van cellen die een grotere vraag naar ATP hebben, zoals spiercellen, bevatten nog meer cristae. Mitochondriën binnen dezelfde cel kunnen aanzienlijk verschillende crista-dichtheid hebben, waarbij degenen die nodig zijn om meer energie te produceren een veel groter crista-membraanoppervlak hebben. [33] Deze plooien zijn bezaaid met kleine ronde lichamen die bekend staan ​​als F1 deeltjes of oxysomen. [34]

Matrix bewerken

De matrix is ​​de ruimte omsloten door het binnenmembraan. Het bevat ongeveer 2/3 van de totale eiwitten in een mitochondrion. [17] De matrix is ​​belangrijk bij de aanmaak van ATP met behulp van het ATP-synthase in het binnenmembraan. De matrix bevat een sterk geconcentreerd mengsel van honderden enzymen, speciale mitochondriale ribosomen, tRNA en verschillende kopieën van het mitochondriale DNA-genoom.Van de enzymen omvatten de belangrijkste functies oxidatie van pyruvaat en vetzuren, en de citroenzuurcyclus. [17] De DNA-moleculen worden in nucleoïden verpakt door eiwitten, waaronder TFAM. [35]

De meest prominente rollen van mitochondriën zijn het produceren van de energievaluta van de cel, ATP (d.w.z. fosforylering van ADP), door middel van ademhaling en het reguleren van het cellulaire metabolisme. [18] De centrale reeks reacties die betrokken zijn bij de productie van ATP staan ​​gezamenlijk bekend als de citroenzuurcyclus of de Krebs-cyclus. Het mitochondrion heeft echter naast de productie van ATP nog vele andere functies.

Energieconversie Bewerken

Een dominante rol voor de mitochondriën is de productie van ATP, zoals blijkt uit het grote aantal eiwitten in het binnenmembraan voor deze taak. Dit wordt gedaan door de belangrijkste producten van glucose te oxideren: pyruvaat en NADH, die in het cytosol worden geproduceerd. [18] Dit type cellulaire ademhaling, ook wel aërobe ademhaling genoemd, is afhankelijk van de aanwezigheid van zuurstof, die het grootste deel van de vrijgekomen energie levert. [36] Wanneer zuurstof beperkt is, zullen de glycolytische producten worden gemetaboliseerd door anaërobe fermentatie, een proces dat onafhankelijk is van de mitochondriën. [18] De productie van ATP uit glucose en zuurstof heeft een ongeveer 13 keer hogere opbrengst tijdens aerobe ademhaling in vergelijking met fermentatie. [37] Plantaardige mitochondriën kunnen ook een beperkte hoeveelheid ATP produceren, hetzij door de suiker te breken die tijdens de fotosynthese wordt geproduceerd, hetzij zonder zuurstof door het alternatieve substraat nitriet te gebruiken. [38] ATP gaat door het binnenmembraan met behulp van een specifiek eiwit, en door het buitenmembraan via porines. [39] ADP keert terug via dezelfde route.

Pyruvaat en de citroenzuurcyclus

Pyruvaatmoleculen geproduceerd door glycolyse worden actief getransporteerd over het binnenste mitochondriale membraan en in de matrix waar ze ofwel kunnen worden geoxideerd en gecombineerd met co-enzym A om CO te vormen2, acetyl-CoA en NADH, [18] of ze kunnen worden gecarboxyleerd (door pyruvaatcarboxylase) om oxaalacetaat te vormen. Deze laatste reactie "vult" de hoeveelheid oxaalacetaat in de citroenzuurcyclus op en is daarom een ​​anaplerotische reactie, waardoor het vermogen van de cyclus om acetyl-CoA te metaboliseren toeneemt wanneer de energiebehoefte van het weefsel (bijvoorbeeld in spieren) plotseling wordt verhoogd door activiteit. [40]

In de citroenzuurcyclus worden alle tussenproducten (bijv. citraat, isocitraat, alfa-ketoglutaraat, succinaat, fumaraat, malaat en oxaalacetaat) geregenereerd tijdens elke beurt van de cyclus. Het toevoegen van meer van een van deze tussenproducten aan het mitochondrion betekent daarom dat de extra hoeveelheid binnen de cyclus wordt vastgehouden, waardoor alle andere tussenproducten toenemen als de ene wordt omgezet in de andere. Vandaar dat de toevoeging van een van hen aan de cyclus een anaplerotisch effect heeft en de verwijdering ervan een cataplerotisch effect. Deze anaplerotische en cataplerotische reacties zullen in de loop van de cyclus de hoeveelheid oxaalacetaat die beschikbaar is om te combineren met acetyl-CoA om citroenzuur te vormen, verhogen of verlagen. Dit verhoogt of verlaagt op zijn beurt de snelheid van ATP-productie door het mitochondrion, en dus de beschikbaarheid van ATP voor de cel. [40]

Acetyl-CoA daarentegen, afgeleid van pyruvaatoxidatie, of van de bèta-oxidatie van vetzuren, is de enige brandstof die in de citroenzuurcyclus terechtkomt. Met elke omwenteling van de cyclus wordt één molecuul acetyl-CoA verbruikt voor elk molecuul oxaalacetaat dat aanwezig is in de mitochondriale matrix, en wordt nooit geregenereerd. Het is de oxidatie van het acetaatgedeelte van acetyl-CoA dat CO . produceert2 en water, waarbij de zo vrijgekomen energie wordt opgevangen in de vorm van ATP. [40]

In de lever is de carboxylering van cytosolisch pyruvaat in intra-mitochondriaal oxaalacetaat een vroege stap in de gluconeogene route, die lactaat en gedeamineerd alanine omzet in glucose, [18] [40] onder invloed van hoge niveaus van glucagon en/ of epinefrine in het bloed. [40] Hier heeft de toevoeging van oxaalacetaat aan het mitochondrion geen netto anaplerotisch effect, aangezien een ander tussenproduct van de citroenzuurcyclus (malaat) onmiddellijk uit het mitochondrion wordt verwijderd om te worden omgezet in cytosolisch oxaalacetaat, dat uiteindelijk wordt omgezet in glucose, in een proces dat bijna het omgekeerde is van glycolyse. [40]

De enzymen van de citroenzuurcyclus bevinden zich in de mitochondriale matrix, met uitzondering van succinaatdehydrogenase, dat als onderdeel van Complex II aan het binnenste mitochondriale membraan is gebonden. [41] De citroenzuurcyclus oxideert het acetyl-CoA tot koolstofdioxide en produceert daarbij verminderde cofactoren (drie moleculen NADH en één molecule FADH2) die een bron van elektronen zijn voor de elektronentransportketen, en een molecuul GTP (dat gemakkelijk wordt omgezet in een ATP). [18]

NADH en FADH2: de elektronentransportketen Bewerken

De elektronen van NADH en FADH2 worden overgebracht naar zuurstof (O2), een energierijk molecuul, [36] en waterstof (protonen) in verschillende stappen via de elektronentransportketen. NADH en FADH2 moleculen worden geproduceerd in de matrix via de citroenzuurcyclus, maar worden ook geproduceerd in het cytoplasma door glycolyse. Reductie-equivalenten uit het cytoplasma kunnen worden geïmporteerd via het malaat-aspartaat-shuttlesysteem van antiporter-eiwitten of worden ingevoerd in de elektronentransportketen met behulp van een glycerolfosfaat-shuttle. [18] Eiwitcomplexen in het binnenmembraan (NADH-dehydrogenase (ubiquinon), cytochroom-c-reductase en cytochroom-c-oxidase) voeren de overdracht uit en de incrementele afgifte van energie wordt gebruikt om protonen (H+) in de intermembraanruimte te pompen. Dit proces is efficiënt, maar een klein percentage elektronen kan voortijdig zuurstof verminderen, waardoor reactieve zuurstofsoorten zoals superoxide worden gevormd. [18] Dit kan oxidatieve stress in de mitochondriën veroorzaken en kan bijdragen aan de achteruitgang van de mitochondriale functie die gepaard gaat met het verouderingsproces. [42]

Naarmate de protonconcentratie in de intermembraanruimte toeneemt, ontstaat er een sterke elektrochemische gradiënt over het binnenmembraan. De protonen kunnen via het ATP-synthasecomplex terugkeren naar de matrix en hun potentiële energie wordt gebruikt om ATP te synthetiseren uit ADP en anorganisch fosfaat (Pl). [18] Dit proces wordt chemiosmosis genoemd en werd voor het eerst beschreven door Peter Mitchell, [43] [44] die in 1978 de Nobelprijs voor scheikunde kreeg voor zijn werk. Later werd een deel van de Nobelprijs voor Scheikunde 1997 toegekend aan Paul D. Boyer en John E. Walker voor hun verduidelijking van het werkingsmechanisme van ATP-synthase. [45]

Warmteproductie Bewerken

Onder bepaalde omstandigheden kunnen protonen de mitochondriale matrix opnieuw binnengaan zonder bij te dragen aan de ATP-synthese. Dit proces staat bekend als: protonenlek of mitochondriale ontkoppeling en is te wijten aan de gefaciliteerde diffusie van protonen in de matrix. Het proces heeft tot gevolg dat de niet-gebruikte potentiële energie van de elektrochemische gradiënt van protonen als warmte vrijkomt. [18] Het proces wordt gemedieerd door een protonkanaal genaamd thermogenine, of UCP1. [46] Thermogenine wordt voornamelijk aangetroffen in bruin vetweefsel, of bruin vet, en is verantwoordelijk voor niet-rillende thermogenese. Bruin vetweefsel wordt aangetroffen bij zoogdieren en bevindt zich op het hoogste niveau in het vroege leven en bij dieren die in winterslaap zijn. Bij de mens is bruin vetweefsel bij de geboorte aanwezig en neemt af met de leeftijd. [46]

Opslag van calciumionen

De concentraties vrij calcium in de cel kunnen een reeks reacties reguleren en zijn belangrijk voor signaaltransductie in de cel. Mitochondriën kunnen tijdelijk calcium opslaan, een proces dat bijdraagt ​​aan de homeostase van calcium in de cel. [47] [48] Hun vermogen om snel calcium op te nemen voor latere afgifte maakt ze tot goede "cytosolische buffers" voor calcium. [49] [50] [51] Het endoplasmatisch reticulum (ER) is de belangrijkste opslagplaats van calcium, [52] en er is een significant samenspel tussen het mitochondrion en ER met betrekking tot calcium. [53] Het calcium wordt opgenomen in de matrix door de mitochondriale calcium uniporter op het binnenste mitochondriale membraan. [54] Het wordt voornamelijk aangedreven door de mitochondriale membraanpotentiaal. [48] ​​Afgifte van dit calcium terug in het inwendige van de cel kan plaatsvinden via een natrium-calcium-uitwisselingseiwit of via "calcium-geïnduceerde-calcium-afgifte"-routes. [54] Dit kan calciumpieken of calciumgolven veroorzaken met grote veranderingen in de membraanpotentiaal. Deze kunnen een reeks eiwitten van het tweede boodschappersysteem activeren die processen kunnen coördineren, zoals de afgifte van neurotransmitters in zenuwcellen en de afgifte van hormonen in endocriene cellen. [55]

De instroom van Ca2+ naar de mitochondriale matrix is ​​recentelijk geïmpliceerd als een mechanisme om de bio-energetica van de luchtwegen te reguleren door de elektrochemische potentiaal over het membraan tijdelijk te laten "pulsen" van ΔΨ-gedomineerd naar pH-gedomineerd, wat een vermindering van oxidatieve stress mogelijk maakt. [56] In neuronen werken gelijktijdige verhogingen van cytosolisch en mitochondriaal calcium om de neuronale activiteit te synchroniseren met het mitochondriale energiemetabolisme. Mitochondriale matrixcalciumniveaus kunnen de tientallen micromolaire niveaus bereiken, wat nodig is voor de activering van isocitraatdehydrogenase, een van de belangrijkste regulerende enzymen van de Krebs-cyclus. [57]

Cellulaire proliferatieregulatie

De relatie tussen cellulaire proliferatie en mitochondriën is onderzocht. Tumorcellen hebben voldoende ATP nodig om bioactieve verbindingen zoals lipiden, eiwitten en nucleotiden te synthetiseren voor snelle proliferatie. [58] Het grootste deel van ATP in tumorcellen wordt gegenereerd via de oxidatieve fosforylatieroute (OxPhos). [59] Interferentie met OxPhos veroorzaakt stopzetting van de celcyclus, wat suggereert dat mitochondriën een rol spelen bij celproliferatie. [59] Mitochondriale ATP-productie is ook van vitaal belang voor celdeling en differentiatie bij infectie [60] naast basisfuncties in de cel, waaronder de regulatie van celvolume, opgeloste stofconcentratie en cellulaire architectuur. [61] [62] [63] ATP-niveaus verschillen in verschillende stadia van de celcyclus, wat suggereert dat er een verband bestaat tussen de overvloed aan ATP en het vermogen van de cel om een ​​nieuwe celcyclus in te gaan. [64] De rol van ATP in de basisfuncties van de cel maakt de celcyclus gevoelig voor veranderingen in de beschikbaarheid van mitochondriaal afgeleid ATP. [64] De variatie in ATP-niveaus in verschillende stadia van de celcyclus ondersteunt de hypothese dat mitochondriën een belangrijke rol spelen bij de regulatie van de celcyclus. [64] Hoewel de specifieke mechanismen tussen mitochondriën en de regulatie van de celcyclus niet goed worden begrepen, hebben onderzoeken aangetoond dat controlepunten van de celcyclus met een lage energie de energiecapaciteit bewaken voordat ze aan een nieuwe ronde van celdeling beginnen. [9]

Extra functies Bewerken

Mitochondriën spelen een centrale rol bij veel andere metabole taken, zoals:

  • Signalering via mitochondriale reactieve zuurstofsoorten [65]
  • Regulering van de membraanpotentiaal[18] -geprogrammeerde celdood [66]
  • Calciumsignalering (inclusief door calcium opgewekte apoptose) [67]
  • Regulering van cellulair metabolisme[9]
  • Bepaalde heemsynthesereacties [68](zie ook: porfyrine) synthese. [49]
  • Hormonale signalering [69] Mitochondriën zijn gevoelig en reageren op hormonen, gedeeltelijk door de werking van mitochondriale oestrogeenreceptoren (mtER's). Deze receptoren zijn gevonden in verschillende weefsels en celtypen, waaronder hersenen [70] en hart [71].
  • Immuunsignalering [72]
  • Neuronale mitochondriën dragen ook bij aan cellulaire kwaliteitscontrole door de neuronale status naar microglia te rapporteren via gespecialiseerde somatische verbindingen. [73]

Sommige mitochondriale functies worden alleen in specifieke soorten cellen uitgevoerd. Mitochondriën in levercellen bevatten bijvoorbeeld enzymen waarmee ze ammoniak kunnen ontgiften, een afvalproduct van het eiwitmetabolisme. Een mutatie in de genen die een van deze functies reguleren, kan leiden tot mitochondriale ziekten.

Mitochondriën (en verwante structuren) komen voor in alle eukaryoten (behalve twee - de Oxymonad Monocercomonoides en Henneguya salminicola). [5] [6] [7] [74] Hoewel ze vaak worden afgebeeld als boonachtige structuren, vormen ze een zeer dynamisch netwerk in de meeste cellen waar ze voortdurend splitsing en fusie ondergaan. De populatie van alle mitochondriën van een bepaalde cel vormt het chondrioom. [75] Mitochondriën variëren in aantal en locatie, afhankelijk van het celtype. Een enkel mitochondrion wordt vaak gevonden in eencellige organismen, terwijl menselijke levercellen ongeveer 1000-2000 mitochondriën per cel hebben, goed voor 1/5 van het celvolume. [17] De mitochondriale inhoud van anderszins vergelijkbare cellen kan aanzienlijk variëren in grootte en membraanpotentieel, [76] met verschillen die voortkomen uit bronnen, waaronder ongelijke verdeling bij celdelingen, wat leidt tot extrinsieke verschillen in ATP-niveaus en stroomafwaartse cellulaire processen. [77] De mitochondriën bevinden zich genesteld tussen myofibrillen van spieren of gewikkeld rond het sperma-flagellum. [17] Vaak vormen ze samen met het cytoskelet een complex 3D-vertakkingsnetwerk in de cel. De associatie met het cytoskelet bepaalt de mitochondriale vorm, die ook de functie kan beïnvloeden: [78] verschillende structuren van het mitochondriale netwerk kunnen de populatie een verscheidenheid aan fysieke, chemische en signaleringsvoor- of nadelen opleveren. [79] Mitochondriën in cellen zijn altijd verdeeld over microtubuli en de verdeling van deze organellen is ook gecorreleerd met het endoplasmatisch reticulum. [80] Recent bewijs suggereert dat vimentine, een van de componenten van het cytoskelet, ook cruciaal is voor de associatie met het cytoskelet. [81]

Mitochondria-geassocieerd ER-membraan (MAM)

Het mitochondria-geassocieerde ER-membraan (MAM) is een ander structureel element dat in toenemende mate wordt erkend vanwege zijn cruciale rol in cellulaire fysiologie en homeostase. Ooit beschouwd als een technisch probleem in celfractioneringstechnieken, zijn de vermeende ER-vesikelverontreinigingen die steevast in de mitochondriale fractie verschenen, opnieuw geïdentificeerd als vliezige structuren afgeleid van de MAM - de interface tussen mitochondriën en de ER. [82] Fysieke koppeling tussen deze twee organellen was eerder waargenomen in elektronenmicrofoto's en is meer recentelijk onderzocht met fluorescentiemicroscopie. [82] Dergelijke studies schatten dat bij de MAM, die tot 20% van het mitochondriale buitenmembraan kan omvatten, het ER en de mitochondriën worden gescheiden door slechts 10-25 nm en bij elkaar worden gehouden door eiwitbindende complexen. [82] [29] [83]

Gezuiverd MAM uit subcellulaire fractionering is verrijkt met enzymen die betrokken zijn bij de uitwisseling van fosfolipiden, naast kanalen die geassocieerd zijn met Ca2+-signalering. [82] [83] Deze hints van een prominente rol voor de MAM in de regulatie van cellulaire lipide-opslag en signaaltransductie zijn bevestigd, met significante implicaties voor mitochondriaal-geassocieerde cellulaire fenomenen, zoals hieronder besproken. De MAM heeft niet alleen inzicht gegeven in de mechanistische basis die ten grondslag ligt aan fysiologische processen zoals intrinsieke apoptose en de verspreiding van calciumsignalering, maar het bevordert ook een meer verfijnd beeld van de mitochondriën. Hoewel vaak gezien als statische, geïsoleerde 'krachtcentrales' die zijn gekaapt voor cellulair metabolisme door een oude endosymbiotische gebeurtenis, onderstreept de evolutie van de MAM de mate waarin mitochondriën zijn geïntegreerd in de algehele cellulaire fysiologie, met een intieme fysieke en functionele koppeling aan het endomembraansysteem.

Fosfolipide overdracht Bewerken

De MAM is verrijkt met enzymen die betrokken zijn bij de biosynthese van lipiden, zoals fosfatidylserinesynthase op het ER-vlak en fosfatidylserinedecarboxylase op het mitochondriale vlak. [84] [85] Omdat mitochondria dynamische organellen zijn die voortdurend splijtings- en fusiegebeurtenissen ondergaan, hebben ze een constante en goed gereguleerde toevoer van fosfolipiden nodig voor membraanintegriteit. [86] [87] Maar mitochondriën zijn niet alleen een bestemming voor de fosfolipiden waarvan ze de synthese beëindigen, maar dit organel speelt ook een rol bij de interorganellenhandel van de tussenproducten en producten van fosfolipide biosyntheseroutes, ceramide- en cholesterolmetabolisme, en glycosfingolipiden anabolisme. [85] [87]

Een dergelijke smokkelcapaciteit is afhankelijk van de MAM, waarvan is aangetoond dat het de overdracht van lipide-tussenproducten tussen organellen vergemakkelijkt. [84] In tegenstelling tot het standaard vesiculaire mechanisme van lipidenoverdracht, wijst het bewijs erop dat de fysieke nabijheid van de ER en mitochondriale membranen bij de MAM het mogelijk maakt om lipiden tussen tegenover elkaar liggende dubbellagen te laten flippen. [87] Ondanks dit ongebruikelijke en schijnbaar energetisch ongunstige mechanisme, heeft dergelijk transport geen ATP nodig. [87] In plaats daarvan is in gist aangetoond dat het afhankelijk is van een multiproteïne-bindende structuur die de ER-mitochondria-ontmoetingsstructuur of ERMES wordt genoemd, hoewel het onduidelijk blijft of deze structuur direct lipideoverdracht bemiddelt of nodig is om de membranen binnen te houden. voldoende dicht bij elkaar om de energiebarrière voor lipid flipping te verlagen. [87] [88]

De MAM kan ook deel uitmaken van de secretoire route, naast zijn rol bij intracellulaire lipidehandel. In het bijzonder lijkt de MAM een tussenbestemming te zijn tussen het ruwe ER en de Golgi in de route die leidt tot assemblage en uitscheiding van lipoproteïne met zeer lage dichtheid, of VLDL. [85] [89] De MAM dient dus als een kritische metabole en handelshub in het lipidenmetabolisme.

Calcium signalering Bewerken

Een cruciale rol voor het ER in calciumsignalering werd erkend voordat een dergelijke rol voor de mitochondriën algemeen werd aanvaard, deels omdat de lage affiniteit van Ca2+-kanalen gelokaliseerd op het buitenste mitochondriale membraan in tegenspraak leek te zijn met de vermeende responsiviteit van dit organel op veranderingen in intracellulaire Ca2+ flux. [82] [52] Maar de aanwezigheid van de MAM lost deze schijnbare tegenstelling op: de nauwe fysieke associatie tussen de twee organellen resulteert in Ca2+-microdomeinen op contactpunten die efficiënte Ca2+-transmissie van het ER naar de mitochondriën vergemakkelijken. [82] Transmissie vindt plaats als reactie op zogenaamde "Ca2+ puffs" die worden gegenereerd door spontane clustering en activering van IP3R, een canoniek Ca2+-kanaal van het ER-membraan. [82] [29]

Het lot van deze trekjes - in het bijzonder of ze beperkt blijven tot geïsoleerde locaties of geïntegreerd zijn in Ca2+-golven voor voortplanting door de cel - wordt voor een groot deel bepaald door MAM-dynamiek. Hoewel de heropname van Ca2+ door het ER (gelijktijdig met de afgifte ervan) de intensiteit van de trekjes moduleert, waardoor mitochondriën tot op zekere hoogte worden geïsoleerd van hoge Ca2+-blootstelling, dient de MAM vaak als een firewall die in wezen Ca2+ trekjes buffert. door te fungeren als een gootsteen waarin vrije ionen die in het cytosol vrijkomen, kunnen worden geleid. [82] [90] [91] Deze Ca2+-tunneling vindt plaats via de Ca2+-receptor met lage affiniteit VDAC1, waarvan onlangs is aangetoond dat deze fysiek is vastgemaakt aan de IP3R-clusters op het ER-membraan en verrijkt bij de MAM.[82] [29] [92] Het vermogen van mitochondriën om te dienen als een Ca2+-put is het resultaat van de elektrochemische gradiënt die wordt gegenereerd tijdens oxidatieve fosforylering, waardoor het tunnelen van het kation een exergoon proces is. [92] Normale, milde calciuminstroom van cytosol naar de mitochondriale matrix veroorzaakt tijdelijke depolarisatie die wordt gecorrigeerd door protonen weg te pompen.

Maar de overdracht van Ca 2+ is niet eerder eenrichtingsverkeer, het is tweerichtingsverkeer. [52] De eigenschappen van de Ca 2+ pomp SERCA en het kanaal IP3R dat aanwezig is op het ER-membraan vergemakkelijken de feedbackregulatie gecoördineerd door de MAM-functie. In het bijzonder zorgt de klaring van Ca2+ door de MAM voor spatio-temporele patronen van Ca2+-signalering omdat Ca2+ de IP3R-activiteit op een bifasische manier verandert. [82] SERCA wordt eveneens beïnvloed door mitochondriale feedback: opname van Ca2+ door de MAM stimuleert de ATP-productie, waardoor er energie wordt verschaft die SERCA in staat stelt het ER te herladen met Ca2+ voor aanhoudende Ca2+-efflux bij de MAM. [90] [92] De MAM is dus geen passieve buffer voor Ca 2+ trekjes, maar helpt bij het moduleren van verdere Ca 2+-signalering via feedbacklussen die de ER-dynamiek beïnvloeden.

Het reguleren van de ER-afgifte van Ca2+ bij de MAM is bijzonder kritisch omdat slechts een bepaald venster van Ca2+-opname de mitochondriën, en bijgevolg de cel, in homeostase houdt. Er is voldoende intra-organel Ca2+-signalering vereist om het metabolisme te stimuleren door dehydrogenase-enzymen te activeren die essentieel zijn voor de flux door de citroenzuurcyclus. [93] [94] Echter, zodra Ca2+-signalering in de mitochondriën een bepaalde drempel overschrijdt, stimuleert het de intrinsieke route van apoptose gedeeltelijk door het mitochondriale membraanpotentieel dat nodig is voor metabolisme te laten instorten. [82] Studies die de rol van pro- en anti-apoptotische factoren onderzoeken, ondersteunen dit model. Zo is aangetoond dat de anti-apoptotische factor Bcl-2 interageert met IP3R's om Ca2+-vulling van het ER te verminderen, wat leidt tot verminderde efflux bij de MAM en het voorkomen van ineenstorting van de mitochondriale membraanpotentiaal post-apoptotische stimuli. [82] Gezien de noodzaak van een dergelijke fijne regulatie van Ca2+-signalering, is het misschien niet verrassend dat ontregeld mitochondriaal Ca2+ betrokken is bij verschillende neurodegeneratieve ziekten, terwijl de catalogus van tumoronderdrukkers er een paar bevat die verrijkt zijn bij de MAM. [92]

Moleculaire basis voor tethering Bewerken

Recente vorderingen in de identificatie van de tuiers tussen de mitochondriale en ER-membranen suggereren dat de steigerfunctie van de betrokken moleculaire elementen secundair is aan andere, niet-structurele functies. In gist is ERMES, een multi-eiwitcomplex van interagerende ER- en mitochondriaal-residente membraaneiwitten, vereist voor lipideoverdracht aan de MAM en is een voorbeeld van dit principe. Een van zijn componenten is bijvoorbeeld ook een bestanddeel van het eiwitcomplex dat nodig is voor het inbrengen van transmembraan-bèta-barrel-eiwitten in de lipidedubbellaag. [87] Een homoloog van het ERMES-complex is echter nog niet geïdentificeerd in zoogdiercellen. Andere eiwitten die betrokken zijn bij steigers hebben ook functies die onafhankelijk zijn van structurele tethering aan de MAM, bijvoorbeeld ER-resident en mitochondrial-resident mitofusinen vormen heterocomplexen die het aantal inter-organelcontactplaatsen reguleren, hoewel mitofusinen eerst werden geïdentificeerd vanwege hun rol bij splijting en fusiegebeurtenissen tussen individuele mitochondriën. [82] Glucose-gerelateerd eiwit 75 (grp75) is een ander eiwit met twee functies. Naast de matrixpool van grp75 dient een deel als chaperonne die de mitochondriale en ER Ca2+-kanalen VDAC en IP3R fysiek verbindt voor efficiënte Ca2+-transmissie bij de MAM. [82] [29] Een andere potentiële ketting is Sigma-1R, een niet-opioïde receptor waarvan de stabilisatie van ER-resident IP3R de communicatie bij de MAM kan behouden tijdens de metabole stressrespons. [95] [96]

Perspectief bewerken

De MAM is een cruciale signalerings-, metabolische en mensenhandelhub in de cel die de integratie van ER en mitochondriale fysiologie mogelijk maakt. Koppeling tussen deze organellen is niet alleen structureel, maar ook functioneel en cruciaal voor de algehele cellulaire fysiologie en homeostase. De MAM biedt dus een perspectief op mitochondriën dat afwijkt van het traditionele beeld van dit organel als een statische, geïsoleerde eenheid die door de cel is toegeëigend voor zijn metabolische capaciteit. [97] In plaats daarvan benadrukt deze mitochondriale-ER-interface de integratie van de mitochondriën, het product van een endosymbiotische gebeurtenis, in diverse cellulaire processen. Onlangs is ook aangetoond dat mitochondriën en MAM's in neuronen verankerd zijn aan gespecialiseerde intercellulaire communicatiesites (zogenaamde somatische verbindingen). Microgliale processen bewaken en beschermen neuronale functies op deze plaatsen, en MAM's zouden een belangrijke rol spelen in dit soort cellulaire kwaliteitscontrole. [73]

Er zijn twee hypothesen over de oorsprong van mitochondriën: endosymbiotisch en autogeen. De endosymbiotische hypothese suggereert dat mitochondriën oorspronkelijk prokaryotische cellen waren, in staat om oxidatieve mechanismen te implementeren die niet mogelijk waren voor eukaryote cellen, ze werden endosymbionten die in de eukaryoot leven. [98] In de autogene hypothese werden mitochondriën geboren door een deel van het DNA van de kern van de eukaryote cel af te splitsen op het moment van divergentie met de prokaryoten. Dit DNA-deel zou zijn omsloten door membranen, die niet door eiwitten konden worden gekruist . Omdat mitochondriën veel kenmerken gemeen hebben met bacteriën, wordt de endosymbiotische hypothese breder geaccepteerd. [98] [99]

Een mitochondrion bevat DNA, dat is georganiseerd als verschillende kopieën van een enkel, meestal circulair chromosoom. Dit mitochondriale chromosoom bevat genen voor redox-eiwitten, zoals die van de ademhalingsketen. De CoRR-hypothese stelt voor dat deze co-locatie vereist is voor redox-regulatie. Het mitochondriale genoom codeert voor sommige RNA's van ribosomen en de 22 tRNA's die nodig zijn voor de translatie van mRNA's in eiwitten. De cirkelvormige structuur wordt ook gevonden in prokaryoten. Het proto-mitochondrion was waarschijnlijk nauw verwant aan Rickettsia. [100] [101] De exacte relatie van de voorouder van mitochondriën tot de alfaproteobacteriën en of het mitochondrion tegelijkertijd of na de kern werd gevormd, blijft controversieel. [102] Er is bijvoorbeeld gesuggereerd dat de SAR11-clade van bacteriën een relatief recente gemeenschappelijke voorouder deelt met de mitochondriën, [103] terwijl fylogenomische analyses aangeven dat mitochondriën zijn geëvolueerd uit een proteobacteriën-afstamming die nauw verwant is aan of een lid is van alfaproteobacteriën . [104] [105]

Subgroepen Ib, II, IIIa, IIIb, IV en V

De ribosomen waarvoor het mitochondriaal DNA codeert, zijn qua grootte en structuur vergelijkbaar met die van bacteriën. [107] Ze lijken sterk op het bacteriële 70S-ribosoom en niet op de 80S-cytoplasmatische ribosomen, waarvoor nucleair DNA wordt gecodeerd.

De endosymbiotische relatie van mitochondriën met hun gastheercellen werd gepopulariseerd door Lynn Margulis. [108] De endosymbiotische hypothese suggereert dat mitochondriën afstammen van bacteriën die op de een of andere manier endocytose door een andere cel overleefden en in het cytoplasma werden opgenomen. Het vermogen van deze bacteriën om ademhaling uit te voeren in gastheercellen die afhankelijk waren van glycolyse en fermentatie, zou een aanzienlijk evolutionair voordeel hebben opgeleverd. Deze symbiotische relatie is waarschijnlijk 1,7 tot 2 miljard jaar geleden ontstaan. [109] [110] Een paar groepen eencellige eukaryoten hebben alleen rudimentaire mitochondriën of afgeleide structuren: de microsporidians, metamonads en archamoebae. [111] Deze groepen verschijnen als de meest primitieve eukaryoten op fylogenetische bomen die zijn geconstrueerd met behulp van rRNA-informatie, die ooit suggereerde dat ze vóór de oorsprong van mitochondriën verschenen. Het is nu echter bekend dat dit een artefact is van aantrekkingskracht op lange takken - het zijn afgeleide groepen en bevatten genen of organellen die zijn afgeleid van mitochondriën (bijv. mitosomen en hydrogenosomen). [4] Hydrogenosomen, mitosomen en verwante organellen zoals gevonden in sommige loricifera (bijv. Spinoloricus) [112] [113] en myxozoa (bijv. Henneguya zschokkei) worden samen geclassificeerd als MRO's, mitochondrion-gerelateerde organellen. [114] [115]

Monocercomonoides lijken hun mitochondriën volledig te hebben verloren en ten minste enkele van de mitochondriale functies lijken nu te worden uitgevoerd door cytoplasmatische eiwitten. [116]

Mitochondriën bevatten hun eigen genoom. De menselijk mitochondriaal genoom is een circulair DNA-molecuul van ongeveer 16 kilobasen. [117] Het codeert voor 37 genen: 13 voor subeenheden van ademhalingscomplexen I, III, IV en V, 22 voor mitochondriaal tRNA (voor de 20 standaard aminozuren, plus een extra gen voor leucine en serine), en 2 voor rRNA. [117] Eén mitochondrion kan twee tot tien kopieën van zijn DNA bevatten. [118]

Net als bij prokaryoten is er een zeer hoog aandeel coderend DNA en zijn er geen herhalingen. Mitochondriale genen worden getranscribeerd als multigene transcripten, die worden gesplitst en gepolyadenyleerd om rijpe mRNA's op te leveren. De meeste eiwitten die nodig zijn voor de mitochondriale functie worden gecodeerd door genen in de celkern en de overeenkomstige eiwitten worden geïmporteerd in het mitochondrion. [119] Het exacte aantal genen dat wordt gecodeerd door de kern en het mitochondriale genoom verschilt tussen soorten. De meeste mitochondriale genomen zijn circulair. [120] Over het algemeen mist mitochondriaal DNA introns, zoals het geval is in het menselijke mitochondriale genoom [119] maar introns zijn waargenomen in sommige eukaryote mitochondriale DNA, [121] zoals dat van gist [122] en protisten, [ 123] inclusief Dictyostelium discoideum. [124] Tussen eiwitcoderende regio's zijn tRNA's aanwezig. Mitochondriale tRNA-genen hebben verschillende sequenties van de nucleaire tRNA's, maar er zijn gelijkenissen van mitochondriale tRNA's gevonden in de nucleaire chromosomen met een hoge sequentieovereenkomst. [125]

Bij dieren is het mitochondriale genoom typisch een enkel cirkelvormig chromosoom dat ongeveer 16 kb lang is en 37 genen heeft. De genen, hoewel sterk geconserveerd, kunnen qua locatie variëren. Vreemd genoeg wordt dit patroon niet gevonden in de luis van het menselijk lichaam (Pediculus humanus). In plaats daarvan is dit mitochondriale genoom gerangschikt in 18 minicirculaire chromosomen, die elk 3-4 kb lang zijn en één tot drie genen bevatten. [126] Dit patroon komt ook voor bij andere zuigende luizen, maar niet bij kauwluizen. Er is aangetoond dat recombinatie optreedt tussen de minichromosomen.

Alternatieve genetische code Bewerken

Uitzonderingen op de standaard genetische code in mitochondriën [17]
Organisme Codon Standaard mitochondriën
Zoogdieren AGA, AGG Arginine Stop codon
ongewervelde dieren AGA, AGG Arginine serine
schimmels CUA Leucine Threonine
Alle bovenstaande AUA isoleucine methionine
UGA stopcodon Tryptofaan

Hoewel eerder kleine variaties op de standaard genetische code waren voorspeld [127] werd er geen ontdekt tot 1979, toen onderzoekers die menselijke mitochondriale genen bestudeerden, vaststelden dat ze een alternatieve code gebruikten. [128] De mitochondriën van veel andere eukaryoten, waaronder de meeste planten, gebruiken echter de standaardcode. [129] Sindsdien zijn er veel kleine varianten ontdekt [130], waaronder verschillende alternatieve mitochondriale codes. [131] Verder zijn de AUA-, AUC- en AUU-codons allemaal toegestane startcodons.

Sommige van deze verschillen moeten worden beschouwd als pseudo-veranderingen in de genetische code vanwege het fenomeen van RNA-editing, dat gebruikelijk is in mitochondriën. In hogere planten werd gedacht dat CGG codeerde voor tryptofaan en niet voor arginine, maar het codon in het bewerkte RNA bleek het UGG-codon te zijn, in overeenstemming met de standaard genetische code voor tryptofaan. [132] Merk op dat de mitochondriale genetische code van de geleedpotige een parallelle evolutie heeft ondergaan binnen een phylum, waarbij sommige organismen AGG op unieke wijze naar lysine vertalen. [133]

Replicatie en overerving Bewerken

Mitochondriën delen door binaire splitsing, vergelijkbaar met bacteriën. [134] De regulatie van deze divisie verschilt tussen eukaryoten. Bij veel eencellige eukaryoten zijn hun groei en deling gekoppeld aan de celcyclus. Een enkel mitochondrion kan bijvoorbeeld synchroon met de kern delen. Dit proces van deling en segregatie moet streng worden gecontroleerd, zodat elke dochtercel ten minste één mitochondrion ontvangt. In andere eukaryoten (bijvoorbeeld bij zoogdieren) kunnen mitochondriën hun DNA repliceren en zich voornamelijk delen als reactie op de energiebehoeften van de cel, in plaats van in fase met de celcyclus. Wanneer de energiebehoefte van een cel hoog is, groeien en delen mitochondriën. Wanneer het energieverbruik laag is, worden mitochondriën vernietigd of worden ze inactief. In dergelijke voorbeelden worden mitochondriën blijkbaar willekeurig verdeeld over de dochtercellen tijdens de deling van het cytoplasma. Mitochondriale dynamiek, het evenwicht tussen mitochondriale fusie en splitsing, is een belangrijke factor in pathologieën die verband houden met verschillende ziektetoestanden. [135]

De hypothese van mitochondriale binaire splitsing is gebaseerd op de visualisatie door fluorescentiemicroscopie en conventionele transmissie-elektronenmicroscopie (TEM). De resolutie van fluorescentiemicroscopie (

200 nm) is onvoldoende om structurele details te onderscheiden, zoals een dubbel mitochondriaal membraan in mitochondriale deling of zelfs om individuele mitochondriën te onderscheiden wanneer er meerdere dicht bij elkaar liggen. Conventionele TEM heeft ook enkele technische beperkingen [ die? ] bij het verifiëren van mitochondriale deling. Cryo-elektronentomografie werd onlangs gebruikt om mitochondriale deling in bevroren, gehydrateerde intacte cellen te visualiseren. Het onthulde dat mitochondriën delen door te ontluiken. [136]

De mitochondriale genen van een individu worden alleen van de moeder geërfd, met zeldzame uitzonderingen. [137] Bij mensen, wanneer een eicel wordt bevrucht door een sperma, komen de mitochondriën, en dus het mitochondriale DNA, meestal alleen uit het ei. De mitochondriën van het sperma komen het ei binnen, maar dragen geen genetische informatie bij aan het embryo. [138] In plaats daarvan worden de mitochondriën van de vader gemarkeerd met ubiquitine om ze te selecteren voor latere vernietiging in het embryo. [139] De eicel bevat relatief weinig mitochondriën, maar deze mitochondriën delen zich om de cellen van het volwassen organisme te bevolken. Deze modus wordt gezien bij de meeste organismen, inclusief de meeste dieren. Echter, mitochondriën bij sommige soorten kunnen soms vaderlijk worden geërfd. Dit is de norm bij bepaalde naaldplanten, maar niet bij pijnbomen en taxussen. [140] Voor Mytilids vindt vaderlijke overerving alleen plaats binnen mannetjes van de soort. [141] [142] [143] Er is gesuggereerd dat het op een zeer laag niveau bij mensen voorkomt. [144]

Uniparentale overerving leidt tot weinig kans voor genetische recombinatie tussen verschillende lijnen van mitochondriën, hoewel een enkel mitochondrion 2-10 kopieën van zijn DNA kan bevatten. [118] Welke recombinatie plaatsvindt, handhaaft de genetische integriteit in plaats van de diversiteit te handhaven. Er zijn echter studies die bewijs tonen van recombinatie in mitochondriaal DNA. Het is duidelijk dat de enzymen die nodig zijn voor recombinatie aanwezig zijn in zoogdiercellen. [145] Verder zijn er aanwijzingen dat dierlijke mitochondriën recombinatie kunnen ondergaan. [146] De gegevens zijn meer controversieel bij mensen, hoewel er indirect bewijs van recombinatie bestaat. [147] [148]

Entiteiten die uniparentale overerving ondergaan en met weinig tot geen recombinatie zullen naar verwachting onderhevig zijn aan Muller's ratel, de accumulatie van schadelijke mutaties totdat functionaliteit verloren gaat. Dierlijke populaties van mitochondriën vermijden deze opbouw door een ontwikkelingsproces dat bekend staat als de mtDNA-bottleneck. Het knelpunt maakt gebruik van stochastische processen in de cel om de cel-tot-cel variabiliteit in mutante belasting te vergroten naarmate een organisme zich ontwikkelt: een enkele eicel met een bepaald aandeel mutant mtDNA produceert dus een embryo waarin verschillende cellen verschillende mutante belastingen hebben. Selectie op celniveau kan dan werken om die cellen met meer mutant mtDNA te verwijderen, wat leidt tot een stabilisatie of vermindering van de mutantbelasting tussen generaties. Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan het knelpunt wordt besproken, [149] [150] [151] met een recente wiskundige en experimentele metastudie die bewijs levert voor een combinatie van willekeurige verdeling van mtDNA's bij celdelingen en willekeurige omzet van mtDNA-moleculen in de cel. [152]

DNA-reparatie Bewerken

Mitochondriën kunnen oxidatieve DNA-schade herstellen door mechanismen die analoog zijn aan die in de celkern. De eiwitten die worden gebruikt bij mtDNA-reparatie worden gecodeerd door nucleaire genen en worden getransloceerd naar de mitochondriën. De DNA-reparatieroutes in mitochondriën van zoogdieren omvatten base-excisiereparatie, dubbelstrengs breukreparatie, directe omkering en mismatch-reparatie. [153] [154] Ook DNA-schade kan worden omzeild, in plaats van gerepareerd, door translesiesynthese.

Van de verschillende DNA-reparatieprocessen in mitochondriën is de herstelroute voor base-excisie het meest uitgebreid bestudeerd. [154] Herstel van base-excisie wordt uitgevoerd door een opeenvolging van enzymatisch gekatalyseerde stappen, waaronder herkenning en excisie van een beschadigde DNA-base, verwijdering van de resulterende abasische plaats, eindverwerking, opvulling van gaten en ligatie. Een veel voorkomende schade in mtDNA die wordt gerepareerd door base-excisieherstel is 8-oxoguanine, geproduceerd door de oxidatie van guanine. [155]

Dubbelstrengs breuken kunnen worden gerepareerd door homologe recombinatie reparatie in zowel zoogdier-mtDNA [156] als planten-mtDNA. [157] Dubbelstrengige breuken in mtDNA kunnen ook worden gerepareerd door microhomologie-gemedieerde eindverbinding. [158] Hoewel er bewijs is voor de reparatieprocessen van directe omkering en mismatch-reparatie in mtDNA, zijn deze processen niet goed gekarakteriseerd. [154]

Gebrek aan mitochondriaal DNA

Sommige organismen hebben het mitochondriaal DNA helemaal verloren. In deze gevallen zijn genen die worden gecodeerd door het mitochondriale DNA verloren gegaan of overgebracht naar de kern. [117] Cryptosporidium, mitochondriën hebben die geen DNA hebben, vermoedelijk omdat al hun genen verloren zijn gegaan of zijn overgedragen. [159] In Cryptosporidium, hebben de mitochondriën een veranderd ATP-generatiesysteem dat de parasiet resistent maakt tegen veel klassieke mitochondriale remmers zoals cyanide, azide en atovaquon. [159] Mitochondriën die geen eigen DNA hebben, zijn gevonden in een zeeparasitair dinoflagellaat van het geslacht Amoebophyra. Dit micro-organisme, A. zeker, heeft functionele mitochondriën die geen genoom hebben. [160] Bij verwante soorten heeft het mitochondriale genoom nog steeds drie genen, maar in A. zeker slechts een enkel mitochondriaal gen - het cytochroom-c-oxidase I-gen (cox1) — wordt gevonden en is naar het genoom van de kern gemigreerd. [161]

De bijna afwezigheid van genetische recombinatie in mitochondriaal DNA maakt het een nuttige bron van informatie voor het bestuderen van populatiegenetica en evolutionaire biologie.[162] Omdat al het mitochondriaal DNA wordt geërfd als een enkele eenheid of haplotype, kunnen de relaties tussen mitochondriaal DNA van verschillende individuen worden weergegeven als een genenboom. Patronen in deze genenbomen kunnen worden gebruikt om de evolutionaire geschiedenis van populaties af te leiden. Het klassieke voorbeeld hiervan is in de menselijke evolutionaire genetica, waar de moleculaire klok kan worden gebruikt om een ​​recente datum voor mitochondriale Eva te geven. [163] [164] Dit wordt vaak geïnterpreteerd als een sterke steun voor een recente moderne menselijke expansie uit Afrika. [165] Een ander menselijk voorbeeld is de sequentiebepaling van mitochondriaal DNA van Neanderthaler botten. De relatief grote evolutionaire afstand tussen de mitochondriale DNA-sequenties van Neanderthalers en levende mensen is geïnterpreteerd als bewijs voor het ontbreken van kruising tussen Neanderthalers en moderne mensen. [166]

Mitochondriaal DNA weerspiegelt echter alleen de geschiedenis van de vrouwtjes in een populatie. Dit kan gedeeltelijk worden ondervangen door het gebruik van vaderlijke genetische sequenties, zoals het niet-recombinerende gebied van het Y-chromosoom. [165]

Recente metingen van de moleculaire klok voor mitochondriaal DNA [167] rapporteerden een waarde van 1 mutatie om de 7884 jaar die teruggaat tot de meest recente gemeenschappelijke voorouder van mensen en apen, wat consistent is met schattingen van mutatiesnelheden van autosomaal DNA (10 −8 per basis per generatie). [168]

Mitochondriale ziekten

Schade en daaropvolgende disfunctie in mitochondriën is een belangrijke factor in een reeks menselijke ziekten vanwege hun invloed op het celmetabolisme. Mitochondriale aandoeningen presenteren zich vaak als neurologische aandoeningen, waaronder autisme. [15] Ze kunnen zich ook manifesteren als myopathie, diabetes, multipele endocrinopathie en een verscheidenheid aan andere systemische aandoeningen. [169] Ziekten veroorzaakt door mutatie in het mtDNA omvatten het Kearns-Sayre-syndroom, het MELAS-syndroom en de erfelijke optische neuropathie van Leber. [170] In de overgrote meerderheid van de gevallen worden deze ziekten door een vrouw op haar kinderen overgedragen, aangezien de zygote zijn mitochondriën en dus zijn mtDNA van de eicel ontleent. Aangenomen wordt dat ziekten zoals het Kearns-Sayre-syndroom, het Pearson-syndroom en progressieve externe oftalmoplegie te wijten zijn aan grootschalige mtDNA-herschikkingen, terwijl andere ziekten zoals het MELAS-syndroom, de erfelijke optische neuropathie van Leber, het MERRF-syndroom en andere te wijten zijn aan puntmutaties in mtDNA. [169]

Bij andere ziekten leiden defecten in nucleaire genen tot disfunctie van mitochondriale eiwitten. Dit is het geval bij ataxie van Friedreich, erfelijke spastische dwarslaesie en de ziekte van Wilson. [171] Deze ziekten worden overgeërfd in een dominantierelatie, zoals geldt voor de meeste andere genetische ziekten. Een verscheidenheid aan aandoeningen kan worden veroorzaakt door nucleaire mutaties van oxidatieve fosforyleringsenzymen, zoals co-enzym Q10-deficiëntie en het syndroom van Barth. [169] Omgevingsinvloeden kunnen een wisselwerking hebben met erfelijke aanleg en mitochondriale ziekte veroorzaken. Er kan bijvoorbeeld een verband zijn tussen blootstelling aan pesticiden en het latere begin van de ziekte van Parkinson. [172] [173] Andere pathologieën met etiologie waarbij mitochondriale disfunctie betrokken is, zijn schizofrenie, bipolaire stoornis, dementie, de ziekte van Alzheimer, [174] [175] de ziekte van Parkinson, epilepsie, beroerte, hart- en vaatziekten, chronisch vermoeidheidssyndroom, retinitis pigmentosa en diabetes mellitus . [176] [177]

Door mitochondriën gemedieerde oxidatieve stress speelt een rol bij cardiomyopathie bij type 2 diabetici. Verhoogde vetzuurafgifte aan het hart verhoogt de vetzuuropname door cardiomyocyten, wat resulteert in een verhoogde vetzuuroxidatie in deze cellen. Dit proces verhoogt de reducerende equivalenten die beschikbaar zijn voor de elektronentransportketen van de mitochondriën, waardoor uiteindelijk de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) toeneemt. ROS verhoogt ontkoppelingseiwitten (UCP's) en versterkt protonlekkage door de adenine nucleotide translocator (ANT), waarvan de combinatie de mitochondriën ontkoppelt. Ontkoppeling verhoogt dan het zuurstofverbruik door de mitochondriën, wat de toename van vetzuuroxidatie verergert. Hierdoor ontstaat een vicieuze cirkel van ontkoppeling, terwijl het zuurstofverbruik toeneemt, maar de ATP-synthese niet proportioneel toeneemt omdat de mitochondriën zijn ontkoppeld. Minder ATP-beschikbaarheid resulteert uiteindelijk in een energietekort dat zich uit in verminderde hartefficiëntie en contractiele disfunctie. Om het probleem te verergeren, beperken de verminderde calciumafgifte van het sarcoplasmatisch reticulum en de verminderde mitochondriale heropname de cytosolische piekniveaus van het belangrijke signaalion tijdens spiercontractie. Verlaagde intra-mitochondriale calciumconcentratie verhoogt dehydrogenase-activering en ATP-synthese. Dus naast een lagere ATP-synthese als gevolg van vetzuuroxidatie, wordt de ATP-synthese ook belemmerd door een slechte calciumsignalering, wat hartproblemen veroorzaakt voor diabetici. [178]

Relaties met ouder worden Bewerken

Er kan enige lekkage zijn van de hoogenergetische elektronen in de ademhalingsketen om reactieve zuurstofsoorten te vormen. Men dacht dat dit zou resulteren in significante oxidatieve stress in de mitochondriën met hoge mutatiesnelheden van mitochondriaal DNA. [179] Veronderstelde verbanden tussen veroudering en oxidatieve stress zijn niet nieuw en werden voorgesteld in 1956, [180] dat later werd verfijnd tot de mitochondriale theorie van veroudering van vrije radicalen. [181] Er werd gedacht dat er een vicieuze cirkel ontstond, aangezien oxidatieve stress leidt tot mitochondriale DNA-mutaties, wat kan leiden tot enzymatische afwijkingen en verdere oxidatieve stress.

Tijdens het verouderingsproces kunnen er een aantal veranderingen optreden in de mitochondriën. [182] Weefsels van oudere mensen vertonen een afname van de enzymatische activiteit van de eiwitten van de ademhalingsketen. [183] ​​Gemuteerd mtDNA kan echter alleen worden gevonden in ongeveer 0,2% van de zeer oude cellen. [184] Grote deleties in het mitochondriale genoom zouden leiden tot hoge niveaus van oxidatieve stress en neuronale dood bij de ziekte van Parkinson. [185] Er is ook aangetoond dat mitochondriale disfunctie voorkomt bij amyotrofische laterale sclerose. [186] [187]

Aangezien mitochondriën een cruciale rol spelen in de functie van de eierstokken, door ATP te leveren die nodig is voor de ontwikkeling van kiemblaasje tot rijpe eicel, kan een verminderde functie van de mitochondriën leiden tot ontsteking, wat resulteert in voortijdig falen van de eierstokken en versnelde veroudering van de eierstokken. De veroorzaakte disfunctie wordt vervolgens weerspiegeld in zowel kwantitatieve (zoals mtDNA-kopieaantal en mtDNA-deleties), kwalitatieve (zoals mutaties en strengbreuken) en oxidatieve schade (zoals disfunctionele mitochondriën als gevolg van ROS), die niet alleen relevant zijn bij veroudering van de eierstokken , maar verstoren de oöcyt-cumulus-overspraak in de eierstok, zijn gekoppeld aan genetische aandoeningen (zoals Fragile X) en kunnen de embryoselectie verstoren. [188]

De eerste waarnemingen van intracellulaire structuren die waarschijnlijk mitochondriën vertegenwoordigden, werden gepubliceerd in de jaren 1840. [189] Richard Altmann, in 1890, vestigde ze als celorganellen en noemde ze "bioblasten". [189] [190] In 1898 bedacht Carl Benda de term "mitochondria" van het Griekse μίτος, mito's, "draad", en χονδρίον , chondrion, "korrel". [191] [189] [192] Leonor Michaelis ontdekte in 1900 dat Janusgroen kan worden gebruikt als supravitale kleuring voor mitochondriën. In 1904 deed Friedrich Meves de eerste geregistreerde waarneming van mitochondriën in planten in cellen van de witte waterlelie, Nymphaea alba [189] [193] en in 1908, samen met Claudius Regaud, suggereerde dat ze eiwitten en lipiden bevatten. Benjamin F. Kingsbury bracht ze in 1912 voor het eerst in verband met celademhaling, maar bijna uitsluitend gebaseerd op morfologische waarnemingen. [189] In 1913 werden deeltjes uit extracten van cavialever gekoppeld aan de ademhaling door Otto Heinrich Warburg, die hij "grana" noemde. Warburg en Heinrich Otto Wieland, die ook een soortgelijk deeltjesmechanisme hadden gepostuleerd, waren het oneens over de chemische aard van de ademhaling. Pas in 1925, toen David Keilin cytochromen ontdekte, werd de ademhalingsketen beschreven. [189]

In 1939 toonden experimenten met gehakte spiercellen aan dat cellulaire ademhaling met behulp van één zuurstofatoom twee adenosinetrifosfaat (ATP) -moleculen kan vormen, en in 1941 werd het concept ontwikkeld dat de fosfaatbindingen van ATP een vorm van energie in het cellulaire metabolisme zijn, ontwikkeld door Fritz. Albert Lipmann. In de daaropvolgende jaren werd het mechanisme achter cellulaire ademhaling verder uitgewerkt, hoewel het verband met de mitochondriën niet bekend was. [189] De introductie van weefselfractionering door Albert Claude maakte het mogelijk mitochondriën te isoleren van andere celfracties en biochemische analyse alleen op hen uit te voeren. In 1946 concludeerde hij dat cytochroomoxidase en andere enzymen die verantwoordelijk zijn voor de ademhalingsketen, geïsoleerd waren in de mitochondriën. Eugene Kennedy en Albert Lehninger ontdekten in 1948 dat mitochondriën de plaats zijn van oxidatieve fosforylering in eukaryoten. In de loop van de tijd werd de fractioneringsmethode verder ontwikkeld, waardoor de kwaliteit van de geïsoleerde mitochondriën werd verbeterd en er werd vastgesteld dat andere elementen van celademhaling in de mitochondriën zouden voorkomen. [189]

De eerste elektronenmicrofoto's met hoge resolutie verschenen in 1952, ter vervanging van de Janus Green-vlekken als de voorkeursmanier om mitochondriën te visualiseren. [189] Dit leidde tot een meer gedetailleerde analyse van de structuur van de mitochondriën, inclusief bevestiging dat ze waren omgeven door een membraan. Het toonde ook een tweede membraan in de mitochondriën dat zich opvouwde in richels die de binnenkamer verdelen en dat de grootte en vorm van de mitochondriën van cel tot cel varieerde.

De populaire term "krachtpatser van de cel" werd in 1957 bedacht door Philip Siekevitz. [3]

In 1967 werd ontdekt dat mitochondriën ribosomen bevatten. [194] In 1968 werden methoden ontwikkeld om de mitochondriale genen in kaart te brengen, met de genetische en fysieke kaart van mitochondriaal DNA van gist voltooid in 1976. [189]


Een nieuwe functie voor mitochondriën

Bij lage O2 (boven), endotheliale mitochondriën maken ROS die AMP-kinase activeren.

Hoewel vasculaire endotheelcellen vol zitten met mitochondriën, zijn deze organellen niet de belangrijkste ATP-generatoren. Vasculaire endotheelcellen zijn daarentegen zeer glycolytisch, ondanks hun nabijheid tot O2 in het bloed. De groep van Moncada had eerder ontdekt dat stikstofmonoxide (NO), dat overvloedig aanwezig is in vasculaire endotheelcellen, efficiënt concurreert met O2 voor de binding aan het cytochroom C oxidase, het terminale enzym in de mitochondriale ademhalingsketen.

In het nieuwe rapport laten de auteurs zien dat bij relatief lage O2 concentraties, leidt deze concurrentie O2 weg van de mitochondriën naar het cytosol, waardoor de reactie van de cellen op hypoxie wordt verminderd. Veel lagere O .-concentraties2 (0,5%) was nodig in endotheelcellen om hypoxie-induceerbare factor (HIF)1α te stabiliseren in vergelijking met andere cellen. De omleiding van O2 en de afname van HIF1α-stabilisatie kan helpen om endotheelcellen in een niet-angiogene staat te houden voor een goede vasculaire gladde spieroxygenatie.

Daarnaast laten de auteurs zien dat de concurrentie tussen NO en O2 genereert reactieve zuurstofspecies (ROS) als gevolg van een achterstand van elektronen in de ademhalingsketen. De ROS activeerde AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK), een enzym dat een beter gebruik van energie bevordert door katabole routes te activeren en anabole routes te onderdrukken. Moncada heeft de fysiologische uitkomst van AMP-kinase-activering nog niet aangetoond, maar het kan defensieve reacties opwekken.


Resultaten

Activering van PKD1 door mitochondriale oxidatieve stress

Eiwitkinase D1 is een sensor voor oxidatieve stress die wordt geactiveerd door reactieve zuurstofsoorten (Storz en Toker, 2003 Waldron en Rozengurt, 2000 Zhang et al., 2005). Oxidatieve stress leidt tot de fosforylering van PKD1 bij de activeringslus serines S738 en S742, een gebeurtenis die direct correleert met verhoogde PKD1-activiteit (Waldron et al., 2001). De stimulatie van HeLa-cellen met Rotenone, een mitochondriale complex I-remmer, die een inductor is van endogene mitochondria-gegenereerde oxidatieve stress (mROS), verhoogde zowel de translocatie van PKD1 naar de mitochondriën (Fig. 1A) als de fosforylering van PKD1 bij zijn activeringslus (Fig. 1B). De behandeling van cellen met waterstofperoxide diende als een positieve controle. H2O2 is zelf een type reactieve zuurstofsoort en er is ook aangetoond dat het verdere afgifte van ROS in de mitochondriën induceert, evenals de translocatie van PKD1 naar mitochondriën induceert (Storz, 2007 Storz et al., 2005b).


Bekijk de video: Human Physiology, BLOOD college level (September 2022).


Opmerkingen:

  1. Kato

    de uitzonderlijke waanideeën

  2. Binyamin

    In het leven van elke man komt er een periode dat schone sokken gemakkelijker te kopen zijn. En over de oude vrouw daar is porno Jeltsin Mandela In een overvolle bus: Pardon, man, heb je geen last van mijn kont? Door het niet naleven van veiligheidsmaatregelen kan een persoon niet alleen sterven, maar ook geboren worden. Hij zegt dat het in extase was, en ik herinner me precies dat in de schuur ... Alles zou in orde moeten zijn in een vrouw - stop niets in haar! OP DE VOETEN FLEX, MAAR IN DE MOND KRIJGT DE MOEDER GEEN Monogaam - ... maar veel! (C) Menselijke domheid geeft een idee van oneindigheid.

  3. Armstrang

    Ja ik begrijp je.

  4. Vudojora

    Mijn excuses, maar het benadert me niet absoluut.

  5. Kajigami

    Absoluut met jou, het is het daarmee eens. Daarin is er iets voor mij, het lijkt erop dat het een uitstekend idee is. Ik ben het met je eens.

  6. Herve

    de grappige stand van zaken