Informatie

De dominantievariantie op een enkele locus

De dominantievariantie op een enkele locus


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ik las het boek "Genetics and Analysis of Quantitative Traits", van Lynch en Walsh. Ik laat zien hoe de covariantie tussen twee individuen met IBD $Theta$ wordt verdeeld in alleen de component additieve variantie en dominantievariantie, zelfs in het eenvoudige $$ locusgeval.

Hier mijn begrip van de modellering (voor het eenvoudige geval van één allel):

Gegeven een genotypische waarde $G_{i,j}$ van gemiddelde $0$, $i,j in {0,1}$ vinden we de getallen $alpha_0$ en $alpha_1$ die de kleinste kwadraten van het volgende minimaliseren vorm $mathbb{E}(G_{i,j}-alpha_i-alpha_j)^2$, waarbij de verwachting boven de populatie ligt.

Vervolgens definiëren we de fouttermen in elk geval als $delta_{i,j}=G_{i,j}-alpha_i-alpha_j$. Van de eigenschappen, gezien als functies van de populatie, is $alpha_i$ onafhankelijk van $delta_{i,j}$, en beide hebben een gemiddelde $0$.

De bewering in het boek is dat gegeven twee individuen, met IBD $Theta$ en de kans dat het genotype gelijk is aan $Delta$, de covariantie van de genotypen $G_{i,j}$ en $G_{k,l }$ wordt gegeven door,

$$ ext{cov}(G_{i,j},G_{k,l}) = 2Theta sigma_A^2 +Delta sigma_D^2,$$

waarbij $sigma_A^2= ext{Var}(alpha_i)$, en $sigma_D^2 = ext{Var}(delta_{i,j})$.

Het uitbreiden van de LHS van de uitdrukking, waaruit blijkt dat $mathbb{E}[(alpha_i +alpha_j)(alpha_k+alpha_l)] =Theta sigma_A^2$ vrij eenvoudig is. Het lijkt ook te volgen uit de dat de termen $mathbb{E}[(alpha_i +alpha_j)delta_{k,l}]=0$ van onafhankelijkheid van fouten van de $alpha$.

Als we $mathbb{E}[delta_{i,j}delta_{k,l}]$ analyseren, zien we dat als beide genotypen gelijk zijn, wat optreedt met kans $Delta$, dit reduceert tot $ sigma_D^2$. Dit geeft ons een term $Theta sigma_D^2$. Verder, als zowel $i,j$ als $k,l$ geen IBD zijn, dan is de covariantie $0$. Maar als een van de twee allelen IBD is, dan is het mij niet duidelijk of dit de covariantie nog steeds $0$ zal zijn.

Het boek lijkt te beweren dat, tenzij beide allelen IBD zijn, $delta_{i,j}$ en $delta_{k,l}$ onafhankelijk zijn. Ik zie niet in waarom dit het geval is. Mis ik hier iets? Ik zou alle hulp waarderen.


Het lijkt erop dat ik de vraag kan oplossen. Mijn begrip is als volgt.

Laat $(X_1,Y_1)$, $(X_2,Y_2)$ (komt overeen met $i,j$ en $k,l$ in de vraag) de genotypen zijn van twee individuen op een bepaalde locatie. We nemen aan dat geen van beide individuen is ingeteeld. Definieer in dit geval egin{align*} Delta_7&= ext{Pr}( ext{Beide allelen ${X_1,Y_1}$ en ${X_2, Y_2}$ zijn IBD}), Delta_8&= ext{Pr}( ext{Precies één allelpaar van de vier paren is IBD}), Delta_9&= ext{Pr}( ext{ Geen IBD tussen de twee individuen}). end{align*} $Delta_7$, $Delta_8$ en $Delta_9$ worden berekend uit de stambomen. Bijvoorbeeld, voor niet-tweelingbroers en zussen, $Delta_7 = frac{1}{4}$, $Delta_8=frac{1}{2}$, $Delta_9 =frac{1}{4}$ .

We merken op dat de IBD-coëfficiënt (ook wel verwantschapscoëfficiënt genoemd) $Theta$ is egin{align*} Theta = frac{1}{2} Delta_7 + frac{1}{4} Delta_8. end{align*} Ook de broederschapscoëfficiënt, $Delta =Delta_7$. We hebben dus dat de covariantie tussen de genotypische waarde van twee individuen wordt gegeven door egin{align*} mathbb{E}[G(X_1,Y_1)G(X_2,Y_2)] =& Delta_7 mathbb{E} [G(X_1,Y_1)G(X_2,Y_2)| ext{beide IBD}] + &Delta_8 mathbb{E}[G(X_1,Y_1)G(X_2,Y_2)| ext{één IBD}] + Delta_9 mathbb{E}[G(X_1,Y_1)G(X_2,Y_2)| ekst{geen IBD}]. end{uitlijnen*}

Merk verder op dat, egin{align*} mathbb{E}[G(X_1,Y_1)G(X_2,Y_2)| ext{beide IBD}] &= mathbb{E}[G^2(X_1,Y_1)], &= sigma_A^2 +sigma_D^2. end{uitlijnen*}

egin{align*} mathbb{E}[G(X_1,Y_1)G(X_2,Y_2)| ext{geen IBD}] &= mathbb{E}[G(X_1,Y_1)] mathbb{E}[G(X_2,Y_2)], &=0. end{uitlijnen*}

egin{align*} mathbb{E}[G(X_1,Y_1)G(X_2,Y_2)| ext{one IBD}] &= mathbb{E}[(alpha(X)+alpha(Y_1)+delta(X,Y_1))(alpha(X)+alpha(Y_2)+ delta(X,Y_2))], &=mathbb{E}[alpha^2(X)] + 2 mathbb{E}(alpha(X) delta(X,Y_1)) + mathbb{E} [delta(X,Y_1)delta(X,Y_2)], &= frac{1}{2} sigma_A^2 + 2 mathbb{E} [ alpha(X) mathbb{E}[delta(X,Y_1) | X] ] + mathbb{E} [mathbb{E}[delta(X,Y_1)|X]mathbb{E}[delta(X,Y_2)|X]], &= frac {1}{2} sigma_A^2. end{uitlijnen*}

We hebben dus dat, egin{align*} mathbb{E}[G(X_1,Y_1)G(X_2,Y_2)] =& left(frac{1}{2}Delta_7 + frac{1 }{4}Delta_8 ight) 2 sigma_A^2 + Delta_7 sigma_D^2, &= 2Theta sigma_A^2 + Delta sigma_D^2, end{align*} wat gelijk is aan beweerde.


Single-locus heterotische effecten en dominantie door dominantie-interacties kunnen de genetische basis van heterosis in een elite rijsthybride adequaat verklaren

De genetische basis van heterosis van een elite rijsthybride werd onderzocht met behulp van een "vereeuwigde F (2)" -populatie geproduceerd door willekeurig gepermuteerde vermenging van 240 recombinante inteeltlijnen uit een kruising tussen de ouders van Shanyou 63, de meest gekweekte hybride in China . Metingen van heterosis voor kruisingen in de geïmmortaliseerde F(2)-populatie werden verkregen uit herhaalde veldproeven gedurende 2 jaar door de hybriden onderling te planten met de ouderlijke recombinante inteeltlijnen. De analyses werden uitgevoerd met behulp van een koppelingskaart die 231 segregerende moleculaire markerloci omvat die het gehele rijstgenoom beslaan. Heterotische effecten werden gedetecteerd op 33 loci voor de vier kenmerken met gemodificeerde samengestelde intervaltoewijzing. De heterotische loci vertoonden weinig overlap met kwantitatieve trait-loci voor trait-prestaties, wat suggereert dat heterosis en trait-prestaties kunnen worden geconditioneerd door verschillende sets van loci. Grote aantallen digene interacties werden opgelost met behulp van two-way ANOVA en bevestigd door randomisatietests. Allerlei genetische effecten, waaronder partiële, volledige en overdominantie op het niveau van een enkele locus en alle drie de vormen van digene interacties (additief door additief, additief door dominantie en dominantie door dominantie), droegen bij aan heterosis in de vereeuwigde F( 2) populatie, wat aangeeft dat deze genetische componenten elkaar niet uitsluiten in de genetische basis van heterosis. Heterotische effecten op het niveau van één locus, in combinatie met de marginale voordelen van dubbele heterozygoten veroorzaakt door dominantie door dominantie-interactie op het niveau van twee locus, zouden de genetische basis van heterosis in Shanyou 63 adequaat kunnen verklaren. Deze resultaten kunnen helpen om de eeuw- lang debat over de genetische basis van heterosis.


Dominantie genetische variantie en inteelt in natuurlijke populaties

Aangenomen wordt dat dominante genetische variantie weinig bijdraagt ​​aan de voorspelling van evolutionaire verandering in polygene eigenschappen. Dit is gebaseerd op de veronderstelling dat populaties groot, panmictisch en willekeurig paren zijn. De ecologische context van de meeste wilde populaties die tot nu toe zijn bestudeerd, schenden echter één, zo niet meerdere, van deze veronderstellingen, en het wijdverbreide voorkomen van inteelt en inteeltdepressie van fenotypische eigenschappen en fitness suggereert dat dominante genetische effecten alomtegenwoordig zijn. Dit hoofdstuk bespreekt wat genetische dominantie vertegenwoordigt op het niveau van een enkele locus en hoe dit bijdraagt ​​aan fenotypische variatie en bespreekt hoe dominantievariantie kan worden geschat met de nadruk op de complicaties die optreden bij wilde populaties en bij inteelt. Vervolgens worden empirische schattingen van dominantievariantie beoordeeld. Aangezien er geen schattingen zijn van dominantievariantie in het wild (behalve voor mensen), worden laboratorium- en landbouwpopulaties onderzocht, en het is aangetoond dat dominantievariantie een belangrijke bijdrage levert aan fenotypische variatie en in sommige gevallen evenveel bijdraagt ​​als additieve genetische variantie. Dit hoofdstuk bespreekt ook hoe inteelt en dominantie de voorspellingen van evolutionaire verandering beïnvloeden, en eindigt met een overzicht van enkele van de empirische vragen waarvoor genetische dominantie op zichzelf een belangrijke grootheid is. In dit hoofdstuk wordt betoogd dat dominantievariantie te lang is genegeerd, het vermogen om evolutionaire verandering te voorspellen kan belemmeren, een belangrijke bijdrage kan leveren aan fenotypische variantie, op zichzelf interessant is om te bestuderen en vele onderzoekspistes biedt. empirisch te onderzoeken.

Oxford Scholarship Online vereist een abonnement of aankoop om toegang te krijgen tot de volledige tekst van boeken binnen de service. Publieke gebruikers kunnen echter vrij de site doorzoeken en de samenvattingen en trefwoorden voor elk boek en hoofdstuk bekijken.

Abonneer u of log in om toegang te krijgen tot de volledige tekstinhoud.

Als u denkt dat u toegang zou moeten hebben tot deze titel, neem dan contact op met uw bibliothecaris.

Raadpleeg onze veelgestelde vragen om problemen op te lossen en als u het antwoord daar niet kunt vinden, neem dan contact met ons op.


Toetredingscodes

Primaire toetredingen

Europees Nucleotidenarchief

Gegevensdeposito's

Details van de SNP's die in het onderzoek zijn gebruikt, zijn gedeponeerd in dbSNP (//www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/) onder toegangsnummers ss1867919552-ss1868858426, en her-sequencinggegevens zijn gedeponeerd in EMBL Nucleotide Sequence Database (European Nucleotide Archive) onder toegangsnummer PRJEB10744. SNP-genotype- en fenotypegegevens en gedetailleerde DNA-sequentie-informatie van de belangrijkste kandidaatgenregio's zijn beschikbaar in Dryad (//dx.doi.org/10.5061/dryad.23h4q).


Materialen en methodes

Plantaardig materiaal

In de gecultiveerde octoploïde F.×ananassa, een pseudo-volwaardige F1-populatie verkregen uit een kruising tussen de Capitola-variëteit en het CF1116 (CireF_1116) genotype dat eerder is beschreven door Lerceteau-Köhler et al. (2003) gebruikt. De twee ouders Capitola en CF1116 vertonen respectievelijk PF- en SF-gedrag (Fig. 1A). De segregerende populatie plus de ouderlijnen werden waargenomen van 2002 tot 2007 onder tunnelproductie (tabel 1).

Analyses van de pseudo-full-sibling F1-populatie die segregeert voor de PF- en RU-kenmerken. Fenotypische gegevens werden verkregen van 2002 tot 2007, met uitzondering van 2006. Per jaar werden één tot vier planten per genotype bestudeerd. In 2003 zijn twee notaties uitgevoerd, bij de eerste aanplant van de segregerende populatie (genaamd 2003) en bij de tweede aanplant in 2003 (genaamd 2003b).

Jaar van waarneming . 2002 . 2003 . 2003b . 2004 . 2005 . 2007 .
Gestudeerde eigenschap:
Eeuwigdurende bloei (PF) PF-2002 PF-2003 PF-2003b PF-2004 PF-2005 PF-2007
Lopen (RU) RU-2002 RU-2003 RU-2005
Aantal planten per genotype 1 1 4 4 3 3
Jaar van waarneming . 2002 . 2003 . 2003b . 2004 . 2005 . 2007 .
Gestudeerde eigenschap:
Eeuwigdurende bloei (PF) PF-2002 PF-2003 PF-2003b PF-2004 PF-2005 PF-2007
Lopen (RU) RU-2002 RU-2003 RU-2005
Aantal planten per genotype 1 1 4 4 3 3

Analyses van de pseudo-full-sibling F1-populatie die segregeert voor de PF- en RU-kenmerken. Fenotypische gegevens werden verkregen van 2002 tot 2007, met uitzondering van 2006. Per jaar werden één tot vier planten per genotype bestudeerd. In 2003 zijn twee notaties uitgevoerd, bij de eerste aanplant van de segregerende populatie (genaamd 2003) en bij de tweede aanplant in 2003 (genaamd 2003b).

Jaar van waarneming . 2002 . 2003 . 2003b . 2004 . 2005 . 2007 .
Gestudeerde eigenschap:
Eeuwigdurende bloei (PF) PF-2002 PF-2003 PF-2003b PF-2004 PF-2005 PF-2007
Lopen (RU) RU-2002 RU-2003 RU-2005
Aantal planten per genotype 1 1 4 4 3 3
Jaar van waarneming . 2002 . 2003 . 2003b . 2004 . 2005 . 2007 .
Gestudeerde eigenschap:
Eeuwigdurende bloei (PF) PF-2002 PF-2003 PF-2003b PF-2004 PF-2005 PF-2007
Lopen (RU) RU-2002 RU-2003 RU-2005
Aantal planten per genotype 1 1 4 4 3 3

Fenotypering

De bloeiwijze en het verschijnen van primaire stolonen werden geëvalueerd op Capitola- en CF1116-ouders gedurende één productieseizoen (april tot oktober) door de nieuw uitgekomen organen elke 2 of 3 weken te tellen. Voor de segregerende populatie en hun ouders werd het PF-kenmerk geëvalueerd als het aantal nieuw opgekomen bloeiwijzen van eind mei tot begin augustus, terwijl RU werd geëvalueerd als het totale aantal primaire uitlopers dat in de zomer werd geteld. Deze metingen werden uitgevoerd over respectievelijk 6 en 3 jaar (tabel 1).

Gegevensanalyse

Voor de twee ouders en het nageslacht werden voor elk observatiejaar het gemiddelde en de standaarddeviatie van nieuw opgekomen bloeiwijzen en het aantal primaire stolonen berekend. Paarsgewijze vergelijkingen tussen ouders werden gedaan met behulp van Student's t-toets (P <0.05) voor het gemiddelde aantal bloeiwijzen en primaire uitlopers. Voor de twee eigenschappen PF en RU, en voor elk jaar van observatie, werden het genotypische effect binnen het nageslacht, de erfelijkheidsgraad in brede zin en de identificatie van een grensoverschrijdend kenmerk geëvalueerd zoals eerder beschreven door Lerceteau-Köhler et al. (2012). Spearman-correlatiecoëfficiënten werden berekend voor de verschillende eigenschapwaarden, zowel tussen als binnen jaren (PROC CORR SAS).

Evaluatie van PF als een Mendeliaanse eigenschap werd gedaan door het aantal nieuw opgekomen bloeiwijzen te groeperen in twee klassen, PF en SF (Fig. 2A). Een segregatieverhouding van 1:1 (PF:SF) van de segregerende populatie werd getest op goedheid van fit met de theoretische verhouding voor de hypothese dat één dominante locus de PF-eigenschap regelt (χ 2-test).

Frequentieverdeling van nieuw opgekomen bloeiwijzen (A) en primaire uitlopers (B) in de Capitola × CF1116 segregerende populatie. Waarden zijn de aangepaste middelen. De fenotypische waarden van de ouders, Capitola en CF1116, zijn aangegeven met pijlen. Elk genotype met minder dan drie of meer dan vier nieuw opgekomen bloeiwijzen werd respectievelijk als SF of PF beschouwd.

Frequentieverdeling van nieuw opgekomen bloeiwijzen (A) en primaire uitlopers (B) in de Capitola × CF1116-segregerende populatie. Waarden zijn de aangepaste middelen. De fenotypische waarden van de ouders, Capitola en CF1116, zijn aangegeven met pijlen. Elk genotype met minder dan drie of meer dan vier nieuw opgekomen bloeiwijzen werd respectievelijk als SF of PF beschouwd.

Genetische kaarten en QTL-detectie

Voor de octoploïde populatie werden de vrouwelijke en mannelijke genetische kaarten eerder ontwikkeld met behulp van gegevens verkregen van de kruising Capitola × CF1116 ( Rousseau-Gueutin et al., 2008 Lerceteau-Köhler et al., 2012). De PF-eigenschap werd in kaart gebracht als een Mendeliaanse marker genaamd FaPF. QTL-detectie werd uitgevoerd door composiet-interval mapping met behulp van QTL Cartographer-software ( Basten et al., 1997) zoals beschreven door Lerceteau-Köhler et al. (2012), behalve dat de logaritme van odds (LOD)-drempels overeenkwamen met een genoombreed significantieniveau van α = 0,05.


De dominantievariantie op een enkele locus - Biologie

Voor menselijke complexe eigenschappen is niet-additieve genetische variatie ingeroepen om "ontbrekende erfelijkheid" te verklaren, maar de ontdekking ervan wordt vaak verwaarloosd in genoombrede associatiestudies. Hier stellen we een methode voor om SNP-gegevens te gebruiken om het aandeel fenotypische variantie te verdelen en te schatten dat wordt toegeschreven aan additieve en dominante genetische variatie bij alle SNP's (h SNP 2 en δ SNP 2) bij niet-verwante individuen op basis van een orthogonaal model waarbij de schatting van h SNP 2 is onafhankelijk van die van δ SNP 2 . Met deze methode analyseerden we 79 kwantitatieve eigenschappen in 6.715 niet-verwante Europese Amerikanen. De schatting van δ S N P 2, gemiddeld over alle 79 kwantitatieve kenmerken, was 0,03, ongeveer een vijfde van die voor additieve variatie (gemiddelde h S N P 2 = 0,15). Er waren een paar eigenschappen die substantiële schattingen van δ S N P 2 lieten zien, die geen van alle werden gerepliceerd in een grotere steekproef van 11.965 individuen. We voerden verder genoombrede associatieanalyses uit van de 79 kwantitatieve eigenschappen en detecteerden SNP's met genoombrede significante dominantie-effecten alleen bij de ABO locus voor factor VIII en von Willebrand factor. Al deze resultaten suggereren dat dominantievariatie bij gemeenschappelijke SNP's slechts een klein deel van de fenotypische variatie voor complexe menselijke eigenschappen verklaart en weinig bijdraagt ​​aan het ontbrekende eng-sense erfelijkheidsprobleem.


Beoordelingsvragen aan het einde van het hoofdstuk

Wanneer het product van het lacZ-gen, bèta-galactosidase, een interactie aangaat met het substraat X-Gal op LB-agar, worden kolonies blauw.

Uitleg:
-genetische kaarten geven de relatieve positie van genen aan zoals ze langs het chromosoom zijn uitgelijnd, maar geven geen informatie over de ruimte tussen de genen
- fysieke kaarten zijn gebaseerd op de sequentie van het chromosoom en geven informatie over alle basenparen, maar geven mogelijk geen informatie over welke basenparen genen zijn

Welke eigenschap zou het beste reageren op kunstmatige selectie door de boer? A: Shell-kleur (59/112= .53)

Uitleg:
-Template-DNA wordt geïncubeerd met primers, nucleotiden en een thermostabiele polymerase in een buffer met Mg2+Mg2+-ionen (vereist voor polymerase-activiteit).

-PCR-reactie:
-Er is een initiële denaturatiestap bij 95 °C en vervolgens worden de volgende stappen 25-30 keer doorlopen.

1) 95 °C - Denaturatietijd - om ssDNA te genereren
2) 55 °C - Gloeitijd - primers binden aan complementaire regio's van het template-DNA
3) 68 °C - Verlengingstijd - het polymerase verlengt de primers om dsDNA te vormen.

-De incubatietijden zijn afhankelijk van de grootte van het DNA dat wordt gekopieerd.

-Na 25-30 cycli is er een laatste verlengingsstap bij 68 °C om ervoor te zorgen dat het polymerase de verlenging van alle DNA-strengen voltooit.


Inhoud

Het concept van dominantie werd geïntroduceerd door Gregor Johann Mendel. Hoewel Mendel, "De vader van de genetica", de term voor het eerst gebruikte in de jaren 1860, was hij pas in het begin van de twintigste eeuw algemeen bekend. Mendel merkte op dat voor een verscheidenheid aan eigenschappen van doperwten die te maken hebben met het uiterlijk van zaden, zaaddozen en planten, er twee afzonderlijke fenotypes waren, zoals ronde versus gerimpelde zaden, gele versus groene zaden, rode versus witte bloemen of hoge versus korte planten. Wanneer afzonderlijk gekweekt, produceerden de planten altijd dezelfde fenotypes, generatie na generatie. Wanneer lijnen met verschillende fenotypes werden gekruist (gekruist), verscheen er echter één en slechts één van de ouderlijke fenotypes in de nakomelingen (groen, of rond, of rood of lang). Toen deze hybride planten werden gekruist, vertoonden de nakomelingen echter de twee oorspronkelijke fenotypen, in een karakteristieke verhouding van 3:1, waarbij het meest voorkomende fenotype dat van de ouderlijke hybride planten was. Mendel redeneerde dat elke ouder in de eerste kruising homozygoot was voor verschillende allelen (de ene ouder AA en de andere ouder aa), die elk één allel aan het nageslacht bijdroegen, met als resultaat dat al deze hybriden heterozygoten (Aa) waren, en dat een van de twee allelen in het hybride kruis de expressie van de andere domineerde: een gemaskeerde a. De laatste kruising tussen twee heterozygoten (Aa X Aa) zou AA-, Aa- en aa-nakomelingen produceren in een 1:2:1 genotypeverhouding, waarbij de eerste twee klassen het (A) fenotype laten zien en de laatste het (a) fenotype. , waardoor de fenotypeverhouding van 3: 1 wordt geproduceerd.

Mendel gebruikte niet de termen gen, allel, fenotype, genotype, homozygoot en heterozygoot, die allemaal later werden geïntroduceerd. Hij introduceerde wel de notatie van hoofdletters en kleine letters voor respectievelijk dominante en recessieve allelen, die nog steeds in gebruik zijn.

In 1928 stelde de Britse populatiegeneticus Ronald Fisher voor dat dominantie berustte op natuurlijke selectie door de bijdrage van modificerende genen. In 1929 reageerde de Amerikaanse geneticus Sewall Wright door te stellen dat dominantie gewoon een fysiologisch gevolg is van metabole routes en de relatieve noodzaak van het betrokken gen. De verklaring van Wright werd een vaststaand feit in de genetica en het debat was grotendeels beëindigd. Van sommige eigenschappen kan hun dominantie echter worden beïnvloed door evolutionaire mechanismen. [4] [5] [6]

Chromosomen, genen en allelen Bewerken

De meeste dieren en sommige planten hebben gepaarde chromosomen en worden beschreven als diploïde. Ze hebben twee versies van elk chromosoom, één bijgedragen door de eicel van de moeder en de andere door het sperma van de vader, bekend als gameten, beschreven als haploïde en gecreëerd door meiose. Deze gameten versmelten vervolgens tijdens de bevruchting tijdens seksuele voortplanting tot een nieuwe eencellige zygote, die zich meerdere keren deelt, wat resulteert in een nieuw organisme met hetzelfde aantal paren chromosomen in elke (niet-gameet) cel als zijn ouders.

Elk chromosoom van een overeenkomend (homoloog) paar is structureel vergelijkbaar met het andere en heeft een zeer vergelijkbare DNA-sequentie (loci, singuliere locus). Het DNA in elk chromosoom functioneert als een reeks discrete genen die verschillende eigenschappen beïnvloeden. Elk gen heeft dus ook een overeenkomstige homoloog, die kan bestaan ​​in verschillende versies die allelen worden genoemd. De allelen op dezelfde locus op de twee homologe chromosomen kunnen identiek of verschillend zijn.

De bloedgroep van een mens wordt bepaald door een gen dat een A-, B-, AB- of O-bloedgroep creëert en zich in de lange arm van chromosoom negen bevindt. Er zijn drie verschillende allelen die aanwezig kunnen zijn op deze locus, maar er kunnen er maar twee aanwezig zijn in een individu, één geërfd van hun moeder en één van hun vader. [7]

Als twee allelen van een bepaald gen identiek zijn, wordt het organisme een homozygoot genoemd en wordt gezegd dat het homozygoot is met betrekking tot dat gen. Als in plaats daarvan de twee allelen verschillend zijn, is het organisme een heterozygoot en is het heterozygoot. De genetische samenstelling van een organisme, hetzij op een enkele locus of over al zijn genen gezamenlijk, wordt het genotype genoemd. Het genotype van een organisme beïnvloedt direct en indirect zijn moleculaire, fysieke en andere eigenschappen, die afzonderlijk of gezamenlijk het fenotype worden genoemd. Op heterozygote genloci interageren de twee allelen om het fenotype te produceren.

Volledige dominantie

Bij volledige dominantie maskeert het effect van het ene allel in een heterozygoot genotype het effect van het andere volledig. Er wordt gezegd dat het allel dat de ander maskeert dominant naar de laatste, en het allel dat wordt gemaskeerd wordt gezegd dat recessief naar de voormalige. [8] Volledige dominantie betekent dus dat het fenotype van de heterozygoot niet te onderscheiden is van dat van de dominante homozygoot.

Een klassiek voorbeeld van dominantie is de overerving van zaadvorm (erwtvorm) in erwten. Erwten kunnen rond zijn (geassocieerd met allel R) of gerimpeld (geassocieerd met allel R). In dit geval zijn drie combinaties van allelen (genotypes) mogelijk: RR en rr zijn homozygoot en Rr heterozygoot is. De RR individuen hebben ronde erwten en de rr individuen hebben gerimpelde erwten. In Rr individuen de R allel maskeert de aanwezigheid van de R allel, dus deze individuen hebben ook ronde erwten. Dus, allel R is volledig dominant over allel R, en allel R is recessief voor allel R.

Onvolledige dominantie

Onvolledige dominantie (ook wel gedeeltelijke dominantie, semi-dominantie of tussentijdse overerving) treedt op wanneer het fenotype van het heterozygote genotype verschilt van en vaak intermediair is aan de fenotypes van de homozygote genotypen. De bloemkleur van de leeuwenbek is bijvoorbeeld homozygoot voor rood of wit. Wanneer de rode homozygote bloem wordt gecombineerd met de witte homozygote bloem, levert het resultaat een roze leeuwebekbloem op. De roze leeuwebek is het resultaat van onvolledige dominantie. Een soortgelijk type onvolledige dominantie wordt gevonden in de vier-uur-plant, waarin roze kleur wordt geproduceerd wanneer rasechte ouders van witte en rode bloemen worden gekruist. In kwantitatieve genetica, waar fenotypes numeriek worden gemeten en behandeld, als het fenotype van een heterozygoot precies tussen (numeriek) dat van de twee homozygoten ligt, wordt gezegd dat het fenotype vertoont geen dominantie helemaal niet, d.w.z. dominantie bestaat alleen wanneer de fenotypemaat van de heterozygoot dichter bij de ene homozygoot ligt dan bij de andere.

Wanneer planten van de F1 generatie zijn zelfbestoven, de fenotypische en genotypische verhouding van de F2 generatie zal 1:2:1 zijn (Rood:Roze:Wit). [9]

Co-dominantie Edit

Co-dominantie treedt op wanneer de bijdragen van beide allelen zichtbaar zijn in het fenotype.

In het ABO-bloedgroepsysteem worden chemische modificaties van een glycoproteïne (het H-antigeen) op het oppervlak van bloedcellen bijvoorbeeld gecontroleerd door drie allelen, waarvan er twee co-dominant zijn voor elkaar (IA , ik B ) en dominant over recessief l op de ABO-locatie. De IA en ik B allelen produceren verschillende modificaties. Het enzym gecodeerd door IA voegt een N-acetylgalactosamine toe aan een membraangebonden H-antigeen. De ik B enzym voegt een galactose toe. De l allel produceert geen wijziging. dus de IA en ik B allelen zijn elk dominant voor l (ik een ik een en ik een ik individuen hebben allebei type A-bloed, en I B I B en ik ben individuen hebben allebei type B-bloed), maar I A I B individuen hebben beide wijzigingen op hun bloedcellen en hebben dus type AB-bloed, dus de IA en ik B allelen zouden co-dominant zijn.

Een ander voorbeeld doet zich voor op de locus voor de bètaglobinecomponent van hemoglobine, waar de drie moleculaire fenotypes van Hb A /Hb A , Hb A /Hb S , en Hb S /Hb S zijn allemaal te onderscheiden door eiwitelektroforese. (De medische aandoening die wordt veroorzaakt door het heterozygote genotype wordt genoemd sikkelcel-eigenschap en is een mildere aandoening te onderscheiden van sikkelcelanemie, dus de allelen laten zien incomplete dominantie met betrekking tot bloedarmoede, zie hierboven). Voor de meeste genloci op moleculair niveau worden beide allelen co-dominant tot expressie gebracht, omdat beide worden getranscribeerd in RNA.

Co-dominantie, waarbij allelische producten naast elkaar bestaan ​​in het fenotype, verschilt van onvolledige dominantie, waarbij de kwantitatieve interactie van allelproducten een intermediair fenotype produceert. Bijvoorbeeld, in co-dominantie zullen een rode homozygote bloem en een witte homozygote bloem nakomelingen produceren met rode en witte vlekken. Wanneer planten van de F1-generatie zelfbestuivend zijn, zal de fenotypische en genotypische verhouding van de F2-generatie 1:2:1 zijn (Red:Spotted:White). Deze verhoudingen zijn dezelfde als die voor onvolledige dominantie. Nogmaals, deze klassieke terminologie is ongepast - in werkelijkheid zouden dergelijke gevallen helemaal niet dominant moeten zijn.

Veelvoorkomende misvattingen aanpakken

Hoewel het vaak handig is om over een recessief allel of een dominante eigenschap, dominantie is niet inherent aan een allel of het fenotype ervan. Dominantie is een relatie tussen twee allelen van een gen en de bijbehorende fenotypes. Een "dominant" allel is dominant voor een bepaald allel van hetzelfde gen dat kan worden afgeleid uit de context, maar het kan recessief zijn voor een derde allel en codominant voor een vierde. Evenzo is een "recessieve" eigenschap een eigenschap die verband houdt met een bepaald recessief allel dat door de context wordt geïmpliceerd, maar diezelfde eigenschap kan voorkomen in een andere context waar het te wijten is aan een ander gen en een dominant allel.

Dominantie staat los van de aard van het fenotype zelf, dat wil zeggen of het wordt beschouwd als "normaal" of "abnormaal", "standaard" of "niet-standaard", "gezond" of "ziek", "sterker" of "zwakker, " of min of meer extreem. Een dominant of recessief allel kan verantwoordelijk zijn voor elk van deze eigenschapstypen.

Dominantie bepaalt niet of een allel schadelijk, neutraal of voordelig is. Selectie moet echter indirect via fenotypen op genen werken, en dominantie beïnvloedt de blootstelling van allelen in fenotypen, en daarmee de snelheid van verandering in allelfrequenties onder selectie. Schadelijke recessieve allelen kunnen in een populatie bij lage frequenties blijven bestaan, waarbij de meeste exemplaren in heterozygoten worden gedragen, zonder kosten voor die individuen. Deze zeldzame recessieven vormen de basis voor veel erfelijke genetische aandoeningen.

Dominantie is ook niet gerelateerd aan de verdeling van allelen in de populatie. Zowel dominante als recessieve allelen kunnen extreem vaak voorkomen of extreem zeldzaam zijn.

In de genetica begonnen symbolen als algebraïsche tijdelijke aanduidingen. Wanneer het ene allel dominant is ten opzichte van het andere, is de oudste conventie om het dominante allel met een hoofdletter te symboliseren. Het recessieve allel krijgt dezelfde letter in kleine letters. In het erwtvoorbeeld is het, zodra de dominantierelatie tussen de twee allelen bekend is, mogelijk om het dominante allel dat een ronde vorm produceert aan te duiden met een hoofdlettersymbool R, en het recessieve allel dat een gerimpelde vorm produceert door een symbool in kleine letters R. De homozygote dominante, heterozygote en homozygote recessieve genotypen worden dan geschreven RR, Rr, en rr, respectievelijk. Het zou ook mogelijk zijn om de twee allelen aan te duiden als: W en met wie, en de drie genotypen WW, Ww, en ww, waarvan de eerste twee ronde erwten produceerden en de derde gerimpelde erwten. De keuze van "R" of "W", aangezien het symbool voor het dominante allel niet vooraf beoordeelt of het allel dat het "ronde" of "gerimpelde" fenotype veroorzaakt wanneer homozygoot het dominante is.

Een gen kan meerdere allelen hebben. Elk allel wordt gesymboliseerd door het locussymbool gevolgd door een uniek superscript. Bij veel soorten wordt het meest voorkomende allel in de wilde populatie het wildtype-allel genoemd. Het wordt gesymboliseerd met een +-teken als superscript. Andere allelen zijn dominant of recessief ten opzichte van het wildtype allel. Voor recessieve allelen is het locussymbool in kleine letters. Voor allelen met enige mate van dominantie ten opzichte van het wildtype-allel, is de eerste letter van het locussymbool in hoofdletters. Hier zijn bijvoorbeeld enkele van de allelen op de een locus van de laboratoriummuis, Mus musculus: een ja , dominant geel een + , wildtype en een bt , zwart en getint. De een bt allel recessief is voor het wildtype allel, en het een ja allel is codominant voor het wildtype allel. De een ja allel is ook codominant voor de een bt allel, maar het aantonen van die relatie gaat de grenzen van de regels voor genetische nomenclatuur van muizen te boven.

Regels voor genetische nomenclatuur zijn geëvolueerd naarmate de genetica complexer is geworden. Comités hebben de regels voor sommige soorten gestandaardiseerd, maar niet voor alle soorten. Regels voor de ene soort kunnen enigszins afwijken van de regels voor een andere soort. [10] [11]

Meerdere allelen Bewerken

Hoewel elk individu van een diploïde organisme hoogstens twee verschillende allelen op één locus heeft (afgezien van aneuploïdieën), bestaan ​​de meeste genen in een groot aantal allele versies in de populatie als geheel. Als de allelen verschillende effecten hebben op het fenotype, kunnen hun dominantierelaties soms worden beschreven als een reeks.

De vachtkleur bij huiskatten wordt bijvoorbeeld beïnvloed door een reeks allelen van de TYR gen (dat codeert voor het enzym tyrosinase). de allelen C, c b , c s , en c a (respectievelijk full colour, Birmaans, Siamees en albino) produceren verschillende niveaus van pigment en dus verschillende niveaus van kleurverdunning. De C allel (full colour) is volledig dominant over de laatste drie en de c a allel (albino) is volledig recessief voor de eerste drie. [12] [13] [14]

Autosomaal versus geslachtsgebonden dominantie

Bij mensen en andere zoogdiersoorten wordt het geslacht bepaald door twee geslachtschromosomen, het X-chromosoom en het Y-chromosoom. Menselijke vrouwtjes zijn meestal XX mannen zijn meestal XY. De resterende paren chromosoom worden gevonden in beide geslachten en worden autosomen genoemd. genetische eigenschappen vanwege loci op deze chromosomen worden beschreven als autosomaal en kunnen dominant of recessief zijn. Genetische eigenschappen op de x en Y chromosomen worden geslachtsgebonden genoemd, omdat ze verband houden met geslachtschromosomen, niet omdat ze kenmerkend zijn voor het ene of het andere geslacht. In de praktijk verwijst de term bijna altijd naar: x-gebonden eigenschappen en een groot aantal van dergelijke eigenschappen (zoals rood-groen kleurenziendeficiëntie) worden niet beïnvloed door seks. Vrouwtjes hebben twee exemplaren van elke genlocus die op het X-chromosoom wordt gevonden, net als voor de autosomen, en dezelfde dominantierelaties zijn van toepassing. Mannetjes hebben echter slechts één kopie van elk X-chromosoomgenlocus en worden beschreven als hemizygoot voor deze genen. Het Y-chromosoom is veel kleiner dan het x, en bevat een veel kleinere set genen, inclusief, maar niet beperkt tot, genen die 'mannelijkheid' beïnvloeden, zoals het SRY-gen voor testisbepalende factor. Dominantieregels voor geslachtsgebonden genloci worden bepaald door hun gedrag bij de vrouw: omdat de man maar één allel heeft (behalve in het geval van bepaalde typen Y-chromosoomaneuploïdie), wordt dat allel altijd uitgedrukt, ongeacht of het dominant of dominant is. recessief. Vogels hebben chromosomen van het tegenovergestelde geslacht: mannelijke vogels hebben ZZ-chromosomen en vrouwelijke vogels ZW-chromosomen. De overerving van eigenschappen herinnert echter aan het XY-systeem, anders kunnen mannelijke zebravinken een wit kleurend gen dragen in hun één of twee Z-chromosoom, maar vrouwtjes ontwikkelen altijd een witte kleur. Sprinkhanen hebben XO-systeem. Vrouwen hebben XX, maar mannen alleen X. Er is helemaal geen Y-chromosoom.

Epistase Bewerken

Epistase ["epi + stilstand = bovenop zitten"] is een interactie tussen allelen op twee verschillend gen loci die een enkele eigenschap beïnvloeden, die soms kan lijken op een dominantie-interactie tussen twee verschillend allelen aan de dezelfde plaats. Epistasis modifies the characteristic 9:3:3:1 ratio expected for two non-epistatic genes. For two loci, 14 classes of epistatic interactions are recognized. As an example of recessieve epistasie, one gene locus may determine whether a flower pigment is yellow (AA of Aa) or green (aa), while another locus determines whether the pigment is produced (BB of Bb) or not (bb). In een bb plant, the flowers will be white, irrespective of the genotype of the other locus as AA, Aa, of aa. De bb combination is niet dominant to the EEN allele: rather, the B gene shows recessieve epistasie naar de EEN gene, because the B locus when homozygous for the recessief allel (bb) suppresses phenotypic expression of the EEN plaats. In a cross between two AaBb plants, this produces a characteristic 9:3:4 ratio, in this case of yellow : green : white flowers.

In dominant epistasis, one gene locus may determine yellow or green pigment as in the previous example: AA en Aa are yellow, and aa are green. A second locus determines whether a pigment precursor is produced (dd) or not (DD of dd). Here, in a DD of dd plant, the flowers will be colorless irrespective of the genotype at the EEN locus, because of the epistatic effect of the dominant NS allele. Thus, in a cross between two AaDd plants, 3/4 of the plants will be colorless, and the yellow and green phenotypes are expressed only in dd planten. This produces a characteristic 12:3:1 ratio of white : yellow : green plants.

Supplementary epistasis occurs when two loci affect the same phenotype. For example, if pigment color is produced by CC of Cc maar niet cc, and by DD of dd maar niet dd, then pigment is not produced in any genotypic combination with either cc of dd. That is, beide loci must have at least one dominant allele to produce the phenotype. This produces a characteristic 9:7 ratio of pigmented to unpigmented plants. Complementary epistasis in contrast produces an unpigmented plant if and only if the genotype is cc en dd, and the characteristic ratio is 15:1 between pigmented and unpigmented plants. [15]

Classical genetics considered epistatic interactions between two genes at a time. It is now evident from molecular genetics that all gene loci are involved in complex interactions with many other genes (e.g., metabolic pathways may involve scores of genes), and that this creates epistatic interactions that are much more complex than the classic two-locus models.

Hardy–Weinberg principle (estimation of carrier frequency) Edit

The frequency of the heterozygous state (which is the carrier state for a recessive trait) can be estimated using the Hardy–Weinberg formula: p 2 + 2 p q + q 2 = 1 +2pq+q^<2>=1>

This formula applies to a gene with exactly two alleles and relates the frequencies of those alleles in a large population to the frequencies of their three genotypes in that population.

Bijvoorbeeld, als P is the frequency of allele EEN, en Q is the frequency of allele een then the terms P 2 , 2pq, en Q 2 are the frequencies of the genotypes AA, Aa en aa respectievelijk. Since the gene has only two alleles, all alleles must be either EEN of een en P + Q = 1 . Now, if EEN is completely dominant to een then the frequency of the carrier genotype Aa cannot be directly observed (since it has the same traits as the homozygous genotype AA), however it can be estimated from the frequency of the recessive trait in the population, since this is the same as that of the homozygous genotype aa. i.e. the individual allele frequencies can be estimated: Q = √ f (aa) , P = 1 − Q , and from those the frequency of the carrier genotype can be derived: f (Aa) = 2pq .

This formula relies on a number of assumptions and an accurate estimate of the frequency of the recessive trait. In general, any real-world situation will deviate from these assumptions to some degree, introducing corresponding inaccuracies into the estimate. If the recessive trait is rare, then it will be hard to estimate its frequency accurately, as a very large sample size will be needed.

Dominant versus advantageous Edit

The property of "dominant" is sometimes confused with the concept of advantageous and the property of "recessive" is sometimes confused with the concept of deleterious, but the phenomena are distinct. Dominance describes the phenotype of heterozygotes with regard to the phenotypes of the homozygotes and without respect to the degree to which different phenotypes may be beneficial or deleterious. Since many genetic disease alleles are recessive and because the word dominance has a positive connotation, the assumption that the dominant phenotype is superior with respect to fitness is often made. This is not assured however as discussed below while most genetic disease alleles are deleterious and recessive, not all genetic diseases are recessive.

Nevertheless, this confusion has been pervasive throughout the history of genetics and persists to this day. Addressing this confusion was one of the prime motivations for the publication of the Hardy–Weinberg principle.

The molecular basis of dominance was unknown to Mendel. It is now understood that a gene locus includes a long series (hundreds to thousands) of bases or nucleotides of deoxyribonucleic acid (DNA) at a particular point on a chromosome. The central dogma of molecular biology states that "DNA makes RNA makes protein", that is, that DNA is transcribed to make an RNA copy, and RNA is translated to make a protein. In this process, different alleles at a locus may or may not be transcribed, and if transcribed may be translated to slightly different versions of the same protein (called isoforms). Proteins often function as enzymes that catalyze chemical reactions in the cell, which directly or indirectly produce phenotypes. In any diploid organism, the DNA sequences of the two alleles present at any gene locus may be identical (homozygous) or different (heterozygous). Even if the gene locus is heterozygous at the level of the DNA sequence, the proteins made by each allele may be identical. In the absence of any difference between the protein products, neither allele can be said to be dominant (see co-dominance, above). Even if the two protein products are slightly different (allozymes), it is likely that they produce the same phenotype with respect to enzyme action, and again neither allele can be said to be dominant.

Loss of function and haplosufficiency Edit

Dominance typically occurs when one of the two alleles is non-functional at the molecular level, that is, it is not transcribed or else does not produce a functional protein product. This can be the result of a mutation that alters the DNA sequence of the allele. [ citaat nodig ] An organism homozygous for the non-functional allele will generally show a distinctive phenotype, due to the absence of the protein product. For example, in humans and other organisms, the unpigmented skin of the albino phenotype [16] results when an individual is homozygous for an allele that encodes a non-functional version of an enzyme needed to produce the skin pigment melanin. It is important to understand that it is not the lack of function that allows the allele to be described as recessive: this is the interaction with the alternative allele in the heterozygote. Three general types of interaction are possible:

  1. In the typical case, the single functional allele makes sufficient protein to produce a phenotype identical to that of the homozygote: this is called haplosufficiency. For example, suppose the standard amount of enzyme produced in the functional homozygote is 100%, with the two functional alleles contributing 50% each. The single functional allele in the heterozygote produces 50% of the standard amount of enzyme, which is sufficient to produce the standard phenotype. If the heterozygote and the functional-allele homozygote have identical phenotypes, the functional allele is dominant to the non-functional allele. This occurs at the albino gene locus: the heterozygote produces sufficient enzyme to convert the pigment precursor to melanin, and the individual has standard pigmentation.
  2. Less commonly, the presence of a single functional allele gives a phenotype that is not normal but less severe than that of the non-functional homozygote. This occurs when the functional allele is not haplo-sufficient. The terms haplo-insufficiency and incomplete dominance are typically applied to these cases. The intermediate interaction occurs where the heterozygous genotype produces a phenotype intermediate between the two homozygotes. Depending on which of the two homozygotes the heterozygote most resembles, one allele is said to show incomplete dominantie over the other. For example, in humans the Hb gene locus is responsible for the Beta-chain protein (HBB) that is one of the two globin proteins that make up the blood pigment hemoglobin. [16] Many people are homozygous for an allele called Hb A some persons carry an alternative allele called Hb S , either as homozygotes or heterozygotes. The hemoglobin molecules of Hb S /Hb S homozygotes undergo a change in shape that distorts the morphology of the red blood cells, and causes a severe, life-threatening form of anemia called sickle-cell anemia. Persons heterozygous Hb A /Hb S for this allele have a much less severe form of anemia called sickle-cell trait. Because the disease phenotype of Hb A /Hb S heterozygotes is more similar to but not identical to the Hb A /Hb A homozygote, the Hb A allele is said to be incompletely dominant naar de Hb S allele.
  3. Rarely, a single functional allele in the heterozygote may produce insufficient gene product for any function of the gene, and the phenotype resembles that of the homozygote for the non-functional allele. This complete haploinsufficiency is very unusual. In these cases, the non-functional allele would be said to be dominant to the functional allele. This situation may occur when the non-functional allele produces a defective protein that interferes with the proper function of the protein produced by the standard allele. The presence of the defective protein "dominates" the standard protein, and the disease phenotype of the heterozygote more closely resembles that of the homozygote for two defective alleles. The term "dominant" is often incorrectly applied to defective alleles whose homozygous phenotype has not been examined, but which cause a distinct phenotype when heterozygous with the normal allele. This phenomenon occurs in a number of trinucleotide repeat diseases, one example being Huntington's disease. [17]

Dominant-negative mutations Edit

Many proteins are normally active in the form of a multimer, an aggregate of multiple copies of the same protein, otherwise known as a homomultimeric protein or homooligomeric protein. In fact, a majority of the 83,000 different enzymes from 9800 different organisms in the BRENDA Enzyme Database [18] represent homooligomers. [19] When the wild-type version of the protein is present along with a mutant version, a mixed multimer can be formed. A mutation that leads to a mutant protein that disrupts the activity of the wild-type protein in the multimer is a dominant-negative mutation.

A dominant-negative mutation may arise in a human somatic cell and provide a proliferative advantage to the mutant cell, leading to its clonal expansion. For instance, a dominant-negative mutation in a gene necessary for the normal process of programmed cell death (Apoptosis) in response to DNA damage can make the cell resistant to apoptosis. This will allow proliferation of the clone even when excessive DNA damage is present. Such dominant-negative mutations occur in the tumor suppressor gene p53. [20] [21] The P53 wild-type protein is normally present as a four-protein multimer (oligotetramer). Dominant-negative p53 mutations occur in a number of different types of cancer and pre-cancerous lesions (e.g. brain tumors, breast cancer, oral pre-cancerous lesions and oral cancer). [20]

Dominant-negative mutations also occur in other tumor suppressor genes. For instance two dominant-negative germ line mutations were identified in the Ataxia telangiectasia mutated (ATM) gene which increases susceptibility to breast cancer. [22] Dominant negative mutations of the transcription factor C/EBPα can cause acute myeloid leukemia. [23] Inherited dominant negative mutations can also increase the risk of diseases other than cancer. Dominant-negative mutations in Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) are associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension. [24]

Dominant-negative mutations have also been described in organisms other than humans. In fact, the first study reporting a mutant protein inhibiting the normal function of a wild-type protein in a mixed multimer was with the bacteriophage T4 tail fiber protein GP37. [25] Mutations that produce a truncated protein rather than a full-length mutant protein seem to have the strongest dominant-negative effect in the studies of P53, ATM, C/EBPα, and bacteriophage T4 GP37.

In humans, many genetic traits or diseases are classified simply as "dominant" or "recessive". Especially with so-called recessive diseases, which are indeed a factor of recessive genes, but can oversimplify the underlying molecular basis and lead to misunderstanding of the nature of dominance. For example, the recessive genetic disease phenylketonuria (PKU) [26] results from any of a large number (>60) of alleles at the gene locus for the enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH). [27] Many of these alleles produce little or no PAH, as a result of which the substrate phenylalanine (Phe) and its metabolic byproducts accumulate in the central nervous system and can cause severe intellectual disability if untreated.

To illustrate these nuances, the genotypes and phenotypic consequences of interactions among three hypothetical PAH alleles are shown in the following table: [28]

In unaffected persons homozygous for a standard functional allele (AA), PAH activity is standard (100%), and the concentration of phenylalanine in the blood [Phoe] is about 60 μM (= μmol/L). In untreated persons homozygous for one of the PKU alleles (BB), PAH activity is close to zero, [Phe] ten to forty times standard, and the individual manifests PKU.

In de AB heterozygote, PAH activity is only 30% (not 50%) of standard, blood [Phoe] is elevated two-fold, and the person does not manifest PKU. Dus de EEN allele is dominant to the B allele with respect to PKU, but the B allele is incompletely dominant to the EEN allele with respect to its molecular effect, determination of PAH activity level (0.3% < 30% << 100%). eindelijk, de EEN allele is an incomplete dominant to B with respect to [Phe], as 60 μM < 120 μM << 600 μM. Note once more that it is irrelevant to the question of dominance that the recessive allele produces a more extreme [Phe] phenotype.

For a third allele C, een CC homozygote produces a very small amount of PAH enzyme, which results in a somewhat elevated level of [Phoe] in the blood, a condition called hyperphenylalaninemia, which does not result in intellectual disability.

That is, the dominance relationships of any two alleles may vary according to which aspect of the phenotype is under consideration. It is typically more useful to talk about the phenotypic consequences of the allelic interactions involved in any genotype, rather than to try to force them into dominant and recessive categories.


Variation in the SERPINA6/SERPINA1 locus alters morning plasma cortisol, hepatic corticosteroid binding globulin expression, gene expression in peripheral tissues, and risk of cardiovascular disease

The stress hormone cortisol modulates fuel metabolism, cardiovascular homoeostasis, mood, inflammation and cognition. The CORtisol NETwork (CORNET) consortium previously identified a single locus associated with morning plasma cortisol. Identifying additional genetic variants that explain more of the variance in cortisol could provide new insights into cortisol biology and provide statistical power to test the causative role of cortisol in common diseases. The CORNET consortium extended its genome-wide association meta-analysis for morning plasma cortisol from 12,597 to 25,314 subjects and from

7 M SNPs, in 17 population-based cohorts of European ancestries. We confirmed the genetic association with SERPINA6/SERPINA1. This locus contains genes encoding corticosteroid binding globulin (CBG) and α1-antitrypsin. Expression quantitative trait loci (eQTL) analyses undertaken in the STARNET cohort of 600 individuals showed that specific genetic variants within the SERPINA6/SERPINA1 locus influence expression of SERPINA6 rather than SERPINA1 in the liver. Moreover, trans-eQTL analysis demonstrated effects on adipose tissue gene expression, suggesting that variations in CBG levels have an effect on delivery of cortisol to peripheral tissues. Two-sample Mendelian randomisation analyses provided evidence that each genetically-determined standard deviation (SD) increase in morning plasma cortisol was associated with increased odds of chronic ischaemic heart disease (0.32, 95% CI 0.06-0.59) and myocardial infarction (0.21, 95% CI 0.00-0.43) in UK Biobank and similarly in CARDIoGRAMplusC4D. These findings reveal a causative pathway for CBG in determining cortisol action in peripheral tissues and thereby contributing to the aetiology of cardiovascular disease.


METHODS AND RESULTS

The quantities needed to obtain the expression for FNS en QNS are the gene diversity within populations HS, the overall Ht, the variance among populations VB, and the additive variance within populations VAW.

With these quantities, FNS is defined as (H artl and C lark 1997), while QNS is defined as

(B onnin et al. 1996), where VB is the among population component of variance for the trait, and VAW is the additive genetic variance within populations. The factor 2 associated with VAW is due to the fact that for quantitative traits genotypes are compared, while genes are compared when computing FNS (L ynch and S pitze 1994).

Consider a locus with two alleles, EEN en B, with respective frequencies Pl en Ql = 1 − Pl in population l. We use the notation of Falconer (F alconer and M ac K ay 1996) for genotypic value. Under regular inbreeding, genotypic values and frequencies of the different genotypes are given in Table 1 .

TAFEL 1

Genotypes, their genotypic values, and frequencies in a population with inbreeding coefficient F due to regular inbreeding

Gene diversity within population HS depends only on allelic frequencies. It writes as

Overall diversity Ht writes as

where is the average frequency of the recessive allele EEN.

The variance among populations of trait means, VB is defined as

After replacement and simplifications, VB wordt

While under pure additivity, VB is proportional to (and therefore to the first and second moments of allele frequencies), in the presence of dominance VB becomes a complex function of higher moments of allele frequencies. The effect of dominance depends on allelic frequencies and gene diversity. When the recessive allele is frequent (), the covariance term is negative and VB increases compared to the case without dominance. When the recessive allele is rare (), VB increases provided that , where β(P, HS) is the slope of the regression of the frequency of the recessive allele on HS.

Finally, we seek within-population additive variance. Voor Nik loci, additive variance is quantified as (L ynch and W alsh 1998), where eij represents the average excess of allele l at locus J and αij is the average effect of allele l at locus J. For one locus, following T empleton (1987), we obtain

Expression for the additive variance within population l is dan

which, after replacement and simplifications gives

For a number N of populations, the expression becomes

From this expression we see that dominance decreases the additive variance within populations when the recessive allele is rare (P < 0.5), while it increases it when the recessive allele is frequent. This is easily understood since when the recessive allele is rare, it will be found mainly in heterozygotes that do not differ much in phenotype from the dominant homozygote.

From Equations 3 and 5, we see that inbreeding diminishes the contribution of dominance to both VB en VAW. Thus, as inbreeding increases, the effect of dominance on QNS diminishes, and, unless , dominance will have little effect on QNS under strong inbreeding.

De uitdrukking van QNS for specific cases is listed below:

No dominance, ∀F: In the absence of dominance (NS = 0), VAW reduces to