Informatie

Kunnen alle biologische processen als berekeningen worden begrepen en als zodanig worden bestudeerd?

Kunnen alle biologische processen als berekeningen worden begrepen en als zodanig worden bestudeerd?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Kunnen we een cel begrijpen als een organisch rekenapparaat? In dat geval kan het hele organisme worden beschouwd als een geheel van een groot aantal op elkaar inwerkende rekenapparaten?

Als dit het geval is, kan biologie worden bestudeerd met behulp van methoden uit de grafentheorie, netwerktheorie, rekentheorie en complexe systeemtheorie.


Als je abstract genoeg bent, kan alles worden beschouwd als een rekenapparaat. Het probleem om dit met cellen te doen, is het enorme aantal variabelen.

Voor een bepaalde cel geldt het volgende: intern variabelen bestaan:

  • Interne ionenconcentraties voor tientallen ionen die van belang zijn
  • Interne concentraties van honderden of duizenden verschillende eenvoudige organische moleculen, inclusief "ruwe" geïnternaliseerde moleculen, verschillende stappen in tientallen of zelfs honderden metabole processen, en metabole eindproducten en bijproducten.
  • Interne concentraties van honderden of duizenden verschillende eiwitten en andere complexe biologische "mechanische onderdelen", evenals de toestanden van deze "onderdelen".
  • De fysieke toestand van de cel - uitgerekt, samengetrokken, ontspannen, warm, koud, enz.

Deze lijst is niet uitputtend.

Het is ook vermeldenswaard dat de bovenstaande variabelen ook kunnen bestaan ​​voor meerdere afzonderlijke "compartimenten" binnen de cel; blaasjes, het endoplasmatisch reticulum en het golgi-apparaat zijn er drie die me onmiddellijk te binnen schieten.

Het andere probleem is dat cellen niet in een vacuüm bestaan; de externe omgeving speelt een belangrijke rol in hun functioneren. Het menselijk lichaam staat op elk moment in direct contact en interactie met de volgende extracellulaire omgevingen:

  • De atmosfeer (voornamelijk, maar niet alleen, temperatuuruitwisseling)
  • De lucht in het ademhalingssysteem, inclusief neus en mond
  • Maag inhoud
  • Dunne darminhoud (die in verschillende segmenten zou moeten worden beschouwd, omdat de aard van de interactie verandert langs het pad van de dunne darm.
  • Inhoud dikke darm
  • Bloed
  • Cerebrospinale vloeistof (vloeistof gevonden "in" de hersenen)
  • Extracellulaire vloeistof of "weefselvloeistof" (een apart compartiment voor elk klein stukje weefsel in het lichaam)
  • lymfe
  • Pleuravocht (vloeistof rond de longen, een apart compartiment voor elke long)
  • Pericardiaal vocht (een kleine hoeveelheid vloeistof rond het hart)
  • Inhoud gewrichtscapsule (een apart compartiment voor elk gewricht)

... en de lijst gaat maar door. Elk van deze compartimenten vereist het volgen van dezelfde variabelen als individuele cellen.

Dit wordt nog bemoeilijkt door het feit dat sommige van deze compartimenten niet gemakkelijk als één groot compartiment kunnen worden beschouwd, vanwege het belang van ruimtelijke relaties. Zo veranderen de zuurstof- en kooldioxideconcentraties van bloed (evenals de concentraties van andere stoffen zoals alcohol) van centimeter tot centimeter. Nog een ander probleem is het feit dat cellen niet statisch zijn in termen van hun relatie tot elkaar; rode bloedcellen bewegen met de bloedstroom en ervaren turbulentie en andere effecten, en andere cellen (zoals macrofagen) zijn in staat tot "opzettelijke" bewegingen in het bloed en in weefsel.

Je zou ook rekening moeten houden met fysieke verstoringen - dingen als een steekwond of zelfs een speldenprik zijn belachelijk complex op cellulair niveau.

Natuurlijk zijn mensen zeer complexe organismen, en er bestaan ​​veel eenvoudigere organismen. Mogelijk bent u geïnteresseerd in OpenWorm, een poging om rekenkundig te simuleren Caenorhabditis elegans, een soort rondworm, op cellulair niveau. Dit zelfs doen voor een organisme zo eenvoudig als C. elegans is een enorme onderneming, zoals blijkt uit het feit dat het project, zelfs met de bijdragen van tientallen experts in hun vakgebied, al enige tijd aan de gang is en fase één nog moet bereiken.

De korte versie: Is het? mogelijk? Misschien. Is het eenvoudig? Zeker niet.


Als wiskundige die geïnteresseerd is in biologie, ben ik erg benieuwd naar geïnformeerde antwoorden, hier voeg ik de mijne toe, met dien verstande dat het op geen enkele manier volledig is en dat het erg bevooroordeeld of onwetend kan zijn met betrekking tot biologie.

We kunnen een cel begrijpen als een chemisch en fysica-gebaseerd programma dat zichzelf bestuurt. De cel is een rekenapparaat in de zin dat de resultaten van zijn activiteit berekenbare functies zijn van zijn invoer (een redelijke hypothese), maar meer dan dat: op celniveau is er geen onderscheid tussen de computer, het programma dat op de computer, invoer- en uitvoergegevens EN de uitvoering van het programma. Alles is op hetzelfde niveau, d.w.z. elke abstractie is belichaamd in een concreet chemisch of fysiek ding.

Dit deel van de concreetheid voegt, geloof ik, de moeilijkheid toe, omdat het gebruikelijke denken in de informatica draait om het structureren van abstracties, terwijl in de biologie alles uiteindelijk op slechts één niveau is: echt, natuurkunde en scheikunde belichaamd.

Dit is een bewering die sterk ondersteunend bewijs nodig heeft. Omdat het een kwestie van principe is, kan het niet rigoureus worden bewezen, maar het zou een rigoureuze ondersteuning kunnen krijgen door eenvoudige proof-of-principle-modellen te construeren.

Er zijn veel computermodellen die zijn geïnspireerd op de chemie, en daarom kunnen ze in ruil daarvoor worden gezien als zo'n bewijs van principes.

Er zijn Chemical Reaction Networks en Petri Nets-modellen die meer op structureringsmiddelen lijken dan op echte belichaamde rekenmodellen, omdat ze geen rekening houden met de structuur van moleculen (het zijn slechts knooppunten in een grafiek), noch de manier waarop chemische reacties plaatsvinden (ze zijn randen in een grafiek). Het zijn echter zeer nuttige hulpmiddelen en de beschrijving die hier wordt gegeven, is sterk vereenvoudigd.

Er is de CHAM (chemische abstracte machine), G. Berry en G. Boudol. De chemische abstracte machine. Theoretical Computer Science, 96(1):217-248, 1992. In dit model zijn toestanden van de machine (stel je voor: een cel) "chemische oplossingen waarin zwevende moleculen kunnen interageren volgens reactieregels" (citaat uit de samenvatting). In dit model betekent "oplossing" een multiset van moleculen, reactieregels zijn tussen moleculen en ze zijn niet van toepassing binnen moleculen. Dit is een beperking van het model omdat de structuur van het molecuul niet zo belangrijk is als het aantal moleculen in een soort.

Een ander zeer interessant model is de algoritmische chemie van Fontana en Buss. Het belangrijkste idee is dat chemie en berekening in principe hetzelfde zijn. De redenering gaat als volgt. Er zijn twee pijlers van de rigoureuze notie van berekening: de Turing Machine (bekend) en de lambda-calculus van Church. Lambda-calculus is minder bekend buiten de informatica, maar het is een formalisme dat chemici, of zelfs biologen, misschien meer helpt dan de Turing-machine. Fontana en Buss stellen voor dat lambda-calculus een soort chemie is, in die zin dat de basisbewerkingen, namelijk abstractie en toepassing, chemische analogieën kunnen worden gegeven. Moleculen zijn als wiskundige functies, abstracties zijn als reactieplaatsen en toepassingen zijn als chemische reacties.

De algoritmische chemie is bijna zo dicht mogelijk bij het (proof of principle) antwoord op de vraag.

Als laatste noem ik chemlambda, of de chemische betonmachine, die lijkt op algoritmische chemie, maar het is veel concreter. Moleculen zijn grafieken, toepassingen en abstracties zijn moleculen, chemische reacties zijn herschrijvingen van grafieken.

Wat naar mijn mening erg interessant is in al deze modellen, is dat ze suggereren dat antwoord op de vraag "Kunnen we een cel begrijpen als een organisch rekenapparaat?" is op de een of andere manier relevant voor de computerwetenschappelijke vraag "Hoe ontwerp je een asynchroon, gedecentraliseerd internet?".


Systematiek

biologisch systematiek is de studie van de diversificatie van levende vormen, zowel in het verleden als in het heden, en de relaties tussen levende wezens door de tijd heen. Relaties worden gevisualiseerd als evolutionaire bomen (synoniemen: cladogrammen, fylogenetische bomen, fylogenieën). Fylogenieën hebben twee componenten: vertakkingsvolgorde (toont groepsrelaties) en vertakkingslengte (toont hoeveelheid evolutie). Fylogenetische bomen van soorten en hogere taxa worden gebruikt om de evolutie van eigenschappen (bijvoorbeeld anatomische of moleculaire kenmerken) en de verspreiding van organismen (biogeografie) te bestuderen. Met andere woorden, systematiek wordt gebruikt om de evolutionaire geschiedenis van het leven op aarde te begrijpen.

Het woord systematiek is afgeleid van het Latijnse woord 'systema', wat systematische rangschikking van organismen betekent. Carl Linnaeus gebruikte 'Systema Naturae' als titel van zijn boek.


Geschiedenis van het begrijpen van biologische berekeningen

In de afgelopen 50 jaar heeft biologie computergebruik op verschillende manieren geïnspireerd (Navlakha en Bar-Joseph 2011 Cardelli et al. 2017). Gedurende deze tijd heeft computationeel denken ook ons ​​begrip van biologische systemen verbeterd (Bray 1995 Goldbeter 2002 Nurse 2008). Met behulp van principes uit de scheikunde, natuurkunde en wiskunde hebben we begrepen dat het zeer complexe gedrag van biologische systemen wordt veroorzaakt door een groot aantal gekoppelde feedback- en feed-forward-loops in de onderliggende moleculaire regulerende netwerken (Alon 2007 Tyson en Novák 2010). We hebben met name geleerd dat positieve en negatieve feedbacklussen verantwoordelijk zijn voor respectievelijk biologische schakelaars en klokken (Tyson et al. 2008). We hebben veel begrepen over het gedrag van deze basiseenheden van biologische berekening (Ferrell 2002 Novák en Tyson 2008 Tyson et al. 2003) en eenvoudige schakelaars en klokken zijn meer dan 15 jaar geleden in afzonderlijke cellen gesynthetiseerd (Becskei en Serrano 2000 Gardner et al. al. 2000 Elowitz en Leibler 2000). Desalniettemin hebben we nog steeds geen volledig begrip van hoe deze computationele modules zijn ontstaan ​​en welke functies en moleculaire interacties verantwoordelijk zijn voor hun efficiënte en robuuste gedrag (Cardelli et al. 2017). Ideeën van computergebruik kunnen ons helpen om deze laatste stap te zetten, wat het mogelijk maakt: biologisch schakelaars en klokken van invloed zijn op de ontwikkeling van toekomstige computertechnologieën. De overeenkomst tussen de biologische schakelaar die mitotische invoer regelt en het algoritme van de gedistribueerde computer bij benadering (Angluin et al. 2008 Cardelli en Csikász-Nagy 2012) suggereert dat computergebruik en moleculaire biologie elkaar in de toekomst verder zouden kunnen beïnvloeden. Met de opkomst van de gebieden van systeem- en synthetische biologie is er meer interactie tussen informatica en biologie, maar er zijn een paar stappen nodig voordat we een biologie-geïnspireerde computationele revolutie van zachte materie kunnen realiseren. In dit artikel bespreken we enkele van de belangrijkste vorderingen die we hebben gezien als gevolg van de wisselwerking tussen informatica en biologie en speculeren we over de richtingen die een mogelijk gezamenlijk veld in de nabije toekomst zou kunnen inslaan.

Berekening

De basiscomponenten van computerapparatuur, inclusief moderne elektronische schakelingen en eerdere mechanische equivalenten, bestaan ​​voornamelijk uit Booleaanse en rekenkundige functionele eenheden (Booleaanse besturingslogica, integer en drijvende-komma-eenheden, analoog-naar-digitaalomzetters, enz.), registers om tussenresultaten vast te houden van iteratieve algoritmen en van coördinatiecomponenten die de informatiestroom over registers en functionele eenheden orkestreren. Coördinatie wordt meestal bereikt door klokken: bij elke tik worden gegevens bevroren in registers, en tussen tikken gegevensstromen tussen registers door de functionele eenheden. Dit is de zogenaamde von Neumann-architectuur die, ondanks dramatische technologische verbeteringen en architecturale verfijningen, grotendeels onveranderd is gebleven sinds de eerste elektronische computers.

Functionele eenheden berekenen Booleaanse en wiskundige functies door combinatorische logica (dat wil zeggen, zonder dat er geheugen- of timingcoördinatie nodig is). We kunnen in de biologie gemakkelijk analogen hiervan vinden, zoals de functie die wordt berekend door het regulerende gebied van een enkel gen (Arnone en Davidson 1997). Synthetische biologie heeft aangetoond hoeveel van dergelijke functies, typisch Booleaanse poorten, in vivo kunnen worden gemanipuleerd door een verscheidenheid aan genetische en op eiwit gebaseerde mechanismen (Siuti et al. 2013). Meer theoretisch is aangetoond hoe chemische reactienetwerken complexe functies kunnen berekenen (Buisman et al. 2009). Hoewel veel van dit werk digitale componenten heeft nagebootst, bestaat het gevoel dat functionele eenheden in de biologie meestal in het analoge domein werken, en dat synthetische biologie baat zou kunnen hebben bij deze benadering (Sauro en Kim 2013).

In deze review richten we ons vooral op de andere twee klassen van componenten: geheugen en coördinatie. Een switch is een geheugeneenheid die één bit kan opslaan: in de kern is er een bistabiel dynamisch systeem gekoppeld aan een mechanisme om het systeem van de ene stabiele toestand naar de andere te dwingen. Schakelgedrag is alomtegenwoordig in de biologie: het wordt bereikt door een reeks mechanismen, van individuele moleculaire componenten zoals fosforylatieplaatsen en riboswitches, tot hele complexe biochemische netwerken die van de ene configuratie naar de andere overschakelen, zoals in de celcyclusschakelaar. Synthetische genetische schakelaars zijn ook aangetoond (Gardner et al. 2000).

De ingewikkelde feedbacklussen van biochemische netwerken hebben de neiging om oscillaties in overvloed te produceren, zowel stabiel als voorbijgaand, waarvan vele slecht worden begrepen. De meest prominente oscillatoren in de biologie, die ook in de meest primitieve organismen worden aangetroffen, zijn die welke betrokken zijn bij de celcyclus en in circadiane klokken, waarvan de cyclische activiteiten een groot deel van de cellulaire functie coördineren. Oscillaties kunnen ook worden waargenomen in systemen die uit slechts 1 tot 3 eiwitten bestaan, zoals in het geval van de KaiC circadiane oscillator (Nakajima et al. 2005), hoewel die eiwitten een zeer geavanceerde structuur hebben. Theoretisch zijn veel chemische oscillatoren bestaande uit 2 tot 3 eenvoudige soorten bestudeerd (Bayramov 2005).

Hoewel vergelijkbare basiscomponenten (schakelaars, oscillatoren en functionele eenheden) zowel in de biologie als in de computertechniek worden aangetroffen, betekent dit niet noodzakelijk dat deze systemen "op dezelfde manier" berekenen. In het bijzonder wordt coördinatie in biologische systemen op fundamenteel andere manieren bereikt dan in de von Neumann-architectuur. In de biologie coördineren oscillatoren gebeurtenissen alleen op het grofste niveau van granulariteit, terwijl fijnkorrelige coördinatie wordt bereikt door directe interactie tussen moleculaire componenten. In de centrale verwerkingseenheid van computers coördineren oscillatoren in plaats daarvan gebeurtenissen met de fijnste korrel, en dat tegen hoge kosten. Als gevolg hiervan hebben apparaten met een laag vermogen de neiging om klokvrije coördinatiestrategieën te gebruiken om energie te besparen. Op het niveau van computernetwerken wordt coördinatie echter bereikt door het doorgeven van berichten, omdat individuele klokken uit de pas kunnen lopen en de netwerklatentie kan variëren. Er zijn veel niet-von Neumann-berekeningsmodellen bestudeerd op het gebied van gedistribueerd computergebruik: deze modellen lijken op, en vallen soms zelfs technisch samen, met biochemische modellen (Angluin et al. 2006 Chen et al. 2014).

De algemene architectuur van berekeningen in biochemische systemen is nog steeds een kwestie van onderzoek, evenals het functioneren van veel subsystemen die informatie lijken te verwerken. Op dit moment kunnen we ons concentreren op hoe de natuur de functionaliteit van de basiscomponenten, schakelaars, oscillatoren en functionele eenheden bereikt, terwijl we materiaal en beperkingen gebruiken die heel anders zijn dan die van engineering.

Hoe berekenen natuurlijke systemen?

De complexe dynamiek van natuurlijke systemen trok lang geleden de aandacht van het onderzoek. De theorie van dynamische systemen en chaos werd geboren aan het begin van de twintigste eeuw, met een focus op het begrijpen van het weer en het veellichamenprobleem (Strogatz 2000). Pioniers van wiskundige modellering van biologische systemen kwamen uit het veld van de chemische fysica en gebruikten hun ervaring die was opgedaan met niet-evenwichtige chemische systemen om biologische schakelaars en klokken te onderzoeken (Goldbeter 2017). Ideeën over de chemische basis van biologisch gedrag werden ook gebruikt door de computerwetenschapper Alan Turing om de vorming van ontwikkelingspatronen te verklaren (Turing 1952). Toch had informatica veel minder invloed op ons denken over biologische systemen dan scheikunde, natuurkunde of wiskunde. Inderdaad, biologisch gedrag wordt gecontroleerd door (bio)chemische reacties en de onderliggende reactiekinetiek kan worden begrepen door te kijken naar het microscopische fysieke gedrag van moleculen, maar om deze om te zetten in een alomvattende vorm, is wiskundige expertise vereist. Sinds de jaren negentig hebben vorderingen in de informatica ons in staat gesteld om zeer complexe vergelijkingen op te lossen die de fysieke interacties beschrijven van de chemische reacties die biologisch gedrag aansturen, maar het was de opkomst van systeembiologie (Kitano 2002a) die leidde tot het inzicht dat we meer rekenkracht nodig hebben om biologische systemen echt begrijpen (Kitano 2002b). Gegevensrijke biologische experimenten op moleculair niveau hebben de alomtegenwoordigheid van schakelaars en klokken geïdentificeerd (Goldbeter 2002) als kerncomponenten van complexe biologische regulerende netwerken.

Feedbackloops

Al in de jaren zestig was bekend dat feedbackloops de belangrijkste determinanten zijn van de dynamiek van biologische systemen (Griffith 1968a, b). Positieve feedbacklussen zijn de sleutel tot het optreden van schakelgedrag, terwijl negatieve feedbacklussen nodig zijn voor oscillaties (Ferrell 2002 Goldbeter 2002). De complexe dynamiek van biologische systemen wordt bepaald door de combinatie van meerdere van dergelijke feedbackloops (Tyson et al. 2003). Hier presenteren we de belangrijkste kenmerken van feedbackloops waarmee ze belangrijke biologische processen kunnen aansturen.

Feedbackloops (FBL's) ontstaan ​​wanneer ten minste twee moleculaire soorten elkaars activiteit reguleren (Fig. 1). Er zijn twee soorten FBL's, negatief of positief. Negatieve FBL's (NFBL's) verschijnen wanneer de productie of activering van een soort direct of indirect wordt onderdrukt wanneer dezelfde soort actief is (autoregulatie) (Thomas en D'Ari 1990 Thomas et al. 1995). Negatieve feedbackloops bevatten een oneven aantal remmingen. In Fig. 1 wordt een systeem van slechts twee componenten getoond, waarbij een van de moleculaire soorten (X) remmende activiteit vertoont ten opzichte van de andere (Y), terwijl dit andere molecuul Y het eerste molecuul X activeert.

Voorbeelden van feedbackloops. Links een negatieve feedbacklus bestaande uit twee moleculen. Juist, een pure positieve feedbacklus wordt gevormd door alleen positieve interacties, terwijl een dubbel-negatieve feedbacklus een even aantal negatieve interacties bevat

Positieve FBL's (PFBL's) verbeteren automatisch de productie van de soorten die bij de lus betrokken zijn. Er zijn twee subtypes van PFBL, puur positief of dubbel-negatief. Zuivere PFBL's bevatten alleen activeringsinteracties, terwijl dubbel-negatieve PFBL's of antagonistische interacties een even aantal remmingen bevatten (plus een willekeurig aantal activeringen). (Figuur 1).

Feedbackloops (FBL's) vormen een basisrelatie tussen moleculaire soorten om complex gedrag te construeren en zijn bijgevolg overvloedig aanwezig in eiwitregulerende netwerken.FBL's kunnen verschillende dynamische gedragingen produceren, zoals efficiënt schakelen en oscillaties (Thomas et al. 1995 Thomas 1981 Tyson et al. 2003 Tyson en Novák 2010 Hernansaiz-Ballesteros et al. 2016 Cardelli et al. 2017). Switch-achtige dynamiek vereist PFBL's, die twee (of meer) stabiele toestanden van het systeem produceren (meestal aan/uit-toestanden), wanneer een bepaalde soort volledig actief of inactief is. Dit kenmerk van PFBL's staat bekend als de sleutel voor ontwikkelings- en besluitvormingsprocessen (Ferrell 2002). Daarentegen vereisen oscillaties de aanwezigheid van NFBL's. Terwijl directe negatieve feedback een systeem kan stabiliseren, kan de introductie van een vertraging die voortvloeit uit regulering via een tussenproduct, of gewoon door een langzame accumulatie, heel gemakkelijk tot oscillaties leiden. Als een systeem ten minste drie verschillende moleculaire soorten bevat en een sterke niet-lineariteit heeft, kan er een gedempte of aanhoudende oscillator ontstaan ​​(Griffith 1968b). Systemen met slechts twee moleculaire soorten en zonder expliciete tijdvertragingen kunnen ook oscilleren, maar ze vereisen de aanwezigheid van een PFBL, waardoor een schakelaar wordt gecreëerd die de oscillatie aandrijft. Daarentegen creëert de combinatie van positieve feedback met de uitputting van een van de soorten systemen die kunnen oscilleren zonder een expliciete negatieve feedbacklus. Deze zogenaamde ontspanningsoscillatoren produceren karakteristieke snelle schakeling in de ene richting, met langzame schakeling in de andere richting, waardoor driehoekige golfvormen worden geproduceerd (Sel'Kov 1968). Ten slotte is bekend dat verschillende natuurlijke oscillaties positieve en negatieve feedbacklussen integreren, waarvan wordt gedacht dat ze de robuustheid van het oscillatornetwerk tegen intrinsieke of extrinsieke fluctuaties verbeteren (Thomas 1981 Thomas et al. 1995 Novák en Tyson 2008 Ferrell et al. 2011).

Systeembiologie van schakelaars en klokken

Het belang van schakelaars en klokken als basismodules van biologische netwerken werd benadrukt bij de geboorte van systeembiologie (Hartwell et al. 1999). Twee contrasterende benaderingen van systeembiologische modellering zijn (1) een top-down benadering, waarbij grootschalige datasets worden gebruikt om een ​​onderliggend moleculair regulerend netwerk af te leiden en (2) een bottom-up benadering, waarbij een abstract model van een regulerend systeem wordt afgeleid van bestaande experimentele data, waarna het model wordt getoetst aan aanvullende experimentele data (Bruggeman en Westerhoff 2007). De bottom-up benadering omvat vaak modellen die feedbackloops combineren om complex dynamisch gedrag te verklaren, die vaak een combinatie van schakelaars en klokken bevatten (Tyson et al. 2003). Enkele van de vroegste voorbeelden van cycli van modelverfijning en testen (Chen et al. 2000, 2004 Cross et al. 2002) kwamen uit de analyse van het celcyclusregulatienetwerk, dat twee schakelaars combineert om de belangrijkste celcyclusovergangen te regelen en een oscillator die verantwoordelijk is voor de periodiciteit van het proces (Novák en Tyson 2008). Oscillatoren en schakelaars bleken ook belangrijk te zijn in de context van spatio-temporele controle van celsignalering (Kholodenko 2006). Verder bleek het effect van de koppeling tussen positieve en negatieve feedbacklussen ook belangrijk te zijn voor de robuuste periodiciteit van oscillatoren (Tsai et al. 2008). Deze en verschillende andere historische documenten hebben geleid tot legitieme claims van begrip het functioneren van deze netwerkmotieven (Shoval en Alon 2010) en het eerste denken over wat de algoritmen onderliggende cellulaire berekening (Lim et al. 2013). In de afgelopen jaren zijn er grote stappen gezet om biologische algoritmen te begrijpen door biologische regulerende netwerken de novo te synthetiseren, die gericht zijn op het berekenen van specifieke functies.

Ontwerp van chemische reactienetwerken en synthetische biologie

De komst van steeds preciezere genetische manipulatie vereist inzicht in informatieverwerking in reactie-diffusienetwerken en het benutten van de opkomst van zelforganiserende eigenschappen van dergelijke systemen. Systemen met schakelaarachtig en oscillerend gedrag zijn al bijna twee decennia een focus van synthetische biologie. In een inmiddels klassieke Nature-editie uit 2000 werden de genetische tuimelschakelaar en de repressilatorsystemen beschreven, die een nieuw gebied van biologische engineering openden (Gardner et al. 2000 Elowitz en Leibler 2000). Deze systemen dienen niet alleen als modellen voor de engineering van complexe opkomende gedragingen, maar stellen ons ook in staat om onze hypothesen te testen over hoe biologische systemen feedbackmechanismen gebruiken binnen complexe netwerken om te functioneren en berekeningen uit te voeren. In de afgelopen jaren zijn ook genetische schakelaars en oscillatoren in een aantal toepassingen gebruikt.

Synthetische schakelsystemen

De klassieke genetische tuimelschakelaar maakte gebruik van twee elkaar onderdrukkende transcriptiefactoren, wat aanleiding geeft tot bistabiliteit en hysterese (Gardner et al. 2000 Litcofsky et al. 2012). Vervolgens werden ook genetische schakelaars geconstrueerd met behulp van positieve autoregulerende feedbackloops (Isaacs et al. 2003 Atkinson et al. 2003). Meer recent zijn circuits gebouwd die wederzijdse onderdrukking combineren met positieve autoregulerende feedback, waaronder de toevoeging van een enkele positieve feedbacklus (Lou et al. 2010) en dubbele positieve autoregulerende lussen, wat resulteert in een kwadratische schakelaar (Wu et al. 2017). De genetische tuimelschakelaar is ook gekoppeld aan quorumdetectiesystemen om een ​​populatiegebaseerde schakelaar te creëren, die van toestand wisselde afhankelijk van de lokale celdichtheid (Kobayashi et al. 2004). In bacteriële cellen is de cellulaire context van toenemend belang en dit kan de prestaties van genetische schakelaars op een aantal manieren beïnvloeden, waaronder veranderingen in stabiliteit bij lage molecuulaantallen (Ma et al. 2012), plus afhankelijkheid van de groeisnelheid van de gastheer (Tan et al. 2009), volgordeoriëntatie (Yeung et al. 2017) en kopienummer (Lee et al. 2016). Dit suggereert dat natuurlijke systemen waarschijnlijk mechanismen hebben ontwikkeld die robuust zijn voor sommige van deze factoren. Genregulerende netwerken zijn echter slechts één manier om schakelaarachtig gedrag te creëren. Alternatieven zijn het gebruik van recombinasen, waardoor het DNA zelf de oriëntatie kan omdraaien (Friedland et al. 2009 Bonnet et al. 2012 Courbet et al. 2015 Fernandez-Rodriguez et al. 2015), en het gebruik van transcriptionele (RNA) systemen ( Kim et al. 2006). Het begeleidende theoretische en computationele werk was even divers, met inzichten in mogelijke netwerktopologieën (Angeli et al. 2004 Otero-Muras et al. 2012), stochasticiteit (Tian en Burrage 2006 Munsky en Khammash 2010 Jaruszewicz en Lipniacki 2013 Leon et al. 2016 ), robuustheid (Kim en Wang 2007 Barnes et al. 2011), tijdsafhankelijk voorbijgaand gedrag (Verd et al. 2014), en opkomende eigenschappen van populaties van schakelaars gekoppeld door quorumdetectie (Kuznetsov et al. 2004 Wang et al. 2007 Nikolaev en Sontag 2016). Na het baanbrekende werk in bacteriën is er nu een explosie van technische schakelaars voor zoogdiersystemen (zie Kis et al. 2015 voor een uitgebreid overzicht), die componenten met verschillende achtergronden (prokaryotisch, eukaryoot en synthetisch) gebruiken en gericht zijn op een verscheidenheid aan van toepassingen.

Gebouwde biologische oscillatoren

Synthetische genetische oscillatoren hebben een aantal belangrijke ontwikkelingen ondergaan. De originele repressilator werd geconstrueerd uit drie transcriptionele repressoreiwitten die in een negatieve feedbackcyclus waren gerangschikt (Elowitz en Leibler 2000). Een andere topologie die positieve en negatieve feedback combineerde, werd eerst theoretisch bestudeerd (Barkai en Leibler 2000) en vervolgens geconstrueerd in E. coli (Atkinson et al. 2003). Een uitbreiding van deze negatieve feedback-oscillator, die een verdere negatieve autoregulerende feedbacklus combineert, liet een verhoogde afstembaarheid en robuustheid zien (Hasty et al. 2002 Stricker et al. 2008). In een reeks baanbrekende artikelen werd deze netwerktopologie gekoppeld aan quorumdetectie om populaties van gesynchroniseerde oscillatoren op verschillende schalen te creëren (Danino et al. 2010 Mondragón-Palomino et al. 2011 Prindle et al. 2012). Dit op de populatie gebaseerde circuit werd uiteindelijk gebruikt voor de behandeling van tumoren bij muizen, waarbij de oscillerende dynamiek ervoor zorgt dat bacteriële cellen lyseren en een chemotherapeutisch middel direct afgeven op metastatische locaties (Din et al. 2016). Meer recentelijk, in een interessante ontwikkeling, werd de oorspronkelijke negatieve feedback-topologie van de repressilator opnieuw bekeken en opnieuw ontworpen met behulp van gedetailleerde stochastische modellering om de robuustheid enorm te verbeteren, zozeer zelfs dat de oscillaties gesynchroniseerd bleven zonder dat er interacties met het quorumsysteem nodig waren (Potvin- Trottier et al. 2016). Oscillatoren zijn ook geïmplementeerd op RNA-niveau (Kim en Winfree 2011), metabool netwerkniveau (Fung et al. 2005) en in zoogdiercellen (Tigges et al. 2009, 2010). De theoretische eigenschappen van genetische oscillatoren zijn uitgebreid bestudeerd, waaronder ontwerpprincipes (Guantes en Poyatos 2006 Novák en Tyson 2008), robuustheid (Wagner 2005 Ghaemi et al. 2009 Tsai et al. 2008 Woods et al. 2016 Otero-Muras en Banga 2016 ) en stochasticiteit (Vilar et al. 2002 Turcotte et al. 2008).

De engineering van biologische systemen in alle organismen staat voor vergelijkbare implementatie-uitdagingen. Misschien is de belangrijkste uitdaging contextafhankelijkheid, die op meerdere niveaus kan voorkomen (volgorde, delen, evolutionair en milieu) (Cardinale en Arkin 2012 Arkin 2013). Deze omvatten voorspelbaarheid van transcriptie en vertaling (Mutalik et al. 2013a, b) ontwikkeling van orthogonale deelbibliotheken (Wang et al. 2011 Nielsen et al. 2013 Chen et al. 2013b Stanton et al. 2014) vraag naar hulpbronnen (last, zie later) discussie) en impedantie-aanpassing of retroactiviteit (balancering van ingangsgevoeligheid en uitgangssterkten) (Vecchio et al. 2008 Jayanthi et al. 2013). Eukaryote systemen bieden extra uitdagingen ten opzichte van prokaryoten vanwege hun multi-cellulariteit, complexere genomen en hogere regulatieniveaus (Ceroni en Ellis 2018). Deze uitdagingen worden in toenemende mate het hoofd geboden met een interdisciplinaire benadering die wiskundige modellering, biochemie, 'omics'-benaderingen en uiteindelijk een dieper begrip van de biologie omvat.

Synthetische biologie en berekening

Op het gebied van synthetische biologie is een grote hoeveelheid werk op het gebied van berekeningen gericht op genetische Booleaanse poorten (Moon et al. 2012). In deze arena is de state-of-the-art in transcriptiecircuits het CELLO-algoritme, dat een gekarakteriseerde bibliotheek van repressoreiwitten gebruikt om functionele genetische implementaties te ontwerpen voor elk Boolean-circuit met drie ingangen (Nielsen et al. 2016). Recombinasen (Siuti et al. 2013) en het CRISPR/Cas-systeem (Nielsen en Voigt 2014) kunnen ook worden gebruikt om Booleaanse poorten te construeren, en genetische Booleaanse circuits zijn ook gecombineerd met de tuimelschakelaar om sequentiële logische bewerkingen te creëren (Lou et al. 2010), inclusief een Pavloviaans conditionerend genetisch circuit (Zhang et al. 2014). Meest recentelijk heeft werk aangetoond dat ribocomputing-apparaten op basis van RNA-bewerkingen kunnen worden gebruikt om complexe logische functies in levende cellen te creëren (Green et al. 2017). Bekende voorbeelden van de vertaling van deze benaderingen zijn onder meer discriminatie van kankercellen (Xie et al. 2011) en immunotherapie (Nissim et al. 2017), die beide gebruikmaken van Booleaanse logische berekeningen op intracellulaire mRNA-signalen in zoogdiercellen.

De hierboven beschreven synthetische schakelaars en oscillatoren zijn gebruikt in een klein aantal niet-Booleaanse computertoepassingen in levende cellen. Genetische schakelaars zijn bijvoorbeeld gebruikt in signaalverwerkingstoepassingen, waaronder het detecteren van signalen van kleine moleculen in de darm van zoogdieren (Kotula et al. 2014 Riglar et al. 2017) en glucosedetectie (Chen en Jiang 2017). In een ander historisch onderzoek werd coördinatie van genetische oscillatoren bereikt door koppeling van post-translationele verwerking van eiwitten (Prindle et al. 2014). Externe ingangssignalen in de vorm van chemische inductoren en stroomsnelheid werden gecodeerd in frequentiegemoduleerde oscillaties. Door gebruik te maken van de inherente wachtrijstructuur van eiwitafbraak, worden beide oscillatoren gekoppeld en worden de overeenkomstige ingangssignalen gecombineerd tot een enkele multispectrale tijdreeks die beide signalen codeert (Prindle et al. 2014). De theoretische studie van multifunctionaliteit in vaste netwerktopologieën is recentelijk van groot belang geworden (Jiménez et al. 2017) en werk heeft aangetoond dat een genetisch circuit dat bestaat uit zowel een tuimelschakelaar als een repressilator, bekend als het AC-DC-circuit, is ontstaan eigenschappen zoals coherente oscillaties, prikkelbaarheid en ruimtelijke signaalverwerking (Perez-Carrasco et al. 2018). Deze voorbeelden laten zien dat biologische systemen kunnen worden ontworpen om feedbackstructuren voor analoge en digitale signaalverwerking te benutten en dat complexe berekeningen op verschillende schalen mogelijk zijn. Een computerwetenschappelijk gezichtspunt van hoe biologische systemen informatie verwerken en berekeningen uitvoeren, zou de synthetische biologie kunnen helpen om complexere systemen te construeren, waardoor verder wordt verduidelijkt hoe natuurlijke biologische systemen functioneren.

Misschien wel het meest ontwikkelde gebied van niet-Boolean computing binnen de synthetische biologie is moleculaire programmering, waarbij nucleïnezuren (DNA, RNA) als rekensubstraat worden gebruikt. Het gebruik van DNA voor berekeningen werd voor het eerst geïntroduceerd door Adelman om een ​​exemplaar van het Hamiltoniaanse padprobleem op te lossen (Adleman 1994). Het werkte door DNA-oligomeren in kaart te brengen aan randen tussen knooppunten in een klein netwerk en het enorme parallellisme van (sim 10^<19>) moleculen te benutten om alle mogelijke paden te berekenen met behulp van herhaald gebruik van polymerasekettingreactie (PCR). Ten slotte werden oligomeren van de juiste lengte en met de juiste start- en eindsequenties geëxtraheerd, wat in principe oplossingen biedt voor dit NP-compleet probleem. Verder is het aantal benodigde oligomeren lineair in de grootte van het netwerk. Sindsdien is de moleculaire programmering aanzienlijk gevorderd en twee moderne benaderingen zullen in detail worden besproken in Sect. 3.


Nu komt het moeilijke deel

Datawetenschap toepassen op biologie klinkt misschien eenvoudig, maar het is verre van eenvoudig. Neem het voorbeeld van "biologische optimalisatie", zoals proberen een gist of bacterie grote hoeveelheden van een waardevol biomolecuul te laten produceren - iets dat Zymergen elke dag doet.

"Werken met microben is niet bepaald een technisch probleem", zegt Kurt. Dat komt omdat we geen alomvattend, fundamenteel begrip hebben van hoe biologie echt werkt. We vinden bijvoorbeeld routinematig manieren om de prestaties van een microbe te verbeteren door genen te veranderen die geen bekende functie hebben. Velden als systeem- en synthetische biologie zijn speciaal opgekomen om te proberen de engineering van biologie "routine" te maken. Maar vergeleken met het bouwen van een huis of het ontwerpen van een computer, waar de innerlijke werking goed wordt begrepen en zeer voorspelbaar is, tart de complexiteit van de biologie vaak de techniek.

Om deze reden is het data science-team van Kurt een combinatie van gespecialiseerde diepgaande domeinexperts en zeer interdisciplinaire onderzoekers, die allemaal communiceren over disciplines zoals machine learning, software-engineering, statistiek en biologie om hun doelen te bereiken. Dit vereist cross-training van individuen met elk van deze achtergronden om succesvol te werken over disciplinaire grenzen heen. Nogmaals, makkelijker gezegd dan gedaan.

Als je zo'n interdisciplinair droomteam kunt bouwen, heb je drie grote technische uitdagingen op weg naar biologische optimalisatie: de grootte van de zoekruimte, de kosten van het meten van biologische gegevens en de complexe en slecht begrepen systemen van de biologie. Deze trifecta van lastige problemen maakt het moeilijk om datawetenschap toe te passen op dezelfde manier als in andere gebieden.


Interdisciplinaire benaderingen van dynamiek in de biologie

Biologie is dynamisch van aard. Van ecologische systemen tot embryonale patroonvorming: verandering staat centraal in elk biologisch fenomeen. De laatste drie decennia van moleculaire genetica zijn ongelooflijk succesvol geweest in het identificeren van de componenten die betrokken zijn bij veel biologische processen, en nu bevinden we ons in de komst van zeer opwindende tijden waarin nieuwe methodologieën en technologieën ons voor het eerst in staat stellen om de dynamiek van deze processen direct. Biologen kunnen nu de dynamiek van biologische processen kwantificeren [1-4], analyseren [2,5,6] en ze in een ongekende resolutie in beeld brengen [7-9]. Deze en andere gerelateerde ontwikkelingen hebben ertoe geleid dat de manier waarop we biologische fenomenen representeren, is verschoven van statische representaties naar steeds dynamischer en daardoor realistischer verhalen.

Biologische dynamiek komt gestaag op de voorgrond van veel gebieden in de biologie. Steeds meer dynamische perspectieven en verklaringen stellen de validiteit van statische analyses ter discussie, die, hoewel ze over het algemeen beter hanteerbaar zijn, zowel vanuit theoretisch als experimenteel perspectief, zullen moeten worden gerechtvaardigd in plaats van verondersteld. De mechanismen die ten grondslag liggen aan biologische fenomenen zullen de timing van de onderzochte processen en hun componenten en ruimtelijke verspreiding moeten aanpakken en verklaren. Nauwe interdisciplinaire samenwerkingen zullen nodig zijn om nieuwe technieken, methodologieën, modellen, rekenhulpmiddelen en conceptuele kaders te ontwikkelen om de dynamiek aan te pakken en te verklaren die biologische systemen en processen altijd op elk niveau van hun organisatie heeft gekenmerkt.

2. Inleiding tot het themanummer

In het licht van deze vooruitgang in de dynamiek en om ervoor te zorgen dat deze nieuwe en groeiende hoeveelheid kennis verder gaat dan een beschrijvend niveau in de richting van mechanistische en causale verklaringen van biologische processen, organiseerden we in februari 2020 een bijeenkomst van de Royal Society Hooke Theo Murphy in Chichely Hall in Buckinghamshire. De bijeenkomst, 'Interdisciplinair benaderingen van dynamiek in de biologie', bracht een zeer interdisciplinair cohort wetenschappers samen, van kwantitatieve biologen die zich bezighielden met celbiologie tot ecologie, tot experts op het gebied van live-beeldvorming, wiskundige modelleurs en biologiefilosofen. Door de focus te verleggen van elk biologisch proces in het bijzonder naar de dynamiek van biologische fenomenen in het algemeen, hielp de bijeenkomst om raakvlakken te vinden tussen velden die anders zelden zouden overlappen, en benutte de kruising tussen hen om methodologieën, hulpmiddelen en perspectieven te vertalen. In dit themanummer presenteren onze auteurs enkele van de kernideeën en hoofdonderwerpen die naar voren zijn gekomen uit de vele discussies die tijdens de bijeenkomst zijn gehouden.

2.1. Spatio-temporele schalen overbruggen

Een focus op timing vestigt onze aandacht op de vele voorheen niet gewaardeerde mechanismen waarmee biologische systemen hun dynamiek reguleren en afstemmen. In hun recensie onderzoeken Busby & Steventon [10] de rol van weefseltektoniek - de beweging van weefsels ten opzichte van elkaar - bij het controleren en reguleren van ontwikkelingstiming en evolutionaire verandering. Ze stellen voor dat de dynamiek van celsignalering en -verbintenis afhankelijk is van verschillende soorten timers over verschillende tijdruimtelijke schalen binnen het zich ontwikkelende embryo en benadrukken het belang van het overwegen van neerwaartse causaliteit van het weefsel naar het eencellige niveau, om de ontwikkelingsdynamiek te begrijpen.Met een vergelijkbare focus identificeren Rayon & Briscoe [11] in hun recensie de mechanismen die het ontwikkelingstempo en -tempo beheersen, terwijl ze pleiten voor de waarde en het verklarende potentieel van vergelijkingen tussen soorten om de ontwikkelingstiming over evolutionaire tijdschalen te begrijpen. Deze artikelen gaan verder om ook te illustreren hoe het begrijpen van ontwikkelingstiming van cruciaal belang is om bio-engineering en translationele geneeskunde vooruit te helpen.

De uitdagingen die voortvloeien uit de studie van het samenspel tussen verschillende dynamische schalen, zijn niet beperkt tot moleculaire en cellulaire processen. In hun krant Brejcha et al. [12] bestudeer het co-evolutionaire proces van mimicry, gedefinieerd door de interactie van twee verschillende dynamische processen: prooi-prooi-interacties en roofdierperceptie. Door deze interactie te formaliseren met behulp van een attractorveldmodel, onthullen de auteurs hoe nieuwe wiskundige kaders essentieel zijn.

2.2. Dynamische modules

De inherente complexiteit van het opnemen van tijd in onze conceptualisering van biologische processen roept de vraag op hoe we biologische processen in het algemeen en hun dynamiek in het bijzonder het best kunnen begrijpen. Jaeger & Monk [13] presenteren een grondig overzicht van de verschillende beschrijvingen van biologische modulariteit tot nu toe, met de nadruk op hoe biologische dynamica ook als modulair kan worden begrepen. Door hun betoog te richten op de dynamiek van biologische processen, stellen de auteurs top-down benaderingen voor om de dynamiek van systemen te ontleden en verklaren ze door het gebruik van een breed scala aan voorbeelden uit de metabolisme en cel- en ontwikkelingsbiologie, de voordelen van het aannemen van een dergelijk raamwerk, vaak in combinatie met meer traditionele benaderingen.

Clark's paper onderzoekt hoe het concept van dynamische modules kan worden toegepast om de evolutie van segmentatie te begrijpen [14]. Door verschillende dynamische modules te definiëren en te combineren, kan de auteur de relatie en mogelijke evolutionaire overgangen beschrijven tussen de verschillende wijzen van segmentatie die worden waargenomen bij gewervelde dieren en geleedpotigen. Deze benadering illustreert dat begrip en inzicht kunnen worden verkregen door te focussen op dynamiek zonder de noodzaak om rekening te houden met een van de genregulerende mechanismen die ze genereren.

Om af te ronden, definiëren diFrisco en Jaeger homologie van processen [15] als een conceptueel raamwerk van waaruit de evolutie van biologische dynamiek kan worden aangepakt. De auteurs stellen een duidelijke afwijking voor van eerdere beschrijvingen van homologie, die zich systematisch hebben gericht op het vaststellen van homologie op het niveau van individuele genen, netwerken en eigenschappen, maar niet op het niveau van het ontwikkelingsproces. Ze illustreren aan de hand van voorbeelden hoe processen homoloog kunnen zijn zonder dat hun componenten dat hoeven te zijn, en presenteren een reeks criteria om homologie op het niveau van het proces te helpen bepalen.


Casestudy's van `trajecten als programma's'

Nadat we de algemene algoritmische benadering van het modelleren van paden als programma's hebben beschreven, moeten we weten of het in de praktijk ook een nuttig hulpmiddel is voor de bioloog. We beschrijven drie voorbeelden die verschillende manieren illustreren waarop `paden als programma's' zijn gebruikt om nieuwe biologische bevindingen te identificeren door middel van procesberekening en modelcontrolemethoden.

De RAS-RAF-MAPK-route verkennen

Een vroege studie van de toepassing van procescalculus-formuleringen in combinatie met modelcontrole maakte gebruik van een model van de bekende RAS-RAF-MAP-kinase (MAPK) -route (Calder et al., 2006). Een van de eerste bevindingen was dat de oorspronkelijke beschrijving van het pad (dat was gebruikt voor wiskundige modellering) 'vastliep' wanneer het werd gearticuleerd als een computerprogramma, wat aangeeft dat de biologische formulering onvolledig of inconsistent was. Nadat het model opnieuw was geformuleerd, werd aangetoond dat de dynamiek van MAPK-activering werd geremd door het RAF-bindende eiwit RAF-kinaseremmer-eiwit (RKIP), met differentiële effecten op de enkelvoudig en dubbel gefosforyleerde vormen van MAPK. Deze bevinding was in overeenstemming met experimentele gegevens. De lessen uit dit onderzoek zijn dat een goed begrepen pad met succes kan worden geformuleerd en bestudeerd met behulp van procescalculus- en modelcontroletechnieken, en dat biologen fouten kunnen maken die formele logica (zie hieronder) kan detecteren.

Analyse van FGF-signaleringsdynamiek

Ons eigen werk was gericht op een proces-calculusmodel van de fibroblastgroeifactor (FGF) -route met behulp van stochastische simulatie (met behulp van BioSPI) en probabilistische modelcontrole (met behulp van PRISM) (Kwiatkowska et al., 2006 Heath et al., 2007). Onze motivatie in deze studie was om de dynamiek (d.w.z. de duur, amplitude en tijdsafhankelijk gedrag) van FGF-signalering te analyseren door een aantal verschillende positieve en negatieve regulatiemechanismen te evalueren die in de literatuur waren gerapporteerd. Deze omvatten de werking van een tyrosinefosfatase (SHP2), de rol van FGF-receptor (FGFR)-inactivatie door Src-kinase-gemedieerde internalisatie, de rol van ubiquitine-gemedieerde proteolyse en de werking van de signaalverzwakker Sprouty, die is beweerde te werken door sekwestratie van het groeifactor-receptorgebonden eiwit 2 (GRB2) van de signaaladapter (Hanafusa et al., 2004).

We hebben eerst een volledige versie van het model geconstrueerd en geverifieerd (Fig. 2), waaruit blijkt dat het resultaten opleverde die goed overeenkwamen met experimentele gegevens. Vervolgens analyseerden we versies van het model waarin individuele componenten systematisch waren geëlimineerd (Fig. 3) om de relatieve betekenis van verschillende manieren om signaalvoortplanting te regelen te bestuderen. Dit is in feite een 'in silico genetics'-benadering. We hebben ook een parameterverkenningsbenadering gevolgd, waarbij we systematisch de snelheid van bepaalde reacties varieerden om de effecten van bekende (of hypothetische) vormen van remming van geneesmiddelen na te bootsen.

Onze belangrijkste conclusie van het analyseren van het model was dat de meest prominente determinanten van de dynamiek van FGF-signalering de relatieve snelheden van receptorafhankelijke kinase-activeringsroutes en Src-kinase-geactiveerde remmingsroutes zijn. Verwijdering van Src uit het model leidt dus tot een langere duur van MAPK-activering in vergelijking met het volledige model (Fig. 3), en dit werd vervolgens experimenteel geverifieerd (Sandilands et al., 2007). Een andere voorspelling van deze experimenten is dat het remmen van de fosfatase-activiteit van Shp2 paradoxaal genoeg de MAPK-activering destabiliseert en vervolgens onderdrukt (Fig. 3). Dit ontstaat omdat de fosfatase gelijktijdig werkt op zowel positieve als negatieve routes, en de negatieve route in het model 'wint'. De conclusie hier is dat processtenen op een informatieve manier kunnen worden gebruikt om over een complexe signaalroute te redeneren.

Verder werk in onze groep aan het formuleren en ondervragen van modellen van de Wnt-signaalroute (Tymchyshyn en Kwiatkowska, 2008) en JAK-STAT (Janus kinases signaaltransducers en activatoren van transcriptie) route (Guerriero et al., 2007 Guerriero et al., 2009 ) heeft de brede toepasbaarheid van de algoritmische benadering voor de analyse van signaaltransductienetwerken aangegeven.

Vulval-cel lotbepaling in C. elegans

Fisher en collega's (Fisher et al., 2005 Fisher et al., 2007) hebben een formeel computermodel ontwikkeld om het lot van Caenorhabditis elegans vulvale cellen die is gebaseerd op het biologische model van Sternberg en Horvitz (Sternberg en Horvitz, 1989). In het Sternberg-model hangt het ontwikkelingslot van zes vulvale precusorcellen (VPC's) af van de integratie van twee signalen, een inductief EGF-signaal afkomstig van een ankercel (AC) en een lateraal signaal (van de Notch/Delta-klasse) dat geïnduceerd als reactie op het primaire inductieve signaal op een tijdsafhankelijke manier (Fig. 4). Het ontwikkelingslot van de VPC's wordt bepaald door hun afstand tot de AC (en dus het primaire inductiesignaal) en hun ontvangst van het laterale inhibitiesignaal: degenen die het sterkste primaire inductiesignaal ontvangen, nemen een primair lot aan (1° in Fig. 4) , degenen die het sterkste laterale remmingssignaal ontvangen, nemen een secundair (2 °) lot aan, en het standaard tertiaire (3 °) lot wordt aangenomen door cellen die geen van beide signaalklassen ontvangen. Het systeem vertoont daardoor onderlinge afhankelijkheid, feedback en vertragingen.

Een computationele benadering voor het analyseren van FGF-signaleringsdynamiek. (A) Voorbeeld van een op tekst gebaseerd verhaal van de FGF-signaleringsroute, die de basis vormt voor vertaling in een procescalculus-taal voor uitvoering en modelcontrole (van Kwiatkowska et al., 2006). De volledige uitvoering kan worden bestudeerd op http://www.prismmodelchecker.org/casestudies/fgf.php#results. In het verhaal worden moleculen (processen) cursief weergegeven (bijvoorbeeld FGF). Gespecificeerde plaatsen op moleculen zijn tussen haakjes aangegeven [bijv. (Y653,Y654)FGFR]. Interacties tussen moleculen (communicatie) worden aangeduid met dubbele punten (bijv. FGF:FGFR). Complexen (bijv. FGF:FGFR) worden behandeld als nieuwe processen. Modificaties (toestandsveranderingen) zijn vetgedrukt weergegeven (bijvoorbeeld fosforylaten). Fosforylering (toestandsverandering) van gespecificeerde locaties wordt aangegeven door P toe te voegen na de locatie-identificatie (bijv. Y653P). Gemodificeerde moleculen [bijv. (Y653P,Y654P)FGFR] worden behandeld als nieuwe processen. Elke stap (regel) van het verhaal beschrijft een interactie (communicatie) tussen moleculen (processen), resulterend in een wijziging (toestandsverandering). Merk op dat, naarmate het verhaal zich ontwikkelt, het aantal soorten moleculen (processen) verandert als gevolg van eerdere gebeurtenissen. Merk ook op dat sommige stappen afhankelijkheden vertonen (d.w.z. een vereiste dat een bepaalde moleculaire soort in de loop van de uitvoering moet worden gecreëerd), terwijl andere vanaf het begin aanwezig zijn. Er treden dus meerdere stappen in het verhaal gelijktijdig op. Het verhaal kan gemakkelijk worden aangepast door specifieke stappen te verwijderen of nieuwe stappen toe te voegen. (B) Schematische versie van de FGF-signaleringsroute zoals verwoord in A. Bindingsreacties worden aangegeven met zwarte pijlen, fosforyleringsreacties met blauwe pijlen en remmende (defosforylering of afbraak) reacties met rode pijlen. De componenten RAS, RAF, MAPKK en MAPK zijn niet expliciet opgenomen in het model in A.

Een computationele benadering voor het analyseren van FGF-signaleringsdynamiek. (A) Voorbeeld van een op tekst gebaseerd verhaal van de FGF-signaleringsroute, die de basis vormt voor vertaling in een procescalculus-taal voor uitvoering en modelcontrole (van Kwiatkowska et al., 2006). De volledige uitvoering kan worden bestudeerd op http://www.prismmodelchecker.org/casestudies/fgf.php#results. In het verhaal worden moleculen (processen) cursief weergegeven (bijvoorbeeld FGF). Gespecificeerde plaatsen op moleculen zijn tussen haakjes aangegeven [bijv. (Y653,Y654)FGFR]. Interacties tussen moleculen (communicatie) worden aangeduid met dubbele punten (bijv. FGF:FGFR). Complexen (bijv. FGF:FGFR) worden behandeld als nieuwe processen. Modificaties (toestandsveranderingen) zijn vetgedrukt weergegeven (bijvoorbeeld fosforylaten). Fosforylering (toestandsverandering) van gespecificeerde locaties wordt aangegeven door P toe te voegen na de locatie-identificatie (bijv. Y653P). Gemodificeerde moleculen [bijv. (Y653P,Y654P)FGFR] worden behandeld als nieuwe processen. Elke stap (regel) van het verhaal beschrijft een interactie (communicatie) tussen moleculen (processen), resulterend in een wijziging (toestandsverandering). Merk op dat, naarmate het verhaal zich ontwikkelt, het aantal soorten moleculen (processen) verandert als gevolg van eerdere gebeurtenissen. Merk ook op dat sommige stappen afhankelijkheden vertonen (d.w.z. een vereiste dat een bepaalde moleculaire soort in de loop van de uitvoering moet worden gecreëerd), terwijl andere vanaf het begin aanwezig zijn. Er treden dus meerdere stappen in het verhaal gelijktijdig op. Het verhaal kan gemakkelijk worden aangepast door specifieke stappen te verwijderen of nieuwe stappen toe te voegen. (B) Schematische versie van de FGF-signaleringsroute zoals verwoord in A. Bindingsreacties worden aangegeven met zwarte pijlen, fosforyleringsreacties met blauwe pijlen en remmende (defosforylering of afbraak) reacties met rode pijlen. De componenten RAS, RAF, MAPKK en MAPK zijn niet expliciet opgenomen in het model in A.

In het computermodel werden kwantitatieve snelheidsparameters vereenvoudigd als HOOG (overexpressie van het primaire inductiesignaal), MEDIUM (wildtype signaal) of UIT (afwezigheid van signaal). Dit model heeft 48 mogelijke begintoestanden die overeenkomen met 48 combinaties van mutaties of genotypen. Modelcontrole werd gebruikt om het model te ondervragen door het lot van de zes VPC's en de reproduceerbaarheid van alle 48 omstandigheden te berekenen. Deze omstandigheden komen overeen met mutaties die in de literatuur waren beschreven en mutantcombinaties die niet waren gegenereerd. Van de aanvankelijke 48 omstandigheden leverden 44 een stabiele lottoestand op (d.w.z. herhaalde uitvoering van het model leverde hetzelfde resultaat op), inclusief die welke overeenkwamen met de gepubliceerde mutante fenotypes. De overige vier mutanten leverden een onstabiel lot op (d.w.z. herhaalde uitvoering van het model leverde verschillende resultaten op). Nogmaals, met behulp van modelcontrole om het programma te bevragen, werd gevonden dat onstabiele lotgevallen afhankelijk waren van variaties in de timing van het laterale remmingssignaal, wat niet duidelijk zou zijn geweest uit analyse van de gepubliceerde mutante fenotypen. De door de computer gegenereerde fenotypes werden vervolgens geverifieerd door de juiste C. elegans mutanten en onthullen het onstabiele lot, wat bewijs levert voor het belang van timing bij de sequentiële inductie van de inductieve en laterale signalen tijdens VPC-ontwikkeling.

Voorbeeld van het onderzoek naar het dynamische gedrag van de FGF-route door het testen van de verwijdering van componenten. De uitvoer vertegenwoordigt de activering van MAPK (aangeduid met GRB2 gebonden aan FRS2). Sporen tonen het gedrag van het volledige model (blauw), geen SPRY (groen), geen SHP2 (rood) en geen Src (turkoois). Het model voorspelt dat verwijdering van Src leidt tot een langere signaalduur of niet-verval (Sandilands et al., 2007).

Voorbeeld van het onderzoek naar het dynamische gedrag van de FGF-route door het testen van de verwijdering van componenten. De uitvoer vertegenwoordigt de activering van MAPK (aangeduid met GRB2 gebonden aan FRS2). Sporen tonen het gedrag van het volledige model (blauw), geen SPRY (groen), geen SHP2 (rood) en geen Src (turkoois). Het model voorspelt dat verwijdering van Src leidt tot een langere signaalduur of niet-verval (Sandilands et al., 2007).

Dit voorbeeld toont het vermogen van modelcontrole om alle mogelijke gedragingen van een programma te testen (in dit geval alle mogelijke mutante fenotypes) om de selectie van een biologisch experiment te begeleiden. Dit is een geval waarin modellering het tempo van biologische ontdekking heeft versneld door de prioritering van experimenten mogelijk te maken.

Grafisch model van de C. elegans vulval-cel lotspecificatieroute [gemodelleerd door Fisher et al. (Fisher et al., 2007)]. AC is de ankercel en P3-P8 zijn de vulvale voorlopercellen. 1°, 2° en 3° duiden het normale lot van bepaalde vulvalcellen aan. De dikke zwarte pijl vertegenwoordigt het primaire inducerende signaal van de AC. De dikte van de pijlen geeft de relatieve signaalniveaus aan die door de drie getoonde VPC's worden ontvangen. Bij afwezigheid van een inducerend signaal (zoals in P3, P4 en P8), ligt de route onder de drempel die nodig is voor inductie en nemen de VPC's het 3°-lot over. Een hoog niveau van inducerend signaal (P6) induceert het lot van 1°. Een hoog inducerend signaal resulteert ook in de productie van een sterk lateraal signaal (blauwe pijlen) door P6 en de onderdrukking van 1°-responsen in P5 en P7. P5 en P7 nemen dus het 2° lot over.

Grafisch model van de C. elegans vulval-cel lotspecificatieroute [gemodelleerd door Fisher et al. (Fisher et al., 2007)]. AC is de ankercel en P3-P8 zijn de vulvale voorlopercellen. 1°, 2° en 3° duiden het normale lot van bepaalde vulvalcellen aan. De dikke zwarte pijl vertegenwoordigt het primaire inducerende signaal van de AC. De dikte van de pijlen geeft de relatieve signaalniveaus aan die door de drie getoonde VPC's worden ontvangen. Bij afwezigheid van een inducerend signaal (zoals in P3, P4 en P8), ligt de route onder de drempel die nodig is voor inductie en nemen de VPC's het 3°-lot over. Een hoog niveau van inducerend signaal (P6) induceert het lot van 1°. Een hoog inducerend signaal resulteert ook in de productie van een sterk lateraal signaal (blauwe pijlen) door P6 en de onderdrukking van 1°-responsen in P5 en P7. P5 en P7 nemen dus het 2° lot over.

De hierboven besproken voorbeelden zijn bemoedigend en geven aan dat het concept 'pad als computerprogramma' nieuwe biologische inzichten kan genereren, het potentieel heeft om de tijd en kosten van het verkennen van experimentele 'ruimte' drastisch te verminderen, en kan worden gebruikt om te redeneren over complexe biologische processen op een rigoureuze en formele manier.


Doel verschillen

Evolution is erin geslaagd een neurale architectuur te ontwikkelen die veel taken kan uitvoeren. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat ons visuele systeem zijn gevoeligheden dynamisch kan afstemmen op de doelen die we willen bereiken. Het creëren van computervisiesystemen met dit soort flexibiliteit blijft echter een grote uitdaging.

De huidige computervisiesystemen zijn ontworpen om één enkele taak uit te voeren. We hebben neurale netwerken die objecten kunnen classificeren, objecten kunnen lokaliseren, afbeeldingen in verschillende objecten kunnen segmenteren, afbeeldingen kunnen beschrijven, afbeeldingen kunnen genereren en meer. Maar elk neuraal netwerk kan een enkele taak alleen volbrengen.

"Een centraal probleem is het begrijpen van 'visuele routines', een term die is bedacht door Shimon Ullman, hoe kunnen we visuele informatie flexibel op een taakafhankelijke manier routeren?" aldus Kreeman. “Je kunt in wezen een oneindig aantal vragen over een afbeelding beantwoorden. Je labelt niet alleen objecten, je kunt objecten tellen, je kunt hun kleuren, hun interacties, hun afmetingen, enz. beschrijven. We kunnen netwerken bouwen om elk van deze dingen te doen, maar we hebben geen netwerken die al deze dingen kunnen doen dingen tegelijk. Er zijn interessante benaderingen hiervoor via vraag-/antwoordsystemen, maar deze algoritmen, hoe opwindend ze ook zijn, blijven nogal primitief, zeker in vergelijking met menselijke prestaties.”


De computationele houding in de biologie

Het doel van dit artikel is om de aandacht te vestigen op, en voorzichtigheid te betrachten over, het uitgebreide gebruik van berekeningen als verklarend concept in de hedendaagse biologie. Geïnspireerd door Dennetts 'intentionele houding' in de filosofie van de geest, stel ik voor dat een 'computationele houding' een productieve benadering kan zijn om de waarde van computationele concepten in de biologie te evalueren. Met een dergelijke benadering kan de waarde van computationele ideeën worden beoordeeld zonder te worden afgeleid door argumenten over de vraag of een bepaald biologisch systeem 'feitelijk aan het computeren' is of niet. Omdat er voldoende verschil van overeenstemming bestaat tussen computerwetenschappers over de essentiële elementen waaruit berekening bestaat, lijkt elk doctrinair standpunt over de toepassing van computationele ideeën misplaatst. Nauw verwant aan het concept van de berekening is het concept van informatieverwerking. Sommige invloedrijke computerwetenschappers beweren zelfs dat er geen fundamenteel verschil is tussen de twee concepten.Ik zal betogen dat ondanks het ontbreken van algemeen aanvaarde, algemene definities van informatieverwerking en -berekening: (1) informatieverwerking en -berekening niet volledig gelijkwaardig zijn en het waardevol is om een ​​onderscheid tussen beide te handhaven en (2) dat een dergelijke waarde bijzonder duidelijk is in toepassingen van informatieverwerking en berekening in de biologie.

Dit artikel maakt deel uit van het themanummer ‘Vloeibare hersenen, solide hersenen: hoe gedistribueerde cognitieve architecturen informatie verwerken’.

1. Inleiding: computationele biologie en biologische berekening

In 1960 publiceerde de natuurkundige Eugene Wigner de inmiddels klassieke 'The Unreasonable Effectiveness of Mathematics in the Natural Sciences' waarin hij de redenen voor de schijnbaar alomtegenwoordige waarde van wiskunde in de natuurwetenschappen [1] onderzocht. Iedereen die bekend is met de huidige biologische literatuur, zou een vergelijkbaar artikel kunnen verwachten met de titel 'The Unreasonable Effectiveness of Computation in the Biological Sciences'. Zoals blijkt uit veel van de artikelen in dit nummer en andere in de biologische literatuur, worden de ideeën van berekening en computergebruik steeds alomtegenwoordig bij het beschrijven en verklaren van biologische verschijnselen.

Computers en berekeningen zijn medereizigers met biologie sinds de uitvinding van moderne computers in de afgelopen eeuw. Net als in de natuurkunde en de meeste andere wetenschappen werden computers al snel essentiële hulpmiddelen voor experimentele controle en data-acquisitie, voor data-analyse, voor modellering en theorieontwikkeling, en voor communicatie en publicatie (bijv. [2,3]). Afhankelijk van wat van 'computation' en 'biology' het zelfstandig naamwoord is en welk bijvoeglijk naamwoord, hebben zich twee brede wetenschappelijke subdisciplines ontwikkeld. Hoewel ze verschillend genoeg zijn om te worden onderscheiden, zijn de grenzen vaag en moedigen ze geen poging tot rigide onderscheid aan.

Computerbiologie (inclusief bio-informatica) verwijst in het algemeen naar het gebruik van computertechnieken in dienst van verschillende takken van de biologische wetenschap, naar 'het begrijpen en modelleren van de structuren en processen van het leven' (https://www.britannica.com/science/ computational-biology) en de 'ontwikkeling [van] algoritmen of modellen om biologische systemen en relaties te begrijpen (https://en.wikipedia.org/wiki/Computational_biology). Bioinformatica richt zich op de ontwikkeling en toepassing van grootschalige databases met biologische informatie, in het bijzonder databases in de moleculaire biologie waar de aanpak is ontwikkeld met eiwit- en genetische gegevens [4].

Biologische berekening daarentegen richt zich op het gebruik van ideeën uit de berekening als theoretische en verklarende concepten in de biologie. In wat misschien wel de duidelijkste articulatie van dit perspectief is, stelt Melanie Mitchell:

de term biologische berekening verwijst naar het voorstel dat levende organismen zelf berekeningen uitvoeren, en meer specifiek, dat de abstracte ideeën van informatie en berekeningen de sleutel kunnen zijn tot een meer uniform begrip van biologie... [Het is alleen de studie van biologische berekening die specifiek vraagt ​​of, hoe en waarom levende systemen kunnen worden gezien als fundamenteel computationeel van aard [5, p. 2].

Het is deze rol van berekeningen in de biologie die de afgelopen jaren zo alomtegenwoordig is toegepast en dat zal de focus van dit artikel zijn.

Zowel berekening als informatieverwerking zijn abstracte ideeën die oorspronkelijk zijn ontwikkeld in niet-biologische domeinen, voor andere doeleinden dan een beter begrip van biologische verschijnselen. Het feit dat beide reeksen ideeën waardevolle toepassingen in de biologie hebben gevonden, spreekt tot hun inherente algemeenheid. Een fundamentele kwestie is echter of ze *te algemeen* zijn. Dat wil zeggen, als elk biologisch fenomeen computationeel is (of, op dezelfde manier, als elk biologisch fenomeen informatieverwerking is), dan lijkt er weinig winst te worden behaald door de toepassing van die concepten. Ik maak onderscheid tussen informatieverwerking en berekening in biologische systemen omdat ik geloof dat er gevallen zijn waarin we in de verleiding komen om berekening toe te schrijven aan een biologisch fenomeen, terwijl een kleinere toeschrijving van informatieverwerking (zonder berekening) net zo effectief zou zijn.

2. Alternatieve definities van berekening

Om de vragen te beantwoorden van 'of, hoe en waarom biologische systemen als fundamenteel computationeel van aard kunnen worden beschouwd', heeft men een redelijk duidelijke en algemeen aanvaarde definitie van 'computatie' nodig, en hoe dat concept vergelijkbaar is met en verschilt van de verwante ideeën over informatie en informatieverwerking. 1 Het is misschien niet verrassend dat er aanzienlijke verschillen blijven bestaan ​​tussen computerwetenschappers over die definities. Een uitstekende bespreking van verschillende alternatieven is het symposium 'What is computation?', gesponsord en gepubliceerd door de toonaangevende computerwetenschaps- en technische organisatie, de Association for Computing Machinery (ACM) [12].

Bijdragers aan het ACM-symposium, allemaal experts op het gebied van informatica, boden een aantal verschillende definities van berekening, die elkaar niet uitsluiten, maar met verschillende focus en nadruk.

(a) Formele definities van berekening

Het midden van de jaren dertig was een buitengewone tijd in de geschiedenis van computers en informatica. In slechts een paar jaar tijd leverden Gödel, Church en Turing elk wat belangrijke bijdragen zouden worden aan formele definities van informatica waarvan later werd aangetoond dat ze equivalent waren: recursieve functies (Gödel), lamda-expressies (Church) en het meest bekende, de toestandsreeks van een abstracte machine met tape en besturingseenheid (Turing's 'Universal Machine') [13-15]. Dit werk biedt belangrijke achtergrond voor vroege leerboekdefinities van computergebruik:

De standaard formele definitie van berekening, herhaald in alle belangrijke leerboeken, is afgeleid van deze vroege ideeën. Berekening wordt gedefinieerd als de uitvoeringsreeksen van stoppende Turing-machines (of hun equivalenten). Een uitvoeringsvolgorde is de volgorde van totale configuraties van de machine, inclusief toestanden van geheugen en besturingseenheid. De beperking tot het stoppen van machines is er omdat algoritmen bedoeld waren om functies te implementeren: een niet-beëindigende uitvoeringsreeks zou overeenkomen met een algoritme dat probeert een ongedefinieerde waarde te berekenen. [12]

(b) Berekening als algoritme

Een algoritme is een stapsgewijze procedure om een ​​bepaald doel te bereiken. Tegenwoordig wordt de term meestal vaak aangetroffen in de computercontext, maar de meer algemene definitie is op grote schaal van toepassing in andere contexten. Een recept is bijvoorbeeld een algoritme. Het definiëren van berekening in termen van algoritmen hangt nauw samen met de zojuist besproken formele definities, met bijzondere nadruk op algoritmen als opeenvolgingen van stappen die nodig zijn om een ​​gespecificeerd wiskundig probleem op te lossen of een bepaalde taak te volbrengen [12].

(c) Berekening als symboolmanipulatie

Dit perspectief benadrukt dat zowel het probleem als de oplossing moeten worden gecodeerd in de vorm van symbolen, dat elke stap (toestandsovergang) in de berekening een manipulatie van symbolen is die de ene set symbolen (de probleemset) omzet in een andere (de oplossing set), en dat er veel tussenliggende symbooltransformaties nodig kunnen zijn voor tussenstappen [16].

(d) Berekening als proces

Zoals opgemerkt in het citaat van Denning hierboven, waren de vraag of een bepaalde machine stopt en of het mogelijk is om van tevoren te bepalen of een bepaalde machine wel of niet zal stoppen (het 'stopprobleem') belangrijke overwegingen waren in Turing's oorspronkelijke formuleringen [ 15]. Vervolgens hebben een aantal computerwetenschappers betoogd dat berekeningen die stoppen een te beperkt perspectief zijn en dat veel berekeningen, zoals bijvoorbeeld besturingssystemen, specifiek zijn ontworpen om NIET te stoppen, maar om continu te draaien. Inderdaad, voor zulke systemen is stoppen een gruwel, niet het teken van een goed uitgevoerde berekening! Dit perspectief heeft geleid tot voorstellen dat berekening als proces moet worden gezien:

... het programma is een beschrijving van het proces, de computer is de uitvoerder van het proces en het proces is wat er gebeurt wanneer de computer (of, beter gezegd, de processor - aangezien een computer meerdere processors kan hebben) het programma uitvoert [ 17].

Deze opvatting omvat natuurlijk zowel niet-afsluitende als niet-deterministische berekeningen, wat volgens velen belangrijke voordelen zijn.

(e) Digitale versus analoge berekening

In de verscheidenheid aan definities die tot nu toe zijn overwogen, is berekening meestal (en vaak impliciet) beschouwd als een discreet of digitaal (meestal binair) proces. De discrete toestanden van een Turing-machine zijn een duidelijk voorbeeld. Maar ruim voor Gödel, Turing en Kerk [13-15], talrijke toepassingen van analoog computergebruik, dat wil zeggen computergebruik op basis van continue processen, werden gebruikt om belangrijke technische problemen op te lossen. De getijdenanalysator van Lord Kelvin [18] en de differentiaalanalysator van Vannevar Bush [19] zijn vroege voorbeelden, en de daaropvolgende ontwikkelingen in de elektrotechniek resulteerden in een aantal oplossers van differentiaalvergelijkingen. Moeten deze belangrijke voorbeelden van het oplossen van problemen door de machine worden opgenomen in een formele definitie van informatica? Zoals Denning vraagt: 'Waarom is het oplossen van een differentiaalvergelijking op een supercomputer een berekening, maar het oplossen van dezelfde vergelijking met een elektrisch netwerk niet?' [12, p. 6]. En zoals we hieronder zullen zien, zal analoog computergebruik een belangrijk element worden bij het overwegen van de toepassing van computationele concepten op biologie.

(f) Berekening als representaties en transformaties daarvan

Dit perspectief, aangeboden door Denning [12] als een omvattende samenvatting van vele aspecten van de voorgaande definities, benadrukt het belang van de representatief rol van symbolen en van de verwerken of transformationeel rol van de bewerkingen op symbolen bij symboolmanipulatie.

(g) Berekening als informatieverwerking

Rosenbloom [20] zet zijn inspanningen voort om de definities van berekening te verbreden en stelt dat berekening zeer algemeen moet worden gedefinieerd als informatie en transformaties van informatie, in tegenstelling tot andere definities die de nadruk leggen op proces, algoritme en representatie. Deze nauwe relatie tussen de concepten informatieverwerking en berekening blijkt ook uit Mitchells definitie van biologische berekening hierboven, waarin een uitspraak dat 'biologische berekening verwijst naar het voorstel dat levende organismen zelf berekeningen uitvoeren' in dezelfde zin onmiddellijk wordt gevolgd door ' … meer specifiek, dat de abstracte ideeën van informatie en berekeningen de sleutel kunnen zijn tot een meer uniform begrip van biologie' [5, p. 2]. Zijn berekening en informatieverwerking dus gewoon verschillende termen voor dezelfde onderliggende concepten? Of verschillen ze op herkenbare en inhoudelijke manieren?

3. Informatieverwerking en berekening

Misschien is het geen verrassing dat de concepten van informatie en informatieverwerking, ondanks hun alomtegenwoordige gebruik in de hedendaagse wetenschap, techniek, handel en het publieke debat, ook worden gekenmerkt door het gebrek aan duidelijke, algemeen overeengekomen definities (Rocchi [21] verzamelde meer dan 25 definities uit de literatuur, en dat was in 2010!).

Claude Shannon wordt in zijn baanbrekende artikel uit 1948, 'A Mathematical Theory of Communication', algemeen beschouwd als de vader van de informatietheorie (zie [22,23]). Maar dat artikel, en de essentie van Shannons bijdrage [21], ging evenzeer over een theorie van communicatie als een theorie van informatie op zich [24]. Shannon benadrukte dat zijn definitie in termen van het daadwerkelijk verzonden signaal ten opzichte van het geheel van signalen dat had kunnen worden verzonden, slechts een van de vele mogelijke bruikbare definities was:

Het woord ‘informatie’ heeft door verschillende schrijvers op het algemene terrein van de informatietheorie verschillende betekenissen gekregen. […] Het is nauwelijks te verwachten dat één enkel informatieconcept op bevredigende wijze de talrijke mogelijke toepassingen van dit algemene veld zou kunnen verklaren ([25], p. 180).

Vooral gericht op het technische probleem van het ontwerpen van effectieve communicatieapparatuur, nam Shannon de radicale stap om informatie te definiëren op een manier die de betekenis volledig uit de definitie elimineerde. 'Shannon-informatie' werd gedefinieerd zonder rekening te houden met de inhoud of betekenis van het signaal of zijn alternatieven. Deze scheiding van informatie en betekenis, van signalen van semantiek, heeft het mogelijk gemaakt dat 'Shannon-informatie' de dominante wiskundige en wetenschappelijke karakterisering van informatie is geworden, niet alleen uitgebreid toegepast op technische problemen, maar op een breed scala aan verschijnselen in de fysieke, biologische en sociale wetenschappen.

Moeten we toestaan ​​dat de overeenkomsten en soms overlappende gebruiken van informatieverwerking en berekeningen ons ertoe aanzetten ze als synoniemen te behandelen? Ondanks de suggestie van Rosenbloom [20] dat we berekening definiëren als informatieverwerking, beweer ik dat de twee concepten niet identiek zijn en dat het echt waardevol is om ze te onderscheiden, ondanks hun nauwe relaties.

De subset/superset-relatie die volgens mij het beste de relatie tussen informatieverwerking en berekening kenmerkt, wordt geïllustreerd in figuur 1.

Figuur 1. Voorgestelde taxonomie van informatieverwerking en berekening.

Beginnend met de 'fysieke dingen' die het universum als geheel vormen, verdeelt elk lager niveau in het diagram het voorgaande niveau in twee afzonderlijke delen die het voorgaande hogere niveau volledig karakteriseren.

Het hele universum is verdeeld in fysieke dingen die Potentiële Informatie en Actuele Informatie zijn (en systemen die het verwerken). Mogelijke informatie is gewoon variantie of entropie: variabiliteit in sommige eigenschappen van een set objecten. Zoals Shannon aantoonde, is een dergelijke variatie tussen een reeks fysieke objecten of signalen essentieel om ze te kunnen gebruiken om informatie te verzenden. Actuele informatie vereist, naast de noodzakelijke variantie tussen objecten of signalen, de demonstratie dat een of ander systeem die variantie daadwerkelijk gebruikt om informatie te verzenden, dat wil zeggen om de onzekerheid over het probleem in kwestie te verminderen.

Om een ​​misschien triviaal voorbeeld te nemen: het patroon van stenen op de heuvel buiten mijn kantoor kan al dan niet informatie zijn in de Shannon-zin. In mijn terminologie zijn ze duidelijk potentiële informatie (net als de atomen en moleculen waaruit de stenen bestaan, evenals de locatie en hoogte van de heuvels waarop de stenen rusten). Maar of het daadwerkelijke informatie is, hangt af van de vaststelling dat een of ander systeem deze stenen gebruikt om informatie in de Shannon-zin over te brengen.

Op het volgende niveau is die subset van het universum die feitelijke informatie en informatieverwerkingssystemen is, op zijn beurt verdeeld in twee uitputtende componenten: niet-computationele systemen en computationele systemen. Deze verdeling drukt de kerngedachte uit dat, hoewel alle computersystemen informatieverwerkingssystemen zijn, niet alle informatieverwerkingssystemen computationeel zijn.

Formele definities: Zijn er aspecten van het systeem die voldoen aan de formele definities van informatica?

Algoritmen: Zijn er elementen of eigenschappen van het systeem die als algoritmisch kunnen worden gekarakteriseerd?

Symbool manipulatie: Is er bewijs in het systeem en de werking ervan voor symboolmanipulatie?

Processen: Zijn er identificeerbare processen of subprocessen die continu zijn in plaats van beëindigen (stoppen)?

Representaties en transformaties: Vertegenwoordigen interne aspecten van het systeem aspecten buiten het systeem zelf en vormen aspecten van de werking van het systeem transformaties van die representaties?

De meesten zouden niet bereid zijn om berekeningen toe te schrijven aan planetaire mechanica (bijv. 'de aarde berekent haar baan'), hoewel het perfect mogelijk is om computationele technieken te gebruiken om planetaire banen met grote precisie te modelleren en te voorspellen.

De meesten zouden bereid zijn rekencapaciteit toe te kennen aan de laptop waarop dit manuscript wordt geschreven, omdat we begrijpen dat zowel de hardware waaruit het systeem bestaat als de software die wordt gebruikt om instructies aan de hardware te geven, voldoen aan veel van de hierboven genoemde criteria.

4. De computationele houding in de biologie

Maar hoe zit het met meer interessante tussenliggende gevallen?

Berekent het menselijk brein? Zo ja, wat en hoe?

Berekent een mierenhoop? Wat zijn de symbolen? Wat wordt er vertegenwoordigd?

Berekent een zwerm vogels? Zo ja, wat zijn de algoritmen en processen?

Het zou geen verrassing moeten zijn dat deze tussenliggende gevallen allemaal uit de biologie komen. Het zijn allemaal gevallen waarin een of meer onderzoekers computationele eigenschappen hebben toegeschreven aan de systemen in kwestie, met verschillende mate van explicietheid in overweging of en in welke mate computationele eigenschappen van toepassing zijn. Hoewel ik geloof dat argumenten over de vraag of een bepaald biologisch systeem 'werkelijk berekent' averechts kunnen zijn, geloof ik ook dat het ongerechtvaardigd en onproductief is om dergelijke eigenschappen aan een biologisch systeem toe te kennen, simpelweg omdat het biologisch is.

Geïnspireerd door Dennetts analyse van fysieke, ontwerp- en opzettelijke 'houdingen' in de filosofie van de geest [26,27] (zie ook [28,29]), suggereer ik dat een 'computationele houding' een productieve benadering kan zijn voor de toepassing van computationele ideeën in de biologie.

Mijn toe-eigening van de 'houdingshouding' verschilt nogal in zijn bijzonderheden van de opzettelijke houding in de filosofie van de geest. In het bijzonder brengt het niet de kwesties van realisme aan de orde die de critici van Dennett snel aanbieden (bijv. [28,30]). Desalniettemin, door af te zien van diepe argumenten over 'computationeel realisme' (d.w.z. dat een biologisch systeem 'echt berekent'), ben ik me ervan bewust dat sommigen het voorstel misschien zo zwak en timide vinden dat het hun moeite niet waard is.

5. Een echt biologisch voorbeeld

Om de waarde te illustreren van een poging om onderscheid te maken tussen een biologisch fenomeen dat rekenkracht weerspiegelt en een ander dat informatieverwerking maar geen rekenkracht weerspiegelt, kun je de beroemde 'waggeldans' van de honingbij beschouwen [31].

von Frisch toonde aan dat honingbijen hun bijenkastgenoten de locatie en afstand van aantrekkelijke voedselbronnen communiceren door middel van een acht-achtige dans met afwisselende linker- en rechterlussen [31]. Aan het einde van elke lus 'waggelt' de honingbij met zijn lichaam op een zodanige manier dat de hoek van de waggel de hoek tussen de zon en de richting naar de voedselbron vertegenwoordigt, en de duur van de waggel de afstand tot de voedselbron .

Velen zouden de verwerving en opslag van informatie over voedselbronnen en de communicatie van die informatie door het foerageren van honingbijen overwegen, een typisch voorbeeld van biologische berekening. In termen van de hierboven geïdentificeerde criteria voor berekening, kan het dansgedrag effectief worden omschreven als algoritmisch: er is duidelijk bewijs van symbolische representatie (richting en afstand tot de bijenkorf) en er zijn identificeerbare processen die verband houden met verschillende componenten van de dans.Alles bij elkaar genomen vormen Dennings 'representaties en transformaties van die representaties' een effectieve karakterisering van het waggeldansfenomeen.

Beschouw nu een gerelateerd fenomeen dat door dezelfde honingbijen wordt vertoond. Meer recente studies [32] hebben aangetoond dat andere honingbijen in de korf kunnen ingrijpen om de kwispeldans te stoppen als ze negatieve ervaringen hebben gehad (bijvoorbeeld roofdieren) bij de voedselbron waarvoor de kwispeldans wordt uitgevoerd. Deze informatie wordt gecommuniceerd door een kopstoot tegen de danser, waardoor de dans stopt en het rekruteren van andere waarnemers naar de voedselbron.

In tegenstelling tot de kwispeldans is deze ‘gevaar’ of ‘stop’ signaalcommunicatie veel eenvoudiger. Op het niveau van de individuele honingbij die het 'stop'-signaal afgeeft, is er geen complexe symbolische weergave van richting of afstand, geen uitgebreide reeks gedragingen, alleen het kopstootsignaal dat informatie over een potentiële voedsellocatie overbrengt. Hoewel je het fenomeen ‘stop’-signaal zeker in computationele termen zou kunnen beschrijven, wordt het adequaat verklaard op het niveau van de individuele honingbij in het kader van informatie en communicatie in de Shannon-, en Shannon- en Weaver-zintuigen. Op het niveau van de hele bijenkorf echter, Seeley et al. [33] hebben overtuigend gepleit voor een rekenkundig verslag.

6. Conclusie

Gezien de focus van deze Special Issue, heb ik tevergeefs geprobeerd manieren te identificeren waarop de criteria voor berekening kunnen bijdragen aan de discussie over de overeenkomsten en verschillen tussen 'vaste' en 'vloeibare' hersenen. Ik concludeer dat het onderscheid tussen 'vast' en 'vloeibaar' structurele en architecturale verschillen weerspiegelt - verschillende fysieke implementaties [34] - meer dan dat het enige systematische associatie weerspiegelt met berekening versus informatieverwerking.

Het is niet mijn doel geweest om tot een principiële bepaling te komen over de vraag of een bepaald biologisch systeem al dan niet berekent, omdat ik niet geloof dat een dergelijke principiële bepaling haalbaar is (vandaar mijn nadruk op 'de computationele houding'). Het is veeleer het proces van onderzoeken of en in welke mate het biologische systeem in kwestie elk van de criteria voor berekening vertoont die naar mijn mening nuttig zullen zijn om de werking van dat systeem te begrijpen en te verklaren. Uiteindelijk is het dat criterium van nut voor de verklarende doelen dat naar mijn mening belangrijker is dan het zoeken naar een 'berekent het of niet?'-bepaling.

Het is mogelijk dat we ons vaak in de positie bevinden die door Frailey [17] is geïdentificeerd:

Misschien voeren biologische systemen processen uit die niet helemaal passen bij onze noties van algoritmiek, maar ze vertonen eigenschappen die gemakkelijker te begrijpen zijn vanwege wat we weten over berekening.


Hardwareverschillen

In de inleiding tot Biologische en computervisie, schrijft Kreiman: "Ik ben vooral enthousiast over het verbinden van biologische en computationele circuits. Biologische visie is het product van miljoenen jaren evolutie. Er is geen reden om het wiel opnieuw uit te vinden bij het ontwikkelen van rekenmodellen. We kunnen leren van hoe biologie zichtproblemen oplost en de oplossingen gebruiken als inspiratie om betere algoritmen te bouwen.”

En inderdaad, de studie van de visuele cortex is een grote inspiratiebron geweest voor computervisie en AI. Maar voordat ze visie konden digitaliseren, moesten wetenschappers de enorme hardwarekloof tussen biologische en computervisie overbruggen. Biologische visie draait op een onderling verbonden netwerk van corticale cellen en organische neuronen. Computervisie daarentegen draait op elektronische chips die zijn samengesteld uit transistors.

Daarom moet een visietheorie worden gedefinieerd op een niveau dat in computers kan worden geïmplementeerd op een manier die vergelijkbaar is met levende wezens. Kreiman noemt dit de 'Goldilocks-resolutie', een abstractieniveau dat niet te gedetailleerd en niet te vereenvoudigd is.

Vroege inspanningen op het gebied van computervisie probeerden bijvoorbeeld computervisie op een zeer abstract niveau aan te pakken, op een manier die negeerde hoe menselijke en dierlijke hersenen visuele patronen herkennen. Die benaderingen zijn zeer broos en inefficiënt gebleken. Aan de andere kant zou het bestuderen en simuleren van hersenen op moleculair niveau computationeel inefficiënt blijken te zijn.

"Ik ben geen grote fan van wat ik 'biologie kopiëren' noem," vertelde Kreiman aan TechTalks. “Er zijn veel aspecten van de biologie die kunnen en moeten worden weggeabstraheerd. We hebben waarschijnlijk geen eenheden nodig met 20.000 eiwitten en een cytoplasma en complexe dendritische geometrieën. Dat zou teveel biologisch detail zijn. Aan de andere kant kunnen we niet alleen gedrag bestuderen - dat is niet genoeg detail.”

In Biologische en computervisie, Kreiman definieert de Goldilocks-schaal van neocorticale circuits als neuronale activiteiten per milliseconde. Vooruitgang in neurowetenschap en medische technologie hebben het mogelijk gemaakt om de activiteiten van individuele neuronen op milliseconde granulariteit te bestuderen.

En de resultaten van die onderzoeken hebben geholpen bij de ontwikkeling van verschillende soorten kunstmatige neurale netwerken, AI-algoritmen die de werking van corticale gebieden van de hersenen van zoogdieren losjes simuleren. In de afgelopen jaren hebben neurale netwerken bewezen het meest efficiënte algoritme te zijn voor patroonherkenning in visuele gegevens en zijn ze het belangrijkste onderdeel geworden van veel computervisietoepassingen.


Uitgenodigde sprekers en lezingen

Naam Verbondenheid E-mail
Alla Borisjoek Universiteit van Utah [email protected]
Duan Chen Universiteit van North Carolina in Charlotte [email protected]
Veronica Ciocanel Mathematisch Instituut voor Biowetenschappen [email protected]
Casey Diekman NJIT [email protected]
Duitse Enciso UC Irvine [email protected]
Daniel Forger Universiteit van Michigan [email protected]
Jeff Gaither Nationaal kinderziekenhuis [email protected]
Juan Gutiérrez Universiteit van Texas San Antonio [email protected]
Wenrui Hao Staatsuniversiteit van Pennsylvania [email protected]
Sam Isaacson de Universiteit van Boston [email protected]
Hye-won Kango UMBC [email protected]
Jae Kyoung Kim KAIST [email protected]
Yangjin Kim Universiteit van Konkuk [email protected]
Adrian Lam De Ohio State University [email protected]
Sean Lawley Universiteit van Utah [email protected]
Bo Li Universiteit van Californië, San Diego [email protected]
Tie-Jun Li Peking Universiteit [email protected]
Sookkyung Lim Universiteit van Cincinnati [email protected]
Yoichiro Mori Universiteit van Pennsylvania [email protected]
Jay Newby Universiteit van Alberta [email protected]
Qing Nie Universiteit van Californië, Irvine [email protected]
David Rand Universiteit van Warwick [email protected]
Alexandrië Volkening Noordwestelijke Universiteit [email protected]
Martin Wechselberger Universiteit van Sydney [email protected]

Alla Borisyuk (Universiteit van Utah): Effect van astrocyten in neuronale netwerken

Astrocyten zijn gliacellen die 50% van het hersenvolume uitmaken en die meerdere belangrijke rollen spelen, b.v. controle van synaptische transmissie. We ontwikkelen tools om "effectieve" astrocyten op te nemen in neuronale netwerkmodellen op een eenvoudig te implementeren en relatief rekenkundig efficiënte manier. In onze benadering beschouwen we eerst de interactie tussen neuronen en astrocyten op fijne ruimtelijke schaal, en vervolgens extraheren we essentiële manieren waarop het netwerk wordt beïnvloed door de aanwezigheid van de astrocyten.

De strakheid van de omhulling van astrocyten (of "mate van omhulling") en het aantal omhulde synapsen varieert bijvoorbeeld per hersengebied en in bepaalde ziektetoestanden, zoals sommige vormen van epilepsie. Dragen de veranderingen in de eigenschappen van het omhulsel bij aan de zieke toestand van het netwerk of spelen ze juist een beschermende rol?

Om deze vraag te beantwoorden, beschouwen we eerst een individuele synaps als een DiRT-model (Diffusion with Recharging Traps): diffunderende deeltjes kunnen ontsnappen door absorberende delen van de grens, of kunnen worden gevangen door vallen op de grens. We laten zien dat een synaps die stevig omhuld is door een astrosyte de neuronale verbinding sneller, zwakker en minder betrouwbaar maakt. Deze invloeden kunnen vervolgens worden opgenomen in een neuronaal netwerkmodel door een vereenvoudigde "effectieve" astrocyt aan elke synaps toe te voegen. We vinden dat, afhankelijk van het aantal omhulde synapsen en de sterkte van het omhulsel, de astrocyten in staat zijn om het netwerk te synchroniseren en sterke ruimtelijke patronen te vertonen, wat mogelijk bijdraagt ​​aan epileptische stoornissen.

Duan Chen (Universiteit van North Carolina in Charlotte): Snelle stochastische compressie-algoritmen voor biologische gegevensanalyse

Ons recente werk wordt gemotiveerd door twee soorten biologische problemen. Een daarvan is het afleiden van 3D-structuren van chromatines op basis van chromosoomconformatie-opname (3C), zoals Hi-C, een high-throughput sequencing-techniek die miljoenen contactgegevens tussen genomische loci-paren produceert. Het andere probleem is de computationele deconvolutie van genexpressiegegevens uit heterogene hersenmonsters, voor het extraheren van celtypespecifieke informatie voor patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD). Bij beide problemen gaat het om grote hoeveelheden gegevens, dus snelle algoritmen zijn onmisbaar bij zowel directe optimalisatie als machinale leermethoden. Een centrale benadering is de low-rank benadering van matrices. Conventionele matrixontledingsmethoden zoals SVD, QR, enz. zijn duur, dus niet geschikt voor herhaalde implementatie bij deze biologische problemen. In plaats daarvan ontwikkelen we snelle stochastische matrixcompressies op basis van gerandomiseerde numerieke lineaire algebra (RNLA) theorieën. In deze lezing zullen we de nadruk leggen op een recent ontwikkeld stochastisch kernelmatrixcompressiealgoritme. In dit algoritme worden zonder (of tegen lage) kosten monsters genomen en wordt de oorspronkelijke kernmatrix efficiënt en met de gewenste nauwkeurigheid gereconstrueerd. Opslag- en compressieprocessen hebben alleen O(N) of O(NlogN) complexiteit. Deze stochastische matrixcompressie kan worden gebruikt voor de bovengenoemde biologische problemen om de efficiëntie van algoritmen aanzienlijk te verbeteren, ze kunnen ook worden toegepast op andere op kernels gebaseerde machine learning-algoritmen voor wetenschappelijke computerproblemen met niet-lokale interacties (zoals fractionele differentiaalvergelijkingen), aangezien er is geen analytische formulering van de kernelfunctie vereist in onze algoritmen.

Veronica Ciocanel (Mathematical Biosciences Institute): Computationele modellering en topologische data-analyse voor biologische ringkanalen

Contractiele ringen zijn cellulaire structuren gemaakt van actinefilamenten die belangrijk zijn bij ontwikkeling, wondgenezing en celdeling. In het voortplantingssysteem van de rondworm C. elegans, ringkanalen zorgen voor uitwisseling van voedingsstoffen tussen zich ontwikkelende eicellen en de worm en worden gereguleerd door krachten die worden uitgeoefend door myosine-motoreiwitten.

In dit werk gebruiken we een op agenten gebaseerd modellerings- en gegevensanalyseraamwerk voor de interacties tussen actinefilamenten en myosine-motoreiwitten in cellen. Deze benadering kan belangrijke inzichten opleveren voor de mechanistische verschillen tussen twee motoren waarvan wordt aangenomen dat ze de ringen op een constante diameter houden. In het bijzonder stellen we tools voor uit topologische data-analyse om tijdreeksgegevens van filamenteuze netwerkinteracties te begrijpen. Onze voorgestelde methoden onthullen duidelijk de impact van bepaalde parameters op significante topologische cirkelvorming, waardoor inzicht wordt gegeven in de vorming en het onderhoud van ringkanalen.

Casey Diekman (NJIT): Methoden voor gegevensassimilatie voor op conductantie gebaseerde neuronale modellering

Moderne technieken voor gegevensassimilatie (DA) worden veel gebruikt in de klimaatwetenschap en weersvoorspelling, maar worden pas sinds kort toegepast in de neurowetenschappen. In deze lezing zal ik het gebruik van DA-algoritmen illustreren om niet-geobserveerde variabelen en onbekende parameters van op conductantie gebaseerde neuronale modellen te schatten en de bifurcatiestructuur van afgeleide modellen voorstellen als een kwalitatieve maatstaf voor schattingssucces. Vervolgens zal ik DA toepassen op elektrofysiologische opnames van suprachiasmatische kernneuronen om modellen te ontwikkelen die inzicht geven in het functioneren van de circadiane klok van zoogdieren. Ten slotte zal ik de selectie van stimulusgolfvormen om in neuronen te injecteren tijdens patch-clamp-opnames inlijsten als een optimaal experimenteel ontwerpprobleem en voorlopige resultaten presenteren over de optimale stimulusgolfvormen voor het verbeteren van de identificeerbaarheid van parameters voor een Hodgkin-Huxley-type model.

Duitse Enciso (UC Irvine): Absolute concentratie-robuustheidsregelaars voor stochastische chemische reactienetwerksystemen

In dit werk bieden we een systematische controle van een bepaald biochemisch reactienetwerk via een regelmodule die reageert met het bestaande netwerksysteem. Deze controlemodule is ontworpen om zogenaamde absolute concentratierobuustheid (ACR) te verlenen aan een doelsoort in het gecontroleerde netwerksysteem. We laten zien dat wanneer het deterministische netwerksysteem wordt bestuurd met de ACR-controller, de concentratie van een soort van belang een stabiele toestand heeft op de gewenste waarde voor alle initiële hoeveelheden, en deze convergeert naar de waarde onder sommige milde omstandigheden. Voor de stochastische tegenhangers van reactienetwerksystemen laten we verder zien dat wanneer de abundantie van de controlesoort hoog genoeg is, de ACR-controller kan worden gebruikt om een ​​doelsoort bij benadering een Poisson-verdeling te laten volgen die is gecentreerd op de gewenste waarde. Voor dit raamwerk gebruiken we de deficiëntie-nulstelling (Anderson et al, 2010) in de theorie van chemische reactienetwerken en methoden voor reductie van multischaalmodellen. Deze regelmodule zorgt ook voor een robuuste perfecte aanpassing, wat een zeer wenselijk doel is van de controletheorie, voor de doelsoorten tegen tijdelijke verstoringen en onzekerheden in de modelparameters.

Daniel Forger (Universiteit van Michigan): De wiskunde van de draagbare revolutie

Miljoenen Amerikanen volgen hun stappen, hartslag en andere fysiologische signalen via wearables. De omvang van deze gegevens is ongekend. Ik zal een aantal van onze lopende onderzoeken beschrijven, die elk draagbare en mobiele gegevens verzamelen van duizenden gebruikers, zelfs in > 100 landen. Deze gegevens zijn zo luidruchtig dat ze vaak onbruikbaar lijken. Er is dringend behoefte aan nieuwe wiskundige technieken om sleutelsignalen te extraheren die kunnen worden gebruikt in de (ode) wiskundige modellering die typisch wordt gedaan in de wiskundige biologie. Ik zal verschillende technieken beschrijven die we hebben ontwikkeld om deze gegevens te analyseren en modellen te simuleren, waaronder gap orthogonalized least squares, een nieuwe ansatz voor gekoppelde oscillatoren die vergelijkbaar is met de populaire ansatz van Ott en Antonsen, maar die beter past bij biologische gegevens en een nieuwe level-set Kalman Filter dat kan worden gebruikt om bevolkingsdichtheid te simuleren. Ik zal ook beschrijven hoe deze methoden kunnen worden gebruikt om de impact van sociale afstand en COVID-vergrendelingen op de circadiane tijdwaarneming en slaap te begrijpen.

Jeffrey Gaither (Nationaal Kinderziekenhuis): SNPDogg: belangrijk belang bij de identificatie van schadelijke missense SNP's

De afgelopen jaren is er een explosie geweest in het gebruik van machine learning-algoritmen om menselijke mutaties te classificeren. Er zijn nu ten minste 30 scores ontworpen om mutaties te identificeren die waarschijnlijk schadelijk zijn voor mensen, maar bijna allemaal zijn het "zwarte dozen" die geen verklaring geven over hoe ze tot hun voorspellingen zijn gekomen. In deze lezing zal ik een nieuwe mutatiepathogeniteitsscore introduceren, SNPDogg, die transparant is, voor zover elke voorspelling kan worden ontleed als een som van bijdragen van de kenmerken van het model. De functiebelangwaarden van SNPDogg worden berekend via een speltheoretische benadering die is geïmplementeerd in het "shap" python-pakket.

Juan B. Gutierrez (Universiteit van Texas San Antonio): Onderzoek naar de impact van asymptomatische dragers op de overdracht van COVID-19

Auteurs:
Jacob B Aguilar, PhD, Saint Leo University.
Jeremy Samuel Faust, MD, Brigham en Women's Hospital
Lauren M. Westafer, MD, Universiteit van Massachusetts, Medical School-Baystate
Juan B. Gutierrez, PhD, Universiteit van Texas in San Antonio

Het is tijdens kritieke tijden dat wiskunde kan schitteren en een onverwacht antwoord kan geven. Coronavirusziekte 2019 (COVID-19) is een nieuwe luchtwegaandoening bij de mens die wordt veroorzaakt door het SARS-CoV-2-virus. Asymptomatische dragers van het virus vertonen geen klinische symptomen, maar staan ​​bekend als besmettelijk. Uit recent bewijs blijkt dat deze subpopulatie, evenals personen met een milde vorm, een belangrijke bijdrage leveren aan de verspreiding van COVID-19. De asymptomatische subpopulatie ontsnapt vaak aan detectie door bewakingssystemen voor de volksgezondheid. Hierdoor zijn de momenteel geaccepteerde schattingen van het basisreproductiegetal (Ro) van het virus te laag. In deze lezing presenteren we een traditioneel gecompartimentaliseerd wiskundig model dat rekening houdt met asymptomatische dragers, en berekenen we Ro exact. Onze resultaten geven aan dat een initiële waarde van het effectieve reproductiegetal zou kunnen variëren van 5,5 tot 25,4, met een puntschatting van 15,4, uitgaande van gemiddelde parameters. Het is onwaarschijnlijk dat een ziekteverwekker de planeet in drie maanden kan bedekken met een Ro in de buurt van 3, zoals gerapporteerd in de literatuur, in feite is er geen andere plausibele verklaring gegeven voor het snelle beroep van deze ziekte. Dit model werd gebruikt om het aantal gevallen in elke provincie in de VS te schatten.

Wenrui Hao (Penn State University): Homotopiemethoden voor het oplossen van niet-lineaire systemen die voortkomen uit de biologie

Veel niet-lineaire systemen komen voort uit de biologie, zoals de patroonvorming van niet-lineaire differentiaalvergelijkingen en gegevensgestuurde modellering met behulp van neurale netwerken. In deze lezing zal ik een systematische homotopiemethode presenteren om deze niet-lineaire systemen in de biologie op te lossen. In het bijzonder zal ik de homotopie-voortzettingstechniek introduceren om de meerdere stabiele toestanden van niet-lineaire differentiaalvergelijkingen te berekenen en ook om de relatie tussen het aantal stabiele toestanden en parameters te onderzoeken. Twee benchmarkproblemen zullen worden gebruikt om het idee te illustreren, de eerste is het Schnakenberg-model dat is gebruikt om biologische patroonvorming te beschrijven als gevolg van diffusie-gedreven instabiliteit. Het tweede is het Gray-Scott-model dat in de jaren tachtig werd voorgesteld om autokatalytische glycolysereacties te beschrijven. Vervolgens zal ik ook een homotopie-trainingsalgoritme introduceren om het niet-lineaire optimalisatieprobleem van biologische datagestuurde modellering op te lossen door het neurale netwerk adaptief te bouwen. Voorbeelden van het beoordelen van cardiovasculair risico door middel van pulsgolfgegevens zullen worden gebruikt om de efficiëntie van het homotopie-trainingsalgoritme aan te tonen.

Samuel Isaacson (Universiteit van Boston): Sterke intracellulaire signaalinactivatie produceert scherpere en robuustere signalering van celmembraan naar kern

Om een ​​chemisch signaal door een cel te laten verspreiden, moet het door een kronkelige omgeving navigeren met een verscheidenheid aan organelbarrières. In dit werk bestuderen we wiskundige modellen voor een chemisch basissignaal, de aankomsttijden op het kernmembraan van eiwitten die op het celmembraan worden geactiveerd en door het cytosol diffunderen. Organeloppervlakken in menselijke B-cellen worden gereconstrueerd uit zachte röntgentomografische beelden en gemodelleerd als reflecterende barrières voor de diffusie van de moleculen.We laten zien dat signaalinactivering signalen verscherpt, waardoor de variabiliteit in de aankomsttijd op het kernmembraan wordt verminderd. Inactivering kan ook compenseren voor een waargenomen vertraging in signaalvoortplanting veroorzaakt door de aanwezigheid van organelbarrières, wat leidt tot aankomsttijden op het kernmembraan die vergelijkbaar zijn met modellen waarin het cytosol wordt behandeld als een open, leeg gebied. In de limiet van sterke signaalinactivering wordt dit bereikt door moleculen uit te filteren die niet-geodetische paden doorlopen.

Hye Won Kang (UMBC): Een stochastisch model voor enzymclustering in het glucosemetabolisme

Een opeenvolging van metabole enzymen reguleert de glycolyse en gluconeogenese strak. De hypothese is dat deze enzymen multi-enzymcomplexen vormen en de glucoseflux reguleren. In het vorige werk werd vastgesteld dat verschillende snelheidsbeperkende enzymen multi-enzymcomplexen vormen en de richting van de glucoseflux tussen energiemetabolisme en bouwsteenbiosynthese regelen. Een recente studie introduceerde een wiskundig model om deze bevinding te ondersteunen, waarin de associatie van de snelheidsbeperkende enzymen in multi-enzymcomplexen is opgenomen. Dit model hield echter niet volledig rekening met dynamische en willekeurige beweging van de enzymclusters, zoals waargenomen in het experiment.

In deze lezing zal ik een stochastisch model introduceren voor enzymclustering in het glucosemetabolisme. Het model zal zowel de enzymkinetiek als de ruimtelijke organisatie van metabole enzymcomplexen beschrijven. Vervolgens zal ik onderliggende modelaannames en benaderingsmethoden bespreken.

Jae Kyoung Kim (KAIST): Analyse van tijdreeksgegevens met verborgen componenten

Ondanks dramatische vooruitgang in experimentele technieken, blijven veel facetten van intracellulaire dynamiek verborgen of kunnen ze alleen indirect worden gemeten. In deze lezing zal ik drie strategieën beschrijven om tijdreeksgegevens van biologische systemen met verborgen onderdelen te analyseren: vervanging van verborgen componenten met ofwel tijdvertraging, quasi-steady-state of willekeurig regelgevend proces. Vervolgens zal ik illustreren hoe de vereenvoudiging met de tijdvertraging kan worden gebruikt om de processen van eiwitsynthese te begrijpen, die meerdere stappen omvatten, zoals transcriptie, translatie, vouwing en rijping, maar waarvan de tussenliggende eiwitten meestal niet kunnen worden gemeten. Verder zal ik illustreren hoe de vereenvoudiging met de quasi-steady-state kan worden gebruikt om een ​​nauwkeurige methode te ontwikkelen om de klaring van geneesmiddelen te schatten, die plaatsvindt in meerdere stappen van het metabolisme, wat de canonieke benadering die wordt gebruikt in meer dan 65.000 gepubliceerde artikelen voor laatste 30 jaar. Ten slotte zal ik een systematische selectiebenadering voor modellering beschrijven om verborgen biochemische verbindingen te identificeren die leiden tot de geobserveerde tijdreeksgegevens. Vervolgens zal ik illustreren hoe we de aanpak hebben toegepast om het verband te vinden tussen de circadiane klok en de controlepunten van de celcyclus.

Yangjin Kim (Konkuk Universiteit): Cellulaire infiltratie, intra- en intercellulaire signalering en celmechanica in tumorbiologie: hybride multischaalbenaderingen

Tumorcellen interageren met veel spelers, zoals stromale cellen (fibroblasten, myofibroblasten), immuuncellen (N1/N2-neutrofielen, M1/M2-macrofagen, NK-cellen, T-cellen) en extracellulaire matrix (ECM) in een tumormicro-omgeving om overlevingspercentages als reactie op meerdere biomechanische en biochemische uitdagingen. Heel vaak wisselen deze tumorcellen belangrijke regulerende moleculen uit met andere cellen en gebruiken ze intracellulaire signaalroutes voor het reguleren van cellulaire beslissingen zoals celmotiliteit, proliferatie, apoptose en necroptose na receptorbinding. Stamcelachtige astrocyten en M1/M2-microglia communiceren bijvoorbeeld met glioomcellen voor regulatie van tumorgroei en cellulaire dispersie na chirurgische resectie van de primaire tumorcore, en een van de belangrijkste ECM-componenten in de hersenen, CSPG, bleek een sleutelrol te spelen. rol bij de regulatie van het verankeren van invasieve glioomcellen. We ontwikkelden hybride multischaalmodellen van kankerdynamiek waarbij intracellulaire componenten (ODE's), diffundeerbare moleculen (PDE's) en individuele cellen zijn geïntegreerd in het hybride domein. We laten zien hoe op- of neerwaartse regulatie van componenten in deze routes in kankercellen de belangrijkste cellulaire beslissing om te infiltreren of te prolifereren beïnvloedt door interactie met veel spelers in een complexe micro-omgeving. We nemen enkele voorbeelden van glioblastoom (hersenkanker) voor en na de operatie, borstkanker en uitgezaaide circulerende tumorcellen (CTC).

Sean Lawley (Universiteit van Utah): Extreme eerste passagetijden van diffusie

Waarom zoeken 300 miljoen zaadcellen naar de eicel bij menselijke bevruchting als er maar één zaadcel nodig is? Waarom komen 1000 calciumionen een dendritische wervelkolom binnen als er slechts twee ionen nodig zijn om de relevante Ryanodine-receptoren te activeren? De schijnbare redundantie in deze en vele andere biologische systemen kan worden begrepen in termen van extreme first passage time (FPT) theorie.

Hoewel FPT-theorie vaak wordt gebruikt om tijdschalen in de biologie te schatten, richt de overgrote meerderheid van de onderzoeken zich op de tijd die een bepaalde zoeker nodig heeft om een ​​doel te vinden. In veel scenario's is de relevantere tijdschaal echter de FPT van de eerste zoeker die een doel vindt van een grote groep zoekers. Deze zogenaamde extreme FPT is afhankelijk van zeldzame gebeurtenissen en is vaak orden van grootte sneller dan de FPT van een bepaalde enkele zoeker. In deze lezing zullen we recente resultaten in extreme FPT-theorie uitleggen en laten zien hoe ze traditionele noties van diffusietijdschalen wijzigen.

King-Yeung Lam (de Ohio State University): PDE's in de evolutie van verspreiding

Beginnend met het werk van Alan Hastings in 1983, hebben PDE-modellen een belangrijke rol gespeeld in de wiskundige studie van de evolutie van verspreiding. In deze lezing zal ik twee klassen van PDE-modellen bespreken die voortkomen uit de evolutie van verspreiding. In het eerste deel zal ik het bestaan/niet-bestaan ​​van evolutionair stabiele strategieën (ESS) in competitiemodellen voor twee soorten bespreken, die wordt gemotiveerd door de adaptieve dynamische benadering. In het tweede deel zal ik een nieuwe klasse modellen introduceren die een populatie beschrijven die gestructureerd is door een kwantitatieve eigenschap, die de concurrentie van een oneindig aantal soorten in zekere zin beschrijft. We laten de convergentie naar ESS in deze modellen van een kwantitatieve eigenschap zien, en leggen uit hoe dat verband houdt met het eerder genoemde adaptieve dynamische raamwerk. Deze talk bevat projecten in samenwerking met R.S. Cantrell, C. Cosner, M. Golubitsky, W. Hao, B. Perthame, Y. Lou en F. Lutscher.

Bo Li (Universiteit van Californië, San Diego): Spatiotemporele dynamiek van bacteriële koloniegroei met cel-cel mechanische interacties

De groei van bacteriële kolonies vertoont opvallende complexe patronen en robuuste schaalwetten. Het begrijpen van de principes die aan een dergelijke groei ten grondslag liggen, heeft verstrekkende gevolgen in de biologische en gezondheidswetenschappen. In dit werk ontwikkelen we een mechanische theorie van cel-cel- en cel-omgevingsinteracties en construeren we een hybride driedimensionaal rekenmodel voor de groei van E. coli-kolonies op een hard agar-oppervlak. Ons model bestaat uit microscopische beschrijvingen van de groei, deling en beweging van individuele cellen, en macroscopische diffusievergelijkingen voor de voedingsstoffen. De celbeweging wordt aangedreven door de cellulaire mechanische interacties. Onze grootschalige simulaties en analyses voorspellen de lineaire groei van de kolonie in zowel de radiale als de verticale richting in goede overeenstemming met de experimentele waarnemingen. We vinden dat de mechanische knik en de penetratie van voedingsstoffen de belangrijkste factoren zijn bij het bepalen van de onderliggende groeischalen. Dit werk is de eerste stap naar gedetailleerde computationele modellering van bacteriegroei met mechanische en biochemische interacties. Dit is gezamenlijk werk met Mya Warren, Hui Sun, Yue Yan, Jonas Cremer en Terence Hwa.

Tiejun Li (Peking Universiteit): Differentiële netwerkinferentie via het gefuseerde D-spoorverlies met kruisvariabelen

Het detecteren van de verandering van biologische interactienetwerken is van groot belang in biologisch en medisch onderzoek. We stelden een eenvoudige verliesfunctie voor, genaamd CrossFDTL, om de netwerkverandering of het differentiële netwerk te identificeren door het verschil tussen twee precisiematrices te schatten onder Gaussiaanse aanname. De CrossFDTL is een natuurlijke samensmelting van het D-spoorverlies voor de beschouwde twee netwerken door de l1 straf op te leggen aan de differentiële matrix om sparsiteit te garanderen. Het belangrijkste punt van onze methode is om de kruisvariabelen te gebruiken, die overeenkomen met de som en het verschil van twee precisiematrices in plaats van hun oorspronkelijke vormen te gebruiken. Bovendien hebben we een efficiënt minimalisatie-algoritme ontwikkeld voor de voorgestelde verliesfunctie en de convergentie ervan verder rigoureus bewezen. Numerieke resultaten toonden aan dat onze methode beter presteert dan de bestaande methoden in zowel nauwkeurigheid als convergentiesnelheid voor de gesimuleerde en echte gegevens.

Sookkyung Lim (Universiteit van Cincinnati): Hoe zwemmen bacteriën? Modellering, simulaties en analyse

Zwembacteriën met spiraalvormige flagella zijn van nature zelfrijdende microzwemmers, en de zwemstrategieën van dergelijke bacteriën variëren afhankelijk van het aantal flagella en waar de flagella zich op het cellichaam bevinden. In deze lezing zal ik twee micro-organismen introduceren, multi-flagelated E coli en single-flagelated Vibrio A. We beschrijven een staafvormig cellichaam als een stijf lichaam dat kan transleren en roteren, en elk spiraalvormig flagellum als een elastische staaf met behulp van de Kirchhoff-staaftheorie. De hydrodynamische interactie van de bacterie wordt beschreven door de geregulariseerde Stokeslet-formulering. In deze lezing zal ik me concentreren op hoe bacteriën kunnen zwemmen en hun zwemcursus kunnen heroriënteren om te overleven en hoe wiskunde kan helpen om het zwemmechanisme van dergelijke bacteriën te begrijpen.

Yoichiro Mori (Universiteit van Pennsylvania): Vlakke frontinstabiliteiten van de Bidomain Allen-Cahn-vergelijking

Het bidomain-model is het standaardmodel dat de elektrische activiteit van het hart beschrijft. We bespreken de stabiliteit van vlakke frontoplossingen van de bidomain-vergelijking met een bistabiele niet-lineariteit (de bidomain Allen-Cahn-vergelijking) in twee ruimtelijke dimensies. In de Bidomain Allen-Cahn-vergelijking neemt een Fourier-vermenigvuldigingsoperator waarvan het symbool een positieve homogene rationale functie van graad twee is (de Bidomain-operator) de plaats in van de Laplace-operator in de klassieke Allen-Cahn-vergelijking. De stabiliteit van het vlakke front kan afhankelijk zijn van de voortplantingsrichting, gezien de anisotrope aard van de bidomain-operator. We stellen verschillende criteria vast voor stabiliteit en instabiliteit van het vlakke front in elke voortplantingsrichting. Onze analyse laat zien dat vlakke fronten instabiel kunnen zijn in de bidomain Allen-Cahn vergelijking in schril contrast met de klassieke of anisotrope Allen-Cahn vergelijkingen. We onderscheiden twee soorten instabiliteiten, één met betrekking tot verstoringen op de lange golflengte en de andere met betrekking tot verstoringen op de middellange golflengte. Interessant is dat of het front stabiel of onstabiel is onder verstoringen met een lange golflengte, niet afhangt van de bistabiele niet-lineariteit en volledig wordt bepaald door de convexiteitseigenschappen van een geschikt gedefinieerd Frank-diagram. Aan de andere kant hangt de stabiliteit onder verstoringen van de gemiddelde golflengte wel af van de keuze voor bistabiele niet-lineariteit. Instabiliteiten in de middengolflengte kunnen zelfs optreden als het Frank-diagram convex is, zolang de bidomain-operator niet reduceert tot het Laplace-diagram. We zullen ook een opmerkelijk voorbeeld geven waarin het vlakke front in alle richtingen onstabiel is. Als de tijd het toelaat, zal ik ook de eigenschappen van de bidomain FitzHugh Nagumo-vergelijkingen bespreken. Dit is gezamenlijk werk met Hiroshi Matano, Mitsunori Nara en Koya Sakakibara.

Jay Newby (Universiteit van Alberta) Oplossen van ruimtelijke heterogeniteit van het cytoplasma in levende cellen

Ondanks dat het een van de fundamentele celstructuren is, weten we verrassend weinig over het cytosol. De fysieke eigenschappen zijn moeilijk te meten vanwege technische uitdagingen: de middelen om de viscositeit, elasticiteit, stroming, verdringing en opsluiting ruimtelijk op te lossen in cellen die fluctueren en groeien. Veranderingen in macromoleculaire crowding kunnen direct van invloed zijn op eiwitdiffusie, reactiesnelheden en fasescheiding. Ik zal nieuwe hulpmiddelen voor het volgen van deeltjes bespreken en hoe we ze gebruiken om de fysieke toestand van het cytosol kwantitatief te meten door de driedimensionale stochastische beweging van genetisch tot expressie gebrachte fluorescerende nanodeeltjes (GEM's) te bestuderen. Met behulp van deze deeltjessondes ontdekken we dat de fysieke eigenschappen van het cytosol aanzienlijk variëren binnen en tussen cellen, wat aangeeft dat de fundamentele toestand van het cytosol een belangrijke bron van heterogeniteit is binnen genetisch identieke cellen.

Qing Nie (Universiteit van Californië, Irvine): Multiscale inferentie en modellering van het lot van cellen via eencellige gegevens

Cellen nemen beslissingen over het lot in reactie op dynamische omgevings- en pathologische stimuli, evenals cel-naar-cel communicatie. Recente technologische doorbraken hebben het mogelijk gemaakt om gegevens te verzamelen in voorheen ondenkbare hoeveelheden op eencellig niveau, wat begint te suggereren dat de beslissing over het lot van een cel veel complexer, dynamischer en stochastischer is dan eerder werd erkend. Interacties op meerdere schalen, soms via cel-celcommunicatie, spelen een cruciale rol bij het nemen van beslissingen over cellen. Het ontleden van cellulaire dynamiek die voortkomt uit moleculaire en genomische schaal in eencellige vraagt ​​om nieuwe rekenhulpmiddelen en multischaalmodellen. In deze lezing zullen we aan de hand van meerdere biologische voorbeelden onze recente inspanningen in het centrum presenteren om eencellige RNA-seq-gegevens en ruimtelijke beeldvormingsgegevens te gebruiken om nieuwe inzichten in ontwikkeling, regeneratie en kankers te ontdekken. We zullen ook verschillende nieuwe computationele tools en wiskundige modelleringsmethoden presenteren die nodig zijn om het complexe en dynamische cellotproces door de lens van afzonderlijke cellen te bestuderen.

David Rand (Universiteit van Warwick): TimeTeller: een nieuw hulpmiddel voor nauwkeurige circadiaanse geneeskunde en kankerprognose

Recent onderzoek heeft aangetoond dat de circadiane klok een veel diepgaander effect heeft op de menselijke gezondheid dan eerder werd gedacht. Ik zal een machinaal lerende benadering presenteren voor het meten van de circadiane klokfunctionaliteit van de expressieniveaus van sleutelgenen in een enkel weefselmonster en dit vervolgens toepassen om overleving te bestuderen in een klinisch onderzoek naar borstkanker.

Een hoofddoel van de circadiane geneeskunde is het ontwikkelen van technieken en methoden om de relevantie van biologische tijd in de klinische praktijk te integreren. Het is echter moeilijk om de functionele toestand van de circadiane klok en zijn stroomafwaartse doelen bij mensen te controleren. Daarom is er een kritieke behoefte aan tools om dit te doen die praktisch zijn in een klinische context en onze aanpak pakt dit aan. We passen ons algoritme toe op borstkanker en laten zien dat in een groot cohort van patiënten met niet-gemetastaseerde borstkanker de resulterende disfunctie een prognostische factor is voor overleving, wat bewijst dat het onafhankelijk is van andere bekende factoren. Terwijl eerder werk op dit gebied gericht was op individuele genen, beoordeelt onze benadering rechtstreeks de systemische functionaliteit van een belangrijk regulerend systeem, de circadiane klok, uit één monster.

Alexandria Volkening (Northwestern University): Modellering en analyse van op agenten gebaseerde dynamiek

Op agenten gebaseerde dynamiek komt voor in de natuurlijke en sociale wereld. Toepassingen zijn onder meer zwermen en massaal, beweging van voetgangers en zelforganisatie van cellen tijdens de vroege ontwikkeling van organismen. Hoewel ze qua toepassing verschillend zijn, delen veel van deze opkomende patronen en collectieve dynamiek vergelijkbare kenmerken (bijv. Langeafstandscommunicatie, ruis, fluctuaties in populatieomvang en meerdere soorten agenten) en worden ze geconfronteerd met enkele van dezelfde modellerings- en analyse-uitdagingen. In deze lezing zal ik me concentreren op het voorbeeld van pigmentcelinteracties tijdens de vorming van zebravissen om verschillende manieren te illustreren om het gedrag van agentia te modelleren. We zullen bespreken hoe op agent gebaseerde modellen verband houden met andere benaderingen (bijv. cellulaire automaat en continuümmodellen) en wijzen op methoden voor het analyseren van celgebaseerde dynamiek met behulp van topologische technieken.

Martin Wechselberger (Universiteit van Sydney): Geometrische singuliere verstoringstheorie voorbij de standaardvorm

In deze lezing zal ik de geometrische singuliere verstoringstheorie bespreken, maar met een twist: ik concentreer me op een coördinaatonafhankelijke opstelling van de theorie. De noodzaak van zo'n theorie voorbij het standaardformulier wordt gemotiveerd door te kijken naar biochemische reactie, elektronische en mechanische oscillatormodellen die relaxatie-achtig gedrag vertonen. Hoewel de corresponderende modellen langzame en snelle processen bevatten die leiden tot meerdere tijdschaaldynamieken, nemen niet al deze modellen wereldwijd de vorm aan van een standaard langzaam-snel systeem. Vanuit een toepassingsoogpunt is het dus wenselijk om instrumenten te verschaffen om singulier verstoorde systemen op een coördinaat-onafhankelijke manier te analyseren.

Padi Fuster Aguilera (Universiteit van Tulane): Een PDE-model voor chemotaxis met logaritmische gevoeligheid en logistische groei

We bestuderen een bepaald model afgeleid van een chemotaxis-model met logaritmische gevoeligheid en logistische groei. We verkrijgen het bestaan ​​en de uniciteit van oplossingen, evenals resultaten voor de limietdiffusie van de oplossingen met Neumann-randvoorwaarden.

Yonatan Ashenafi (Rensselaer Polytechnisch Instituut): Statistische mobiliteitseigenschappen van choanoflagellaatkolonies

We bestuderen de stochastische hydrodynamica van geaggregeerde random walkers (ARW's), getypeerd door organismen die Choanoflagellaten worden genoemd. Het doel is om dynamiek op celschaal te koppelen aan dynamiek op kolonieschaal voor Choanoflagellate rozetten en kettingen. We gebruiken een synthese van lineaire autoregressieve stochastische processen om de effectieve statistische dynamiek van de Choanoflagellate-kolonies te verklaren in termen van kolonieparameters. We modelleren en karakteriseren de niet-lineaire chemotactische reactie van de aggregaten op een lokale chemische gradiënt in termen van kolonieparameters.

Judy Day (Unv. van Tennessee): Modellering van miltvuurinfectie door inademing: een onderzoeksreis

Op basis van werk dat werd gestart door het Mathematical Biosciences Institute, werd in 2011 een wiskundig model gepubliceerd dat de immuunrespons op inhalatie-anthrax-infectie onderzocht. Die publicatie leidde tot een samenwerking met het Amerikaanse Environmental Protection Agency, die uitgroeide tot een onderzoekswerkgroep, ondersteund door het National Institute for Mathematical and Biological Synthesis. Deze groep omvatte experts uit zowel de anthrax-onderzoeksgemeenschap als wiskundige modelbouwers. Gedurende een periode van meerdere jaren onderzochten leden van deze groep het nut van wiskundige modellering voor het begrijpen van risico's bij een lage dosis inhalatie-miltvuurinfectie. Deze poster beschrijft de reis van het onderzoek dat is geïnspireerd door deze gebeurtenissen en bespreekt de resultaten en relaties die het heeft gegenereerd.

Dan Dougherty (Amyris, Inc.): Technieken voor het stimuleren van vooruitgang in industriële biotechnologie

Amyris (NASDAQ: AMRS) is een wetenschappelijke en technologische leider in onderzoek, ontwikkeling en productie van pure, duurzame ingrediënten voor de markten Health & Wellness, Clean Beauty en Flavours & Fragrances.Amyris past zijn exclusieve, geavanceerde technologie toe, waaronder state-of-the-art machine learning, robotica en kunstmatige intelligentie om gist te ontwikkelen, dat in combinatie met suikerrietsiroop door middel van fermentatie wordt omgezet in zeer zuivere moleculen voor speciale ingrediënten. Amyris produceert duurzaam geproduceerde ingrediënten op industriële schaal voor B2B-partners en distribueert verder naar meer dan 3.000 van 's werelds topmerken, waarmee meer dan 200 miljoen consumenten worden bereikt. Amyris houdt vast aan haar No Compromise®-belofte dat alles wat ze maakt beter is voor mens en planeet. In deze presentatie geven we voorbeelden van rekentechnieken die worden gebruikt tijdens de ontwerp-, bouw-, test- en leerfasen van onderzoek en ontwikkeling. We zullen prominente aspecten van de natuurlijke biologie van gist belichten en hoe deze de gebruikte computationele benaderingen informeren. Metingen van statistische en computationele efficiëntie zullen worden verstrekt en we zullen afsluiten met enkele aanbevelingen voor toekomstige ontwikkelingen.

Paul Hurtado (Universiteit van Nevada, Reno): ODE-modellen uitbreiden met behulp van de gegeneraliseerde lineaire kettingtruc: een voorbeeld van een SEIR-model

De Linear Chain Trick (LCT) wordt al lang gebruikt om ODE-modellen te bouwen (met name overgangsmodellen voor gemiddelde veldtoestanden) door de impliciete aanname van exponentieel verdeelde passagetijden door elke toestand te vervangen door meer "bultvormige" gamma (of meer specifiek, Erlang ) distributies. Onlangs hebben we een Generalized Linear Chain Trick (GLCT) geïntroduceerd waarin we aantoonden dat er een eenvoudige manier was om gemiddelde veld-ODE's op te schrijven voor een veel bredere familie van veronderstelde "dwell-time"-distributies die bekend staan ​​als de Phase-type distributies. Dit zijn in wezen de slagtijd- of absorptietijdverdelingen voor Continuous Time Markov Chains (CTMC's), en omvatten Erlang, Hypoexponential, Coxian en gerelateerde distributies. Er zijn methoden ontwikkeld om deze matrix-exponentiële verdelingen aan gegevens te koppelen voor toepassingen van de wachtrijtheorie, waardoor meer flexibiliteit mogelijk is dan alleen het opnemen van best passende gammaverdelingen in de aannames van het ODE-model. In deze presentatie zal ik illustreren hoe het SEIR-model kan worden uitgebreid met behulp van de LCT en de GLCT, en hoe de structuur van het resulterende model, bekeken door de lens van de GLCT, kan worden gebruikt in daaropvolgende analytische en computationele analyses.

Wasiur KhudaBukhsh (Mathematical Biosciences Institute): Survival Dynamic Systems: overlevingsanalyse op individueel niveau van epidemische modellen op populatieniveau

Gemotiveerd door de klassieke Susceptible-Infected-Recovered (SIR) epidemische modellen voorgesteld door Kermack en Mckendrick, beschouwen we een klasse van stochastische compartimentele dynamische systemen met een notie van gedeeltelijke ordening tussen de compartimenten. Dergelijke systemen noemen we unidirectionele Mass Transfer Models (MTM's). We laten zien dat er een natuurlijke manier is om een ​​unidirectionele MTM te interpreteren als een Survival Dynamisch Systeem (SDS) dat wordt beschreven in termen van overlevingsfuncties in plaats van populatietellingen. Deze SDS-interpretatie stelt ons in staat om tools uit overlevingsanalyse te gebruiken om verschillende problemen aan te pakken met gegevensverzameling en statistische gevolgtrekking van unidirectionele MTM's. We gebruiken het SIR-model als een lopend voorbeeld om de ideeën te illustreren. We bespreken ook enkele mogelijke generalisaties van de methode.

Jinsu Kim (Universiteit van Californië, Irvine): Stochastische epigenoomsystemen met verschillende TF-bindingslocaties als voorspeller van in vivo parameters voor nucleosoomtoegankelijkheid

Bij cellulaire immuunreacties activeren ontstekingsliganden signaalafhankelijke transcriptiefactoren (SDTF's), die complexe tijdelijke profielen kunnen vertonen. SDTF's zijn centrale effectoren voor inflammatoire genexpressie. De informatie in SDTF-signalen moet echter ook op een stimulusspecifieke manier door het epigenoom worden gedecodeerd, om gecontroleerde plasticiteit in cellulaire epigenetische toestanden mogelijk te maken als reactie op omgevingsontmoetingen. De mechanismen en biofysische principes die verschillende epigenomen genereren als reactie op verschillende SDTF-signalering blijven onduidelijk. Hier ontwikkelen en analyseren we stochastische modellen van nucleosoomtoegankelijkheid om te bestuderen hoe SDTF-signalen de epigenoomdynamiek veranderen. Interessant is dat de reactie van ons epigenoommodel op SDTF-signalen ons helpt om de coöperativiteit van nucleosoom op genoomschaal in vivo te voorspellen. Twee alternatieve maar redelijke hypothesen over de coöperativiteit van parameters in stappen voor het uitpakken van nucleosoom werden experimenteel getest door middel van ATAC-sequencing. Op genoomschaal is de locatie van SDTF-binding een voorspeller van nucleosoomtoegankelijkheid, aangezien de epigenoomdynamiek verschillend afhangt van SDTF-bindingsplaatsen onder coöperatieve en niet-coöperatieve parameters. We zouden onze numerieke resultaten kunnen vergelijken met experimentele metingen om onze voorspelling te testen. Ons werk stelt een raamwerk voor dat een voorspellend begrip mogelijk maakt van hoe nucleosomen reageren op SDTF-signalering op specifieke genomische locaties om chromatine-veranderingen in gezondheids- en ziektetoestanden te produceren.

Ruby Kim (Duke University): Een wiskundig model van circadiaanse ritmes en dopamine

De superchiasmatische kern (SCN) dient als de primaire circadiane (24-uurs) klok bij zoogdieren en staat erom bekend belangrijke fysiologische functies te regelen, zoals de slaap-waakcyclus, hormonale ritmes en neurotransmitterregulatie. Experimentele resultaten suggereren dat sommige van deze functies het circadiane ritme wederzijds beïnvloeden, waardoor een complex en zeer homeostatisch netwerk ontstaat. Onder de stroomafwaartse producten van de klok zijn de wees-nucleaire receptoren REV-ERB en ROR bijzonder interessant omdat ze de kernklokcircuits coördineren. Recent experimenteel bewijs toont aan dat REV-ERB en ROR niet alleen cruciaal zijn voor het lipidenmetabolisme, maar ook betrokken zijn bij de synthese en afbraak van dopamine (DA), wat zinvolle klinische implicaties zou kunnen hebben voor aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson en stemmingsstoornissen.

We creëren een wiskundig model dat de circadiane klok, REV-ERB en ROR en hun feedback naar de klok omvat, en de invloeden van REV-ERB, ROR en BMAL1-CLOCK op het dopaminerge systeem. We vergelijken onze modelvoorspellingen met experimentele gegevens over klokcomponenten in verschillende licht-donkeromstandigheden en in de aanwezigheid van genetische verstoringen. Onze modelresultaten zijn consistent met experimentele resultaten op REV-ERB en ROR en stellen ons in staat om circadiane oscillaties in extracellulair dopamine en homovanillinezuur te voorspellen die goed overeenkomen met waarnemingen.

De voorspellingen van het wiskundige model komen overeen met een grote verscheidenheid aan experimentele waarnemingen. Onze berekeningen laten zien dat de door experimentatoren voorgestelde mechanismen waarmee REV-ERB, ROR en BMAL1-CLOCK het DA-systeem beïnvloeden, voldoende zijn om de circadiane oscillaties die worden waargenomen in dopaminerge variabelen te verklaren. Ons wiskundige model kan worden gebruikt voor verder onderzoek naar de effecten van de circadiane klok van zoogdieren op het dopaminerge systeem. RR

Bismark Oduro (California Univ. of Pennsylvania): Initiële agressieve behandelingsstrategieën voor het beheersen van door vectoren overgedragen ziekten zoals Chagas

De ziekte van Chagas is een groot gezondheidsprobleem op het platteland van Zuid- en Midden-Amerika, waar naar schatting 8 tot 11 miljoen mensen besmet zijn. Het is een door vectoren overgedragen ziekte die wordt veroorzaakt door de parasiet Trypanosoma cruzi, die voornamelijk op mensen wordt overgedragen via de beet van insectenvectoren van verschillende soorten zogenaamde kissing bugs. Een van de beheersmaatregelen om de verspreiding van de ziekte te verminderen, is het sproeien met insecticiden van wooneenheden om besmetting door de vectoren te voorkomen. Er is echter aangetoond dat herbesmetting van eenheden door vectoren al vier tot zes maanden na op insecticide gebaseerde controle-interventies optreedt. Ik zal het gewone differentieel presenteren

vergelijkingsmodellen van het type SIRS die licht werpen op de kosteneffectiviteit op lange termijn van bepaalde strategieën voor het beheersen van herbesmetting door vectoren. De resultaten laten zien dat een aanvankelijk zeer hoge sproeisnelheid het systeem in een gebied van de staatsruimte kan duwen met lage endemische besmettingsniveaus die op de lange termijn tegen relatief matige kosten kunnen worden gehandhaafd.

Jeungeun Park (Universiteit van Cincinnati): Een zwemstrategie van flagellaire bacteriën via het wikkelen van de flagella rond het cellichaam

Auteurs
Yongsam Kim (Chung-Ang University), Wanho Lee (Nationaal Instituut voor Wiskundige Wetenschappen), Sookkyung Lim (Universiteit van Cincinnati) en Jeungeun Park (Universiteit van Cincinnati)

Gevlagde bacteriën zwemmen door roterende flagellen die zijn verbonden met roterende motoren in hun celwand. De draairichting en snelheid van elke motor, en de elastische eigenschappen van het flagellum kenmerken hun zwempatronen. De patronen helpen hen om efficiënt naar gunstige omgevingen te gaan. In deze poster presenteren we een van de zwempatronen die worden waargenomen bij polair flagellaire soorten die leven in een belemmerde natuurlijke omgeving zoals Pseudomonas putida en Shewanella putrefaciens. Wanneer deze soorten in rechte stukken van richting proberen te veranderen, kunnen ze een langzame zwemfase ondergaan door de flagellen om het cellichaam te wikkelen. We onderzoeken numeriek het mechanisme van de wikkelbeweging. We laten in het bijzonder zien welke factoren de vorming van de verpakkingsmodus vergemakkelijken, en vergelijken onze numerieke voorbeelden met experimentele observatie in de literatuur.

Marissa Renardy (Universiteit van Michigan): Temporele en ruimtelijke analyses van tbc-granulomen om langetermijnresultaten te voorspellen

Mycobacterium tuberculosis (Mtb), de veroorzaker van tuberculose (TB), doodt wereldwijd meer mensen per jaar dan enig ander infectieus agens. Als het kenmerk van tuberculose zijn longgranulomen complexe structuren die zijn samengesteld uit immuuncellen die interageren met bacteriën en deze omringen, geïnfecteerde cellen en een necrotische kern. Deze interactie leidt in de loop van de tijd tot diverse granuloomresultaten, variërend van bacteriële sterilisatie tot ongecontroleerde bacteriegroei, evenals diverse ruimtelijke structuren. Momenteel zijn er geen systematische kwantitatieve methoden om de vorming, functie en ruimtelijke kenmerken van granulomen te classificeren. Dit type analyse zou een beter begrip en voorspelling mogelijk maken van granuloomgedrag dat bekende associaties heeft met slechte klinische resultaten voor tbc-patiënten. Hierin ontwikkelen we een temporeel en ruimtelijk analysekader voor TB-granulomen met behulp van een systeembiologische benadering die combineert: in silico granuloma-modellering, geografische informatiesystemen, topologische data-analyse en machine learning. We passen dit raamwerk toe op gesimuleerde granulomen om temporele granuloomdynamiek te begrijpen, de ruimtelijke structuur van granuloom te kwantificeren en de relatie tussen granuloomstructuur en bacteriegroei te voorspellen. Als proof-of-concept passen we onze in silico voorspellingen voor in vivo afgeleide gegevens om ons raamwerk te testen voor toekomstige toepassingen en als een gepersonaliseerde medicijninterventie.

Adam Rhodes (Universiteit van Alberta): Wiskundige modellering van de immuungemedieerde theorie van metastase

Auteurs
Adam Rhodes, afdeling wiskundige en statistische wetenschappen, Universiteit van Alberta
Prof. Thomas Hillen, Afdeling Wiskundige en Statistische Wetenschappen, Universiteit van Alberta

Accumulerend experimenteel en klinisch bewijs suggereert dat de immuunrespons op kanker niet uitsluitend anti-tumor is. Inderdaad, de pro-tumorrollen van het immuunsysteem - als leveranciers van groei- en pro-angiogene factoren of verdedigingen tegen bijvoorbeeld cytotoxische immuunaanvallen - worden al lang gewaardeerd, maar relatief weinig theoretische werken hebben hun effecten overwogen. Geïnspireerd door de recentelijk opgestelde "immuun-gemedieerde" theorie van metastase, ontwikkelen we een wiskundig model voor tumor-immuun interacties in de metastatische setting, dat zowel anti- als pro-tumor immuuneffecten omvat, en de experimenteel waargenomen tumor-geïnduceerde fenotypische plasticiteit van immuuncellen (tumor "opvoeding" van de immuuncellen). Na confrontatie van ons model met experimentele gegevens, gebruiken we het om de implicaties van de immuungemedieerde theorie van metastase te evalueren. We vinden dat tumoreducatie van immuuncellen de relatief slechte prestatie van immunotherapieën kan verklaren, en dat veel metastatische verschijnselen, waaronder metastatische opgeblazenheid, kiemrust en metastase naar plaatsen van verwonding, ook kunnen worden verklaard door de immuungemedieerde theorie van metastase . Onze resultaten suggereren dat verder werk gerechtvaardigd is om de pro-tumoreffecten van het immuunsysteem bij uitgezaaide kanker volledig op te helderen.

Suzanne L. Robertson (Virginia Commonwealth University): Buurtcontrole van door vectoren overgedragen ziekten

Uitbraken van door vectoren overgedragen ziekten zoals het Zika-virus kunnen optreden nadat een geïnfecteerd persoon het virus na een reis in een woonwijk heeft geïntroduceerd. Beheersstrategieën voor het beheersen van door vectoren overgedragen ziekten omvatten meestal grootschalige toepassing van larvicide of adulticide per vrachtwagen of vliegtuig, evenals huis-aan-huiscontrole-inspanningen waarvoor toestemming nodig is om toegang te krijgen tot privé-eigendom. De effectiviteit van deze laatste inspanningen is sterk afhankelijk van de bereidwilligheid van omwonenden. We presenteren een model voor de overdracht van door vectoren overgedragen ziekten in een buurt, rekening houdend met een netwerk van huizen die zijn verbonden via muggenverspreiding. We gebruiken dit model om de effectiviteit van verschillende controlestrategieën te vergelijken en te bepalen hoe optimaal gebruik van deur-tot-deurcontrole en sproeien vanuit de lucht afhangt van de mate van naleving van de bewoners en de beweging van muggen. Dit is het gezamenlijke werk met Jeffery Demers, Sharon Bewick, Folashade Agusto, Kevin Caillouet en Bill Fagan.

Deena R. Schmidt (Universiteit van Nevada, Reno): Besmettingsdynamiek op adaptieve netwerken: Norovirus als casestudy

Klassieke besmettingsmodellen, zoals SIR, en andere infectieziektemodellen gaan doorgaans uit van een goed gemengd contactproces. Dit kan onrealistisch zijn voor de verspreiding van infectieziekten waarbij de contactstructuur verandert als gevolg van de reacties van individuen op de infectieziekte. Personen die symptomen vertonen, kunnen zich bijvoorbeeld isoleren, of personen die op de hoogte zijn van een aanhoudende epidemie in de bevolking, kunnen hun contacten verminderen of veranderen. Hier onderzoeken we de besmettingsdynamiek in een adaptieve netwerkcontext, wat betekent dat het contactnetwerk in de loop van de tijd verandert als gevolg van individuen die reageren op een infectieziekte in de populatie. We beschouwen norovirus als een specifiek voorbeeld en onderzoeken vragen met betrekking tot ziektedynamiek en toepassingen op de volksgezondheid.

Alessandro Maria Selvitella (Purdue Univ. Fort Wayne) & Kathleen Lois Foster (Ball State Univ.): De impact van het milieu in de biomechanica van hagedissen blootleggen: van klassieke methoden tot modern statistisch leren

Auteurs
Prof. Kathleen Lois Foster, Afdeling Biologie, Ball State University
Prof. Alessandro Maria Selvitella, Departement Wiskundige Wetenschappen, Purdue University Fort Wayne

Buitengewone vorderingen op het gebied van rekenkracht hebben de ontwikkeling en toepassing van geavanceerde statistische analyses op biologische gebieden zoals genomica, ecologie en evolutie vergemakkelijkt. Maar zelfs nu, nu krachtige hardware- en softwaretools nog nooit zo toegankelijk zijn geweest en ondanks aanzienlijke vooruitgang in de statistische theorie, lijken fysiologische takken van de biologie, zoals biomechanica, vast te zitten in het verleden, met het alomtegenwoordige en bijna exclusieve gebruik van klassieke univariate statistieken. In deze poster bespreken we hoe modernere methoden voor machinaal leren de extractie en analyse van biomechanische gegevens beïnvloeden en revolutioneren. Dit zal worden besproken in de context van de locomotie van hagedissen en in contrast met de resultaten van klassieke univariate analyses.

Shuying Sun (Texas State University): Vergelijkende analyse van enkele haplotype-assemblage-algoritmen

Auteurs
Shuying Sun, Sherwin Massoudian en Allison Bertie Johnson

Haplotype-informatie is belangrijk om de genetische processen van ziekten beter te begrijpen. Daarom is het cruciaal om haplotypes te verkrijgen voor ziektestudies. Met de ontwikkeling van next generation sequencing (NGS) technologieën is het nu mogelijk om haplotypes te verkrijgen met behulp van sequencing reads. Het proces van het bepalen van haplotypes op basis van sequentielezingen wordt haplotype-assemblage genoemd. Het is een uitdaging om haplotype-assemblage uit te voeren omdat NGS-datasets erg groot zijn en complexe genetische en technologische kenmerken hebben. Hoewel er een groot aantal benaderingen of softwarepakketten zijn ontwikkeld, is het onduidelijk hoe goed deze programma's presteren. De meeste van hen zijn niet goed geëvalueerd, omdat ze mogelijk slechts worden vergeleken met een klein aantal (bijv. 1 of 2) andere methoden en worden gevalideerd op basis van verschillende datasets. In dit project voeren we een uitgebreide analyse uit om enkele momenteel beschikbare haplotype-assemblagesoftwarepakketten te vergelijken. We zullen ze ook beoordelen op basis van hun statistische of computationele methoden, algoritmische componenten en evaluatiefuncties. We zullen onze vergelijkingsresultaten tonen op basis van een openbaar beschikbare dataset. Met onze vergelijkingsresultaten zullen we gebruikers zowel gedetailleerde input geven over de prestaties van de huidige methoden als nieuwe perspectieven op haplotype-assemblage, wat nuttig zal zijn voor het ontwikkelen van nauwkeurigere en efficiëntere algoritmen.

Nayana Wanasingha (Universiteit van Cincinnati): Wiskundig model voor frequentiedemultiplicatie in Neurospora Crassa

Circadiane ritmes zijn een kenmerk dat in veel organismen wordt aangetroffen en die een vitale rol spelen bij het handhaven van de dagelijkse activiteiten van

24 uur. Recente studies hebben ontdekt dat verstoring van de circadiane ritmen leidt tot verschillende neurologische en stofwisselingsziekten. Meeslepen met omgevingscycli is een bepalende eigenschap van circadiane ritmes, en meesleuren van deze ritmes door cycli die twee keer of vaker per dag worden herhaald, wat bekend staat als subharmonische meevoering of frequentiedemultiplicatie, is ook een kenmerk dat is gebruikt om de architectuur te begrijpen. van circadiane systemen. De mechanistische blauwdrukken van het circadiane systeem van Neurospora Crassa, een filamenteuze schimmel, is vergelijkbaar met het zoogdiersysteem. Daarom zijn bevindingen in Neurospora overdraagbaar op het zoogdiersysteem. Experimenten tonen aan dat Neurospora frequentiedemultiplicatie vertoont naar externe temperatuurcycli met korte perioden. In deze studie ben ik van plan een wiskundig model op te stellen dat de kerncomponenten van het circadiane systeem van Neurospora vertegenwoordigt en theoretisch moleculaire profielen van frq-genexpressie onder verschillende entrainment-omstandigheden te voorspellen om aan te tonen dat de ritmische conidiatie van Neurospora een directe weerspiegeling is van moleculaire reacties onder verschillende entrainment-omstandigheden. regimes.