Informatie

In hoeverre is prionaggregatie verantwoordelijk voor de ziekte van Alzheimer?

In hoeverre is prionaggregatie verantwoordelijk voor de ziekte van Alzheimer?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ik was geïntrigeerd door een beschrijving van prionen als een factor met betrekking tot 'gekkekoeienziekte', de epizoötie die voornamelijk de veestapel van het Verenigd Koninkrijk en Frankrijk bedreigt.

Het is begrijpelijk dat het prion, een verkeerd gevouwen eiwit, neurodegeneratieve schade veroorzaakt door een aggregatie van prionen te induceren tot een complex dat in staat is functionele eiwitten om te zetten. Als ik de ziekte van Creutzfeldt-Jacob buiten beschouwing laat, tot nu toe aangenomen dat het een dementie is die wordt gekenmerkt door de opeenhoping van prionen, zoek ik eenvoudigweg opheldering over de vraag of het begin van de ziekte van Alzheimer een directe correlatie zou moeten hebben met een aggregaat van verkeerd gevouwen eiwitten.

Nota bene

Hoewel de hypothese met betrekking tot de accumulatie van van amyloïde afgeleide diffundeerbare liganden, toxische oligomeren, kan worden geassocieerd met het prion dat boviene spongiforme encefalitis veroorzaakt, zou meer duidelijkheid over de directe correlatie tussen deze twee gebeurtenissen bij mensen op prijs worden gesteld.


In welke mate is prionaggregatie verantwoordelijk voor de ziekte van Alzheimer?

Tot voor kort was er geen 'hard bewijs' voor een infectieus, zichzelf voortplantend eiwit of prion (eiwitachtig infectieus deeltje) bij de ziekte van Alzheimer, of enig overtuigend bewijs dat een prionachtig mechanisme bij deze ziekte is betrokken.

Ik citeer echter uit een recente recensie (Ziekte van Alzheimer en Parkinson: het prionconcept in relatie tot geassembleerd A$eta$, tau en alfa-synucleïne) door een vooraanstaand onderzoeker op het gebied van de ziekte van Alzheimer:

Transcellulaire verspreiding van eiwitpathogenen, die doet denken aan de verspreiding van virussen, vertegenwoordigt een ongekend concept van ziekte. Het is nu bekend dat het verder reikt dan CJD [de ziekte van Creutzfeldt-Jakob], maar ook AD [de ziekte van Alzheimer] en PD [de ziekte van Parkinson] omvat, de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekten.

Pruisner, die een Nobelprijs ontving voor zijn werk aan prionen ('een nieuw biologisch infectieprincipe'), was een van de eersten die suggereerde dat neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson, zoals de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD), kan te wijten zijn aan een prion of aan een prionachtig mechanisme. Hij wijst erop dat meer dan 80% van deze ziekten sporadisch zijn, laat optreden en waarbij eiwitten betrokken zijn die sinds de geboorte aanwezig zijn (zie Een verenigende rol voor prionen bij neurodegeneratieve ziekten).

Er is echter één kanttekening. Het prion dat CJD, scrapie en kuri veroorzaakt, kan van het ene individu op het andere worden overgedragen, en er is geen bewijs dat de ziekte van Alzheimer of de ziekte van Parkinson zo kan worden overgedragen of op enigerlei wijze besmettelijk is.

Wat is de ziekte van Alzheimer?

De ziekte van Alzheimer is een neurodegeneratieve ziekte en een ouderdomsziekte die in de loop van de tijd ernstige dementie veroorzaakt. Het treft 10% van de 65-plussers en 50% van de 85-plussers. Er is geen bekende oorzaak en geen remedie bekend. Het is de belangrijkste oorzaak van dementie, vóór de ziekte van Parkinson. De meeste gevallen van AD zijn sporadisch, maar een klein percentage heeft een genetische oorsprong (familiaire AD).

De ziekte werd voor het eerst beschreven (Over bepaalde eigenaardige ouderdomsziekten) door Alois Alzheimer in 1906. Na histochemische analyse beschreef Alzheimer twee karakteristieke afwijkingen in de postmortale hersenen van een 51-jarige vrouw: de (extracellulaire) neuritische plaques en de ( intracellulaire) neurofibrillaire knopen.

Er is een heel mooi beeld van zowel neuritische plaques als neurofibrillaire tangles in Fig 1(A) van Goedert (2005). Voor een uitgebreide samenvatting van de geschiedenis van AD en verwijzingen naar de bovenstaande samenvatting, zie A Century of Alzheimer's Disease (2006) door Goedert & Spillantini.

Wat zijn de neuritische plaques?

Neuritische plaques zijn extracellulaire structuren die voornamelijk bestaan ​​uit een klein peptide van (meestal) 40 of 42 aminozuren, bekend als het amyloïde-$eta$ ($eta$A), waarbij de '$eta$' verwijst naar hun neiging om bètabladen te maken.

Dit kleine peptide ontstaat door proteolyse van een veel groter eiwit van onbekende functie, het amyloïde voorlopereiwit (APP). De APP is een transmembraaneiwit met een enkel membraanomspannend segment, waarbij de N-terminus (28 aminozuren) extracellulair is. Twee proteasen zijn verantwoordelijk voor het genereren van $eta$A : $eta$-secretase en $gamma$-secretase

Peptidebinding splitsing door $gamma$-secretase komt voor in het membraan-overspannende gebied van APP en componenten van dit proteolytische complex (de presenilinen) zijn 'grote spelers' in het verhaal van Alzheimer.

Er wordt gedacht dat A$eta$ een 'normaal' hersenpeptide is, dat wil zeggen dat het niet voortkomt uit 'afwijkende' proteolyse, maar de functie ervan is onbekend (Goedert & Spillantini, 2006).

Ten slotte is bekend dat mutaties in het APP-gen familiale AD veroorzaken, maar slechts in een minderheid van de gevallen. (Goedert & Spillantini, 2006).

De structuur van de neuritische plaques is dus bekend. Ze bestaan ​​uit een klein peptide met onbekende functie afgeleid van een veel groter transmembraaneiwit met onbekende functie.

En de neurofibrillaire knopen?

Onder de elektronenmicroscoop hebben neurofibrillaire tangles een lintachtig uiterlijk genaamd gepaarde spiraalvormige filamenten. Het is nu bekend dat deze structuren zijn samengesteld uit een enkel eiwit, microtubuli-geassocieerd eiwit Tau, of Tau-eiwit in een geaggregeerde en hypergefosforyleerde toestand. Er is een zeer mooie foto (elektronenmicrofoto) van een gepaarde spiraalvormige gloeidraad in Fig 1(B) van Goedert (2005)

Wat is Tau-eiwit?

Tau is een 'normaal' herseneiwit dat door Kirschner en collega's (zie hier en hier) wordt gekarakteriseerd als een microbutule-bindend eiwit, lang voordat zijn rol bij de ziekte van Alzheimer werd gerealiseerd.

Bij mensen bestaat het uit zes isovormen die worden gegenereerd door differentiële mRNA-splitsing van het transcript van een enkel gen, en men denkt dat 'imperfecte herhalingen' in de aminozuursequentie verantwoordelijk zijn voor de binding van microtubuli.

Mutaties in de Tau gen zijn niet bekend om de ziekte van Alzheimer te veroorzaken, maar zijn verantwoordelijk voor zeer zeldzame neurogeneratieve ziekten (taupathieën) zoals frontotemporale dementie (FTD) (Goedert, 2005)

In de 'native' staat Tau is gefosforyleerd en wordt beschouwd als een intrinsiek ongestructureerd eiwit (er is geen kristalstructuur beschikbaar), en het wordt nu geaccepteerd dat 'hypergefosforyleerd' Tau is de belangrijkste structurele component van het gepaarde spiraalvormige filament van de ziekte van Alzheimer.

Ik zoek gewoon opheldering over de vraag of het begin van de ziekte van Alzheimer een directe correlatie kan hebben met een aggregaat van verkeerd gevouwen eiwitten

Dit is waar dingen interessant worden. Het lijdt geen twijfel dat geaggregeerde eiwitten betrokken zijn bij AD. De zaak van Tau en $eta$A getuigen daarvan, en de gepaarde spiraalvormige gloeidraad kon worden beschouwd als een verkeerd gevouwen toestand. Kan een van deze eiwitten? handelen als een prion en de verkeerd gevouwen toestand doorgeven? Dat wil zeggen, kan de ziekte van Alzheimer worden beschouwd als een prionziekte, waarbij een 'schurken' vorm van een eiwit zijn 'rogueness' doorgeeft aan 'normale' eiwitten?

In het geval van Tauis aangetoond dat extracellulaire Tau aggregaten kan "zendt een verkeerd gevouwen toestand van de buitenkant naar de binnenkant van een cel, vergelijkbaar met prionen" door fibrillatie van intracellulaire Tau . Bovendien, geaggregeerde intracellulaire Tau kunnen overbrengen naar andere cellen. (Voortplanting van Tau Misfolding van de buitenkant naar de binnenkant van een cel)

Het testen van de hypothese dat prionen of een prionachtig mechanisme de oorzaak is van AD is een zeer actief veld en veel meer detail en discussie zal worden gevonden in Goedert (2005).

Wat zijn de andere 'spelers' in het verhaal van de Azheimer?

Er zijn veel 'spelers' in het moderne begrip van AD. Twee andere belangrijke zijn de presenilinen en apolipoproteïne E (APOE).

Wat zijn de presenilinen?

Presenilinen maken deel uit van het $gamma$-secretase-complex, een protease dat transmembraaneiwitten, waaronder APP, splitst. Mutaties in het preseniline-1-gen zijn de meest voorkomende oorzaak van familiale AD; preseniline-2-mutaties waarvan ook bekend is dat ze AD veroorzaken. (Zie Goedert & Spillantini, 2006).

En apolipoproteïne E4?

Een risicofactor voor sporadisch AD is de overerving van het ${epsilon}_4$ allel van apolipoproteïne E (APOE), een eiwit van het vetmetabolisme, maar de moleculaire basis hiervoor is een compleet mysterie. (Goedert & Spillantini, 2006, Goedert, 2005). Het erven van een enkele kopie van het APO-$epsilon_4$-gen verdubbelt meer dan de kans op het ontwikkelen van AD; het erven van twee kopieën verhoogt het risico met een factor 12 (zie Smith, Dana, 2018)

In wat een grote vooruitgang lijkt, is genbewerking gebruikt om een ​​APO-$epsilon_4$ fenotype om te zetten in een die lijkt op 'normaal' APO-$epsilon_3$. Voor een geweldig recent artikel, zie Scientists Fix Genetic Risk Factor for Alzheimer's Disease in Human Brain Cells door Dana Smith (2018).


Prionen

Christopher J. Burrell, . Frederick A. Murphy, in Fenner and White's Medical Virology (vijfde editie), 2017

Abstract

Prionen veroorzaken belangrijke neurodegeneratieve ziekten bij mensen. Een gemeenschappelijk kenmerk is de spongiforme degeneratie van de grijze stof van de hersenen, vergezeld van astrogliale hypertrofie en proliferatie. Ondanks intensieve inspanningen is er geen nucleïnezuurgenoom gevonden: prionen zijn 'infectieuze eiwitten'. Hoewel zeer hoge titers worden bereikt in geïnfecteerde hersenen, kan de incubatietijd zich tot vele jaren uitstrekken. Prionen zijn het resultaat van specifieke conformationele veranderingen in het PrP-eiwit. De opkomst van boviene spongiforme encefalitis in het VK in 1986 heeft geleid tot overdracht op mensen van een ziekte die de nieuwe variant CJD wordt genoemd als gevolg van besmet vlees dat in de voedselketen terechtkomt.


Omkeerbaarheid van door prionen geïnduceerde neurodegeneratie

George en Cynthia Mitchell Centrum voor Neurodegeneratieve Ziekten, Afdelingen Neurologie, Neurowetenschappen en Celbiologie en Biochemie en Moleculaire Biologie, Universiteit van Texas Medical Branch, Galveston, TX, VS

Overdraagbare spongiforme encefalopathieën (TSE's), ook bekend als prionaandoeningen, zijn een groep dodelijke, infectieuze hersenziekten die mensen en andere dieren treffen. Net als bij andere, meer voorkomende neurodegeneratieve aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer of de ziekte van Parkinson, lijkt de kenmerkende gebeurtenis bij TSE's de verkeerde vouwing, aggregatie en hersenaccumulatie van een anders normaal eiwit te zijn. 1 De verkeerd gevouwen vorm van het prion-eiwit (PrP Sc ) is niet alleen een typisch pathologisch kenmerk van de ziekte en een mogelijk uitlokkende gebeurtenis in de pathogenese, maar is ook de belangrijkste (en misschien enige) component van het infectieuze agens. 2 – 4

In de loop der jaren is uitgebreid onderzoek gedaan naar het onderzoeken van de controversiële aard van het TSE-infectieuze agens en het mechanisme van prionreplicatie. 2 – 4 Ondanks een indrukwekkende accumulatie van kennis over prionen, is een vroege diagnose nog steeds niet mogelijk en is er geen genezing of zelfs preventieve of palliatieve behandeling voor deze ziekten. Er is ook weinig bekend over de hersenveranderingen die verantwoordelijk zijn voor de ziektesymptomen en de moleculaire routes die leiden tot hersenbeschadiging.

Een onderzoek door Mallucci en collega's 5 biedt een belangrijke stap voorwaarts in ons begrip van de moleculaire basis van neurodegeneratie bij TSE's. 5 De onderzoekers ontwikkelden postnatale conditionele PrP-nul-muizen die normaal 6 ontwikkelden en waarbij prionziekte werd voorkomen door de expressie van het PrP-gen te onderdrukken. 7 In hun meest recente studie 5 breiden ze deze waarnemingen uit om aan te tonen dat de vroege klinische symptomen en neuropathologische veranderingen die door prioninfectie worden veroorzaakt, worden omgekeerd na eliminatie van PrP-expressie. Muizen die experimenteel waren ingeënt met prionen onder de omstandigheden die in deze studie werden gebruikt, beginnen de eerste subtiele klinische symptomen te vertonen ongeveer 8 weken na infectie, wat correleert met de vroegste pathologische veranderingen in de hersenen. De hersenbeschadiging en de klinische toestand verslechteren geleidelijk en dieren sterven ongeveer 13 weken na de inenting. Door gebruik te maken van de cre/loxP systeem (een hulpmiddel voor weefselspecifieke knock-out van genen), kan PrP-expressie worden gestopt in neuronen (maar niet in andere cellen) op een leeftijd van 9�. Mallucci en collega's toonden aan dat vóór eliminatie van PrP-expressie, geïnoculeerde dieren progressieve gedragstekorten ontwikkelden in hippocampus-afhankelijk leren en spontaan graven en nestelen. Deze gedragsveranderingen gingen gepaard met elektrofysiologische en synaptische veranderingen, evenals histopathologische kenmerken van spongiose, gliosis en Prpsc-afzetting. Neuronale dood of uitgebreide PrP Sc-aggregatie werd echter niet waargenomen, wat aangeeft dat deze processen niet verantwoordelijk zijn voor het ontstaan ​​van de ziekte. Eliminatie van PrP-expressie leidde tot aanzienlijk herstel van gedrags-, fysiologische en histopathologische afwijkingen. 5 Omgekeerd verslechterden controlemuizen die PrP bleven uiten, progressief, kregen volledige klinische symptomen en stierven een paar weken later.

Het onderzoek van Mallucci levert drie belangrijke boodschappen op. Ten eerste toont het aan dat de vroege stadia van hersenbeschadiging en klinische symptomen bij TSE's daadwerkelijk kunnen worden omgekeerd als de oorzaak van deze veranderingen efficiënt wordt weggenomen. Hoewel dit een zeer belangrijke bevinding is, moeten we voorzichtig zijn met het extrapoleren van de resultaten die zijn verkregen met jonge proefdieren naar menselijke patiënten, omdat het regenererende vermogen in de hersenen van ouderen waarschijnlijk aanzienlijk is verminderd. Ten tweede suggereert de studie dat de reversibiliteit van de ziekte waarschijnlijk te wijten is aan het feit dat de pathologie (althans de vroegste stadia) niet wordt veroorzaakt door massaal en onomkeerbaar neuronaal verlies. Deze conclusie wordt ook ondersteund door verschillende eerdere rapporten van andere groepen die aantonen dat neuronale dood pas zeer laat in de ziekte optreedt. 8, 9 Ten derde vinden vroege klinische en weefselveranderingen plaats voordat uitgebreide accumulatie van grote Prpsc-afzettingen en herstel niet gepaard gaat met een verlaging van Prpsc-concentraties.

De implicatie van deze resultaten is dat vroege neurodegeneratie waarschijnlijk niet wordt veroorzaakt door geaggregeerd Prpsc, maar misschien door een meer voorbijgaande neurotoxische soort. De bevindingen van Mallucci ondersteunen een paradigmaverandering die ook is opgetreden bij andere neurodegeneratieve ziekten die verband houden met de accumulatie van verkeerd gevouwen eiwitten in de hersenen. Recente ontwikkelingen bij de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, amyotrofische laterale sclerose en andere degeneratieve aandoeningen van de hersenen wijzen inderdaad op dezelfde conclusies. Als gevolg hiervan worden neurodegeneratieve ziekten nu gezien als problemen van neuronale disfunctie (in tegenstelling tot neuronale dood) en de waarschijnlijke oorzaak van de zenuwcellen en synaptische veranderingen lijkt de vorming van verkeerd gevouwen eiwitten te zijn die zijn gerangschikt in kleine oplosbare oligomeren. 10 – 12 Deze toxische structuren zijn de voorlopers van de grote eiwitafzettingen, de pathognomische, maar waarschijnlijk inerte, markers van neurodegeneratie.

De omkeerbaarheid van neurodegeneratie vertegenwoordigt een significante verandering in de visie van TSE's en andere neurodegeneratieve ziekten als onvermijdelijk dodelijke ziekten die onverbiddelijk voortschrijden en alle menselijke vermogens tot de dood beroven. Dit nieuwe concept biedt hoop voor patiënten omdat vroegtijdige interventie niet alleen kan leiden tot het stoppen van ziekteprogressie, maar ook tot herstel van cognitieve en gedragsproblemen en genezing van hersenschade. Bovendien, als een methode voor vroege diagnose wordt ontwikkeld en gekoppeld aan een efficiënte behandeling, kan de ziekte daadwerkelijk worden uitgeroeid. Er is inderdaad reden om hoopvol te zijn, omdat er de afgelopen jaren aanzienlijke vooruitgang is geboekt bij het ontwikkelen van een gevoelige, niet-invasieve, biochemische benadering voor het identificeren van prionen en andere verkeerd gevouwen eiwitten in biologische vloeistoffen van individuen in de presymptomatische stadia van de ziekte. 13 Of de degeneratieve veranderingen als de door TSE's aangetaste menselijke hersenen kunnen worden teruggedraaid, zoals Mallucci en collega's bij experimentele knaagdieren hebben aangetoond, moet nog worden opgehelderd. Het tijdvenster waarin herstel van de ziekte mogelijk is, moet ook worden geïdentificeerd.


DE ONTDEKKING VAN EEN AUTOSOMALE RECESSIEF MUTATIE IN AD

In 2009 ontdekten we een nieuwe mutatie bestaande uit een substitutie van alanine naar valine op codon 673 in APP gen, overeenkomend met positie 2 in de Aβ-sequentie (A673V of A2V) [31]. De mutatie werd gevonden in homozygote toestand bij een patiënt met AD met vroege aanvang en bij zijn jongere zus die zich presenteerde met milde cognitieve stoornissen op meerdere domeinen. Neuropathologisch onderzoek van de proband onthulde een eigenaardig profiel dat wordt gekenmerkt door grote Aβ-afzettingen, meestal perivasculair en met een nauwe overeenkomst tussen het patroon dat wordt opgewekt door amyloïdekleuring en de labeling die is verkregen met immunoreagentia die specifiek zijn voor Aβ40 of Aβ42. Deze functie was in overeenstemming met in vitro studies tonen aan dat de aggregatiekinetiek van de A2V-mutante Aβ-soort veel sneller is dan die van wildtype peptiden, wat suggereert dat, eenmaal geactiveerd, de nucleatie van Aβ-soorten zeer snel verloopt in de richting van de vorming van grote amyloïde assemblages [31]. Bovendien spaarde Aβ-afzetting neostriatum terwijl het het cerebellum diep beïnvloedde, en was het daarom niet in overeenstemming met de hiërarchische topografische volgorde van betrokkenheid die is gedocumenteerd in sporadische AD-gevallen [32].

Genetische screening van de stamboom van de proband ontdekte verschillende familieleden van beide ouderlijnen die de A673V-mutatie in de heterozygote staat hadden. Neuropsychologische beoordeling toonde aan dat geen van deze personen tekenen van cognitieve achteruitgang vertoonde, zelfs niet op hoge leeftijd. Bovendien sloot klinische informatie over de verwachte verplichte heterozygote dragers waarvan het DNA niet beschikbaar was om te testen, dementie bij deze personen uit, zelfs in het negende decennium van hun leven. Deze gegevens waren consistent met een autosomaal recessief overervingspatroon van het genetische defect van A673V in deze familie, in tegenstelling tot alle andere eerder gerapporteerde mutaties geassocieerd met AD [33].

Deze bevindingen vergrootten het scenario van AD-genetica, wat suggereert dat ook autosomaal recessief APP varianten, hoewel zelden, kunnen verantwoordelijk zijn voor EOAD. In dezelfde jaren werd deze visie verder ondersteund door de ontdekking van de Osaka (E693Δ) intra-Aβ APP mutatie. Ofwel een mogelijk recessief overervingspatroon of een dominant patroon met onvolledige penetrantie werd gesuggereerd voor deze mutatie die leidt tot AD-achtige dementie ondanks lage afzetting van amyloïd in de hersenen [34].

Om informatie te verkrijgen over de mechanismen van de recessieve A2V-mutatie bij het veroorzaken van ziekte, hebben we de effecten van de A673V-variant op APP verwerking in cellulaire modellen en in hersenweefsel van de homozygote A673V-drager en ontdekte dat deze mutatie een verschuiving van APP verwerking naar de amyloïdogene route, wat resulteert in een significante toename van de sAβPPβ:sAβPPα en C99:C83-verhoudingen, verbetert de Aβ-productie, verhoogt met name de hersenniveaus van de A2V Aβ1–40 (Aβ1-40A2V) peptide, vooral in de onoplosbare fractie van hersenhomogenaten (d.w.z. mierenzuurextracten) waar het overheerst over Aβ1-42A2V), wat suggereert dat deze aminozuursubstitutie de betrokkenheid van Aβ . sterk onderschrijft1–40 in het aggregatietraject.

We onderzochten vervolgens de effecten van de A673V-mutatie op de aggregatie en amyloïdogene eigenschappen van Aβ en toonden aan dat de A673V-mutatie de neiging van Aβ om een ​​β-sheetstructuur aan te nemen verhoogt, de aggregatiekinetiek ervan wijzigt en de neiging van Aβ om oligomeren en amyloïde fibrillen te vormen sterk verhoogt. , verbetert de neurotoxiciteit van Aβ-peptiden die de A2V-substitutie dragen en produceert specifieke toxische effecten op neuronale cellen door te interfereren met de cholinerge circuits [31, 35-37]. Soortgelijke conclusies werden bereikt door in vivo studies over transgene C. elegans het uitdrukken van menselijke AβA2V waaruit blijkt dat A2V-mutatie een pathologisch gedragsfenotype veroorzaakt met afwijkingen in locomotorische activiteit, faryngeale contractie en een verkorting van de levensduur [38]. Andere groepen vertoonden aanvullende pathogene mechanismen voor de A2V-mutatie, voornamelijk met betrekking tot effecten op Cu2 + -coördinatie [39].

De bevinding dat de A673V-mutatie de Aβ-productie en -aggregatie sterk verhoogt, verklaarde de aanwezigheid van de vroeg beginnende dementie bij homozygote dragers, maar riep de vraag op waarom heterozygote dragers geen ziekte ontwikkelen. Na de observatie dat mensen met de mutatie in de heterozygote toestand geen AD ontwikkelen, voerden we uit: in vitro en in vivo studies om te simuleren wat er gebeurt in de hersenen van heterozygote A673V-dragers, waarbij AβA2V en Aβwt zijn gelijk uitgedrukt [31]. Deze studies onthulden het buitengewone vermogen van AβA2V om te communiceren met Aβwt, die de kiemvorming en polymerisatie ervan verstoort, wat leidt tot de vorming van onstabiele aggregaten, die gemakkelijk kunnen worden verwijderd door celvangers. Met name circulair dichroïsme (CD) spectroscopie, SDS-PAGE-analyse, elektronen- en atoomkrachtmicroscopie (AFM) toonden aan dat de heterologe interactie tussen AβA2V en Aβwt bij equimolaire concentratie, resulteerde in een afname van de secundaire structuur van β-sheet en remming van assemblage in oligomeren en fibrillen [35]. Het meest interessante, AβA2V was zeer efficiënt in het tegengaan van Aβ-afhankelijke neurotoxiciteit in menselijke neuroblastoomcellen [31], en het redden van het normale fenotype en het herstellen van de dendritische wervelkolomdichtheid van hippocampale neuronen van hersenboogmuizen behandeld met Aβ1-42wt [40].

Röntgen- en neutronendiffractie-experimenten gecombineerd met gepolariseerd lichtmicroscopie, AFM en modellering vormden een rationele basis voor de paradoxale effecten van A2V-Aβ-mutatie bij mensen, wat de agressiviteit bij homozygote dragers en het beschermende effect bij heterozygoten verklaarde. Aangezien de N-terminale Aβ-residuen zich altijd aan de buitenkant van de fibril bevinden, maakt dit het zeer waarschijnlijk dat alanine-alanine-interactie in wt en valine-valine-interactie in A2V betrokken zijn bij inter-fibrillaire interacties en dimerisatie. De hogere mate van oriëntatie in de laatste suggereert een strakkere pakking of minder sterisch gehinderde interferentie tussen lateraal aangrenzende protofilamenten of fibrillen, wat de fibrilpolymerisatie bevordert. Omgekeerd kan een interactie van alanine2 in het wt met valine2 in het A2V-peptide interfereren met de fibril-interacties vanwege een mismatch van de zijketens en sterische hinder die de waterstofbinding en inter-sheet-interacties verstoort, en daardoor fibrillogenese voorkomen [41 ].

Over het algemeen suggereerden deze gegevens dat de interactie tussen mutant en wt Aβ amyloïdogenese en neurotoxiciteit kan belemmeren, waardoor de heterozygote A673V-dragers worden beschermd. De resultaten van onze studies leidden ook tot een heroverweging van de relevantie van de N-terminale sequentie van Aβ bij misvouwing en ziekte, aangezien deze werd onderschat door de eerdere wetenschappelijke literatuur [42]. Onze gegevens versterkten de hypothese dat het N-terminale domein van Aβ selectief wordt verstoord in amyloïdogenese en dat veranderingen in de primaire sequentie de assemblage van peptiden en fibrilvorming diepgaand beïnvloeden [43]. Het belang van dit domein wordt verder ondersteund door de bevinding dat antilichamen ertegen optimaal zijn voor het verwijderen van plaque in diermodellen [44] en, het meest intrigerende, worden geëvalueerd in klinische proeven bij mensen als ziektemodificerende geneesmiddelen voor AD [45].

Interessant is dat bewijs voor een natuurlijke bescherming tegen AD werd aangetoond bij menselijke dragers van de A2T Aβ-mutatie - een andere menselijke Aβ-variant die wordt gekenmerkt door een alanine-naar-threonine-substitutie op hetzelfde moment. APP codon van de A2V-Aβ-mutatie (APP-A673T of AβA2T variant) [46, 47]. Aanvullende studies probeerden de moleculaire basis van de door A2T geïnduceerde bescherming voor AD te verduidelijken, wat een waarschijnlijk samengesteld mechanisme suggereert, inclusief effecten op APP verwerking, met als gevolg een afname van de Aβ-productie, en op de Aβ-structuur, aggregatie en neurotoxiciteit [48-50].

De ontdekking van beschermende genetische varianten zoals AβA2V en AβA2T, hoewel zeldzaam, zou moeten leiden tot een nieuwe visie op genetische studies, tot nu toe beperkt tot de identificatie van pathogene varianten, en uitbreiding van het genetisch onderzoek naar de detectie van 'beschermende' DNA-variaties als bruikbare grond voor het ontwerpen van efficiënte ziektemodificerende therapieën in de geneeskunde [ 51].


Aβ Oligomeer Neurotoxiciteit

Rekening houdend met de verschillen in grootte, soort en biologische activiteit van synthetische of gezuiverde Aβ-oligomeren, is er waarschijnlijk een vergelijkbare variabiliteit in de biologische determinanten van het neurotoxische effect. Om de talrijke gerapporteerde gegevens samen te vatten, kan de neurotoxiciteit van Aβ-oligomeren worden gemedieerd door drie verschillende mechanismen, die elkaar niet uitsluiten: niet-specifieke verstoring van cellulaire en intracellulaire membranen de vorming van amyloïde poriën, als ionkanalen en ten slotte, de specifieke interactie met membraan receptoren. De uitdaging is om het pathogene belang van deze processen te begrijpen, niet alleen de reproduceerbaarheid van elke specifieke gebeurtenis. De effecten van verschillende soorten oligomeren zijn in vivo en in vitro bestudeerd en aantasting van de cognitieve functie met de directe toepassing van Aβ-oligomeeroplossingen is in vivo aangetoond met behulp van natuurlijke oligomeren uit cellen 38 maar ook met dimeren die rechtstreeks uit AD zijn geïsoleerd brein. 39 Soortgelijke resultaten zijn verkregen met synthetische Aβ-oligomeren bij ratten 40 en muizen 41 Aβ-oligomeren verminderen de langetermijnpotentiëring (LTP) 18 , 39 , 42 en versterken de langetermijndepressie (LTD). 42 Bij beide activiteiten zijn de NMDA-receptoren betrokken, de receptoren worden gedeeltelijk geblokkeerd door oligomeren om de remming van LTP te induceren, terwijl de versterking van LTD verschillende mechanismen kan hebben, zoals samengevat door Selkoe en Mucke (2012). 43

Aβ-oligomeren kunnen internalisatie of desensibilisatie van NMDA- en AMPA-receptoren induceren, met verlies van dendritische stekels. In eerste instantie werd directe postsynaptische activering van de nicotine-acetylcholinereceptor (㬗-nAChR) door Aβ-oligomeren voorgesteld, 44 en vervolgens werd de activering van extrasynaptische NMDA-receptoren 42, 45, met name NR2B-gemedieerde NMDA-stromen, aangetoond. 46, 47 Met de NMDA-receptorinterferentie geïnduceerd door Aβ-oligomeren, werd voorgesteld dat talrijke intracellulaire signaalroutes zoals calcineurine/STEP/cofiline, p38 MAPK en GSK-3β zouden kunnen worden geactiveerd. 42, 45, 48-50 Door Aβ-geïnduceerde neuronale disfunctie van de hippocampus treedt op door NMDAR-afhankelijke demontage van microtubuli met neurietretractie en DNA-fragmentatie in rijpe hippocampuscellen. 51 Samen met 㬗nACh-, NMDA- en AMPA-receptoren, verschillende andere zoals insulinereceptoren, 52 , 53 RAGE (de receptor voor geavanceerde glycatie-eindproducten), 54 , 55 het prion-eiwit, 8 de Ephrin-type B2-receptor (EphB2), 56, 57 en het amyline 3-receptorsubtype 58 werden voorgesteld om specifiek het schadelijke effect van Aβ-oligomeren te mediëren. In verschillende experimentele omstandigheden kunnen Aβ oligomeren tau-fosforylering induceren. 29, 59 - 61 Dit verbindt direct de twee belangrijkste neuropathologische kenmerken in AD: de amyloïde afzettingen en de fibrillaire knopen die bestaan ​​uit hypergefosforyleerd tau


APP, Aβ, EN DE VORMING VAN PLAQUES

De proteolytische verwerking en intracellulaire handel in APP is complex en vindt plaats via verschillende routes (fig 1 ). De normale functie van APP is nog niet duidelijk, maar afwijkende verwerking van APP die ofwel verhoogde productie, verminderde verwijdering of de productie van abnormaal amyloïdogeen Aβ veroorzaakt, is mogelijk de primaire pathogene gebeurtenis bij de ziekte van Alzheimer. 9 Algemeen tot expressie gebracht en zeer evolutionair geconserveerd, is APP een membraanoverspannend eiwit dat een groot extracellulair/intraluminaal amino(N)-terminaal ectodomein, een enkel membraanoverspannend domein en een kort intracellulair/cytoplasmatisch carboxyl(C)-terminaal domein omvat (fig. 1 ⇑ ).

Er zijn echter andere routes voor APP-verwerking die routes verschaffen voor het genereren van intact Aβ. Er zijn twee proteolytische enzymactiviteiten (β-secretase en γ-secretase) gedefinieerd die het mogelijk maken Aβ uit te snijden vanuit APP (fig. 1 ). β-secretase splitst APP aan het N-uiteinde van Aβ, waardoor een C99-fragment wordt gegenereerd, en γ-secretase splitst APP na het C-uiteinde van Aβ, dat wil zeggen, feitelijk binnen het hydrofobe transmembraangebied. In de afgelopen 2 jaar is er buitengewone vooruitgang geboekt bij de identificatie en karakterisering van deze twee secretasen die hopelijk uiteindelijk moeten leiden tot nieuwe rationele therapeutische doelen voor de ziekte van Alzheimer.

Dezelfde kandidaat voor β-secretase is geïdentificeerd door verschillende onafhankelijke groepen met behulp van verschillende experimentele benaderingen en heeft de naam "BACE" gekregen (β-site APP splitsingsenzym chromosomale locatie is 11q23.3) of "Asp2" of Memapsin2 omdat het een membraan is gebonden aspartyl protease. 10– , 14 BACE is verrijkt met de hersenen en de expressieniveaus zijn veel hoger in neuronen dan in glia. Het is een transmembraaneiwit met een korte cytoplasmatische staart en is voornamelijk gelokaliseerd in het lumen van het Golgi-apparaat en ook in endosomen. Er zijn twee geconserveerde Asp(Thr/Ser)Gly(Thr/Ser)-motieven in het luminale ectodomein. Deze twee motieven vormen de actieve plaats en hebben vanwege hun oriëntatie toegang tot de β-splitsingsplaats in het ectodomein van APP (fig. 3 ⇓). Ter ondersteuning van het feit dat BACE -secretase is, is dat overexpressie resulteert in verhoogde splitsing van APP op bekende β-secretase-plaatsen. 10, 11 en remming van BACE-activiteit resulteert in verlaagde β-gesplitste producten. 10, 12

-secretase- en γ-secretase-splitsing van APP. Schematisch diagram dat endoplasmatisch reticulum/Golgi-membraangebonden APP, BACE en PS1 weergeeft. D, geconserveerde asparaginezuurresiduen die kandidaat-actieve plaatsen zijn voor proteolytische activiteit (zie tekst). Merk op dat deze plaatsen zich in het luminale ectodomein van BACE bevinden, terwijl ze zich in PS1 bevinden in respectievelijk transmembraangebieden 6 en 7 van de N- en C-terminale fragmenten van PS1. De endoproteolytische splitsingsplaats van PS1 is aangegeven.

Een homoloog, BACE2 / Aspl, is ook geïdentificeerd, wat aangeeft dat er een familie is van deze nieuwe membraanomspannende aspartylproteasen. Het gen voor BACE2 bevindt zich in het kritieke gebied van het syndroom van Down van chromosoom 21. 15 Neuronale expressie van BACE2 is echter erg laag 16 en BACE2 splitst voornamelijk binnen de Aβ-sequentie in plaats van op het N-uiteinde. 17 Deze bevindingen lijken de rol van BACE2 in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer bij het syndroom van Down te verminderen, maar kunnen BACE2 impliceren in de pathologie van de ziekte van Alzheimer geassocieerd met de "Vlaamse" APP-mutatie, waarvan de plaats naast de nieuw geïdentificeerde BACE2 Aβ-splitsingsplaats is ( afb. 1 ).


STRUCTUUR EN MONTAGE VAN PHFS

PHF's geïsoleerd uit AD-hersenweefsel zonder Pronase-digestie hebben een pluizige buitenlaag (Fig. 4A). Hoewel dergelijke PHF's nog steeds worden herkend door mAb 6/423, hebben ze hiervoor hogere concentraties van het antilichaam nodig [24]. Dit suggereert dat de N- en C-terminaal afgeknotte herhalende domein-tau-eenheid aanwezig is in PHF's op een manier die gedeeltelijk wordt afgesloten door de pluizige mantel. Deze interpretatie werd ondersteund door immunohistochemische studies die de sequencing van tau-aggregatie en -afknotting in AD-hersenweefsels onderzochten. De aggregaten die door mAb 6/423 worden herkend, zijn aanvankelijk amorf en worden niet gelabeld door benzothiazool-fluoroforen die binden aan geassembleerde PHF's. Wanneer deze aggregaten worden omgezet in PHF's, verwerven ze het vermogen om benzothiazolen te binden, maar verliezen ze de immunoreactiviteit van mAb 6/423. Dit laatste kan worden onthuld door behandeling met mierenzuur van de histologische sectie [28].

De subeenheidstructuur van de PHF-kern. (A) PHF's, geïsoleerd uit AD-hersenweefsel, zijn omgeven door een pluizige vacht (linkerpaneel) die wordt verwijderd door proteolyse om een ​​PHF te onthullen met een proteaseresistente kern en een karakteristiek filamenteus uiterlijk (middenpaneel). Modelreconstructie (rechterpaneel) onthulde een C-vormige subeenheidstructuur in dwarsdoorsnede (B), consistent met de atomaire structuur die is bepaald door cryo-elektronenmicroscopie van PHF's (C) [39].

De pluizige mantel bevat de delen van het tau-molecuul die N-terminaal zijn ten opzichte van de herhalende domeinkern. Immunoreactiviteit geassocieerd met het N-terminale deel van het molecuul gaat verloren na proteolytische verwijdering van de fuzzy coat [8, 10]. Aangezien de kernstructuur intact blijft na verwijdering van de fuzzy coat, kan worden geconcludeerd dat de N-terminale helft van het tau-molecuul geen bijdrage levert aan de kern, die geen post-translationele modificaties bevat [29]. De epitopen die worden herkend door fosfaatafhankelijke antilichamen bevinden zich uitsluitend in de fuzzy coat [30].

Deze complexe immunochemische eigenschappen hebben geleid tot aanzienlijke verwarring in de literatuur met betrekking tot de mogelijke rol van fosforylering van tau-eiwit, zowel als een therapeutisch doelwit als als een vermoede brug naar het veranderde proces van AβPP bij AD. Een wijdverbreide misvatting die sinds 1991 in de literatuur is blijven bestaan ​​[31] is dat "PHF's bijna volledig zijn samengesteld uit hypergefosforyleerd tau-eiwit". De molecuulmassa van de PHF-kern is echter ∼65 kDa/nm [10], of ∼6.5×10 kDa core tau-eenheden per nm. Aangezien de massa van de N-terminale helft van het tau-molecuul 23 kDa is, zou de voorspelde massa van PHF's die zonder proteasebehandeling werden geïsoleerd ∼210 kDa/nm zijn als al het PHF-tau-eiwit N-terminaal intact zou zijn. Dergelijke PHF's hebben echter een maximale massa van 110 kDa/nm, en meer typisch 80-95 kDa/nm [10]. Dit houdt in dat het grootste deel van de molecuulmassa van de PHF bestaat uit afgeknot tau en dat slechts 1 op de 7 tau-moleculen N-terminaal intact is. Deze benaderingen, gebaseerd op structurele gegevens, komen goed overeen met directe immunochemische metingen van PHF-preparaten, aangezien gefosforyleerd tau minder dan 5% uitmaakt van het totale PHF-tau gemeten onafhankelijk van fosfaatafhankelijke immunoreactiviteit [7, 32]. Of het hypergefosforyleerde tau-eiwit van volledige lengte eenvoudig aan de buitenkant van het kernpolymeer is bevestigd, of dat sommige van de structurele tau-eenheden van de kern N-terminaal intact zijn, is op dit moment niet bekend. Hoe dan ook, het is uiterst onwaarschijnlijk dat PHF's zouden kunnen zijn samengesteld "bijna volledig uit hypergefosforyleerd tau-eiwit", zoals algemeen wordt aangenomen.

Systematische tau-tau bindingsstudies in vitro met behulp van de hierboven beschreven test bleek dat, naarmate de concentratie van ofwel afgeknot tau in de vaste fase of tau van volledige lengte in de soorten in de waterige fase toeneemt, hun respectieve bindingsaffiniteiten toenemen tot asymptotische waarden van respectievelijk 21,1 ± 2,9 en 31,5 ± 22,6 nM [33]. Dit houdt in dat een conformationele verandering kan worden geïnduceerd op een concentratieafhankelijke manier die tau-tau-binding vergemakkelijkt. Deze concentratieafhankelijke verbetering wordt niet gezien in de tau-tubuline-bindingsinteractie, die een 19-voudig lagere bindingsaffiniteit van 403±86 nM heeft, ongeacht de tau- of tubulineconcentratie [33].

Zowel de binding van tau-tau als tau-tubuline door het herhalingsdomein wordt ernstig verstoord door fosforylering. In het geval van tau-tau-binding produceert fosforylering een 10- tot 50-voudige remming, afhankelijk van de precieze configuratie van de meting [33]. Voor tau-tubulinebinding is de remming 24-voudig. Daarom regelt fosforylering de vouwing van het tau-molecuul in oplossing op een zodanige manier dat de beschikbaarheid van het bindende domein wordt afgesloten. Deze bevindingen impliceren ook dat het niet nodig is om fosforylering in te roepen als een mechanisme dat verantwoordelijk is voor de overdracht van tau-eiwit van overwegend tubuline-gebonden naar overwegend geaggregeerde toestanden, zoals algemeen wordt aangenomen [34]. Zodra het herhalingsdomeinfragment beschikbaar is in een geschikte conformatie, zal de dynamiek van de assemblage en demontage van microtubuli de herverdeling van de tau-eiwitpool naar de geaggregeerde toestand bevorderen, eenvoudigweg vanwege differentiële bindingsaffiniteiten. De progressieve accumulatie van endogeen afgeknot tau in AD-hersenen suggereert dat de cellulaire klaringsmechanismen worden aangetast zodra het herhalingsdomein is vergrendeld in zijn proteolytisch stabiele configuratie en dat de geaggregeerde afgeknotte vorm een ​​kinetische put vertegenwoordigt [32]. Kwantitatieve analyses van oplosbaar en geaggregeerd tau in AD-hersenweefsels impliceerden inderdaad dat het verlies van oplosbaar tau onvoldoende is om de accumulatie van geaggregeerd tau te verklaren. Het lijkt er eerder op dat de oplosbare tau-pool in stand wordt gehouden door een verhoogde productie om het verlies in de geaggregeerde vorm te compenseren [32].

Het remmende effect van fosforylering kan worden geëlimineerd door eerst tau over de volledige lengte te binden aan de vaste fase [33]. Dit verwijdert de conformationele bescherming die wordt geboden door fosforylering die het herhalingsdomein afschermt van pathologische aggregatie. Er is enig bewijs dat het idee ondersteunt dat het kritische bindingssubstraat dat de initiële conformationele verandering mogelijk maakt die nodig is om de tau-aggregatiecascade te activeren, gerelateerd kan zijn aan producten van onvolledige mitochondriale klaring [1, 35]. Lipofuscine-afzettingen die zich typisch ophopen in verouderende neuronen zijn samengesteld uit onverteerde producten van mitochondriale omzet [36]. Deze van mitochondriën afgeleide fragmenten co-lokaliseren met afgeknot tau in lysosomen, zuiveren samen met proteolytisch stabiele PHF's en vormen SDS-resistente complexen met afgeknot tau [22, 35]. Hoewel dergelijke aggregaten het primaire substraat kunnen vormen dat nodig is voor het zaaien van tau-aggregatie, is het proces zichzelf voortplantend en autokatalytisch zodra het eenmaal is gestart. Een dergelijk scenario zou dan de initiatie van tau-aggregatie plaatsen in het kader van een meer algemene leeftijdsgebonden verslechtering van de efficiëntie van endosomaal-lysosomale verwerking die nodig is voor klaring van membraangebonden eiwitten (zoals AβPP) en mitochondriën [37, 38] (afb. 5).

Betrokkenheid van de endosomaal-lysosomale route bij het verwijderen van geaggregeerde eiwitten. Congestie van de klaringsroute geassocieerd met progressief leeftijdsgerelateerd falen van normale mitochondriale omzet leidt tot afgifte van producten met een mislukte klaring die zaden worden voor het op gang brengen van tau-aggregatie. De resulterende tau-oligomeren dragen bij aan congestie in de route en katalyseren zelf verdere tau-aggregatie. De tau-aggregatiecascade verloopt door een autokatalytisch proces van binding en proteolyse van tau, geïnitieerd door de vangst van bijproducten van mislukte mitochondriale klaring als gevolg van leeftijdsgerelateerd falen van endosomaal-lysosomale verwerking. Bron: Van Wischik et al., Biochem Pharmacol 88, 529–539, 2014.

Een lage resolutie structuur van de PHF-kern werd aanvankelijk beschreven op basis van directe negatieve-vlek elektronenmicroscopie-waarnemingen en modelbouw [9]. Geïsoleerde PHF's worden gekenmerkt door longitudinale strengen die overgaan van een 4-strengs naar een 3-strengs uiterlijk in de loop van een linkse spiraalvormige rotatie van een onderliggende lintachtige structuur (Fig. 4A). Aangezien de filamenten zuivere dwarse breuken hebben, moet de onderliggende subeenheid dwars in oriëntatie zijn. Deze kenmerken kunnen worden verklaard door twee C-vormige subeenheden rug aan rug met een kerneenheid die uit drie verschillende domeinen bestaat. Deze structuur werd bevestigd door beelddiffractieanalyse van geïsoleerde kern-PHF's (Fig. 4B).

Meer recentelijk is deze kernstructuur eleganter bevestigd door cryo-elektronenmicroscopie, wat een gedetailleerde resolutie op atomair niveau mogelijk heeft gemaakt [39]. De sequentie van de herhalende kern tau-eenheid, structureel bepaald [39], komt bijna exact overeen met de sequentie die 29 jaar geleden voor het eerst uit de PHF-kern werd geïsoleerd [8]. Het enige verschil is dat de proteolytisch stabiele eenheid, biochemisch weergegeven [8, 24], zich uitstrekt met 8 residu's N-terminaal en 13 residu's C-terminaal ten opzichte van de sequentie die kan worden gevisualiseerd door cryo-elektronenmicroscopie (dwz Ile-297 - Glu-391, in plaats van Val-306 –Phe-378). De atomaire resolutiestructuur heeft het voor het eerst mogelijk gemaakt om te zien dat deze kern-tau-eenheid is gerangschikt als een gebogen haarspeldstructuur die is gerangschikt om de C-vormige structurele subeenheid te produceren (figuur 4C). We hebben onlangs ontdekt dat de kern tau uitgedrukt in vitro eenheid bestaat in twee verschillende conformaties met gelmobiliteiten van respectievelijk 10 en 12 kDa [40]. Alleen de 12-kDa-vorm is competent in assemblage en assembleert spontaan in dubbele spiraalvormige linten met dezelfde 4-strengs naar 3-strengs overgangen die wijzen op de aanwezigheid van dezelfde C-vormige subeenheid die oorspronkelijk werd gezien in PHF's. Dit suggereert dat de gebogen haarspeldconfiguratie van het herhalende domein in oplossing kan voorkomen, dat de bindingen die het behouden SDS-resistent zijn, zelfs in de monomere vorm, en dat deze kritische conformationele overgang kan plaatsvinden in de afwezigheid van enige post-translationele modificatie [40] ]. In het bijzonder sluiten deze onderzoeken elke vereiste uit voor de vorming van disulfide-verknopingen in PHF-assemblage.

Deze structurele bevindingen hebben belangrijke implicaties om precies te begrijpen hoe diaminofenothiazinen in staat zijn om de PHF-kern te demonteren en de proteolytische stabiliteit van het herhalingsdomein in zijn assemblage-competente configuratie om te keren [22]. Het is al enige tijd bekend dat de tau-tau- en tau-tubuline-bindende interacties farmacologisch verschillend zijn, hoewel beide plaatsvinden via het herhalingsdomein [22]. Door MT als prototypeverbinding te gebruiken, kan het oplossen van PHF's geïsoleerd uit AD-hersenen worden aangetoond bij MT-concentraties van ongeveer 1/10e van die van de PHF's [25]. Dit maakt het onwaarschijnlijk dat de werking van MT competitief is, maar suggereert eerder een of andere katalytische interactie. Het is verleidelijk om te speculeren dat MT werkt door de haarspeldconfiguratie van de core tau-eenheid te destabiliseren, waardoor deze assemblage-competent wordt. Dit zou resulteren in reversie van de kern-tau-eenheid in een vorm die zowel assemblage-incompetent is als gevoeliger voor proteolytische routes die beschikbaar zijn voor eiwitklaring [41]. In het hierboven beschreven celmodel, dat een inherent dynamisch systeem is, zijn de niveaus van de kern-tau-eenheid ten opzichte van tau van volledige lengte verminderd na behandeling met diaminofenothiazinen, wat zowel remming van tau-aggregatie als verhoogde klaring van tau-aggregaties impliceert. Dat wil zeggen, de kern-tau-eenheid wordt niet langer kinetisch gevangen in de geaggregeerde toestand in aanwezigheid van diaminofenothiazinen. Interessant is dat MT autofagie en klaring van geaggregeerd tau-eiwit in een transgeen muismodel bij 0,05 M [42] verbetert en, bij lage dosis, genen induceert die worden gereguleerd door NF-E2-gerelateerde factor 2 (Nrf2) die de beschikbare routes voor klaring van proteotoxische eiwitten in een ander transgeen tauopathie-muismodel [43]. Hoe deze effecten verband houden met het oplossen van tau-aggregaten is onbekend, maar beide wijzen op een verbetering van het vermogen van neuronen om ze op te ruimen.


Alle simulatie- en data-analysecodes zijn opgenomen in dit artikel en de aanvullende informatie. Codes zijn op aanvraag verkrijgbaar bij de corresponderende auteurs.

Dobson, C. M. Eiwitvouwen en verkeerd vouwen. Natuur 426, 884–890 (2003).

Haass, C. & Selkoe, D. J. Oplosbare eiwitoligomeren bij neurodegeneratie: lessen uit het amyloïde bèta-peptide van Alzheimer. nat. ds. Mol. Cel Biol. 8, 101–112 (2007).

De Strooper, B. & Karran, E. De cellulaire fase van de ziekte van Alzheimer. Cel 164, 603–615 (2016).

Knowles, T.P.J., Vendruscolo, M. & Dobson, C.M. De amyloïde toestand en de associatie met misvouwingsziekten van eiwitten. nat. ds. Mol. Cel Biol. 15, 384–396 (2014).

Chiti, F. & Dobson, C. M. Misvouwing van eiwitten, functionele amyloïde en ziekten bij de mens: een samenvatting van de vooruitgang in het afgelopen decennium. Ann. ds. Biochem. 86, 27 (2017).

Campioni, S. et al. Een oorzakelijk verband tussen de structuur van afwijkende eiwitoligomeren en hun toxiciteit. nat. Chem. Biol. 6, 140–147 (2010).

Cremades, N. et al. Directe observatie van de onderlinge omzetting van normale en toxische vormen van α-synucleïne. Cel 149, 1048–1059 (2012).

Jucker, M. & Walker, L. C. Zelfvermeerdering van pathogene eiwitaggregaten bij neurodegeneratieve ziekten. Natuur 501, 45–51 (2013).

Jaunmuktane, Z. et al. Bewijs voor menselijke overdracht van amyloïde-β-pathologie en cerebrale amyloïde angiopathie. Natuur 525, 247–250 (2015).

Fusco, G. et al. Structurele basis van membraanverstoring en cellulaire toxiciteit door α-synucleïne-oligomeren. Wetenschap 358, 1440–1443 (2017).

Fitzpatrick, A.W.P. et al. Cryo-EM-structuren van tau-filamenten van de ziekte van Alzheimer. Natuur 547, 185–190 (2017).

Qiang, W., Yau, W.-M., Lu, J.-X., Collinge, J. & Tycko, R. Structurele variatie in amyloïde-β-fibrillen van klinische subtypes van de ziekte van Alzheimer. Natuur 541, 217–221 (2017).

Peng, C. et al. Cellulair milieu verleent verschillende pathologische α-synucleïne-stammen in α-synucleïnopathieën. Natuur 557, 558–563 (2018).

Spillantini, M.G. et al. α-synucleïne in lewy-lichaampjes. Natuur 388, 839–840 (1997).

Knowles, T.P.J. et al. Een analytische oplossing voor de kinetiek van breekbare filamentassemblage. Wetenschap 326, 1533–1537 (2009).

Michaels, T.C.T. et al. Chemische kinetiek voor het overbruggen van moleculaire mechanismen en macroscopische metingen van amyloïde fibrilvorming. Ann. Rev. Phys. Chem. 69, 273–298 (2018).

Cohen, S.I.A. et al. Proliferatie van amyloïde-β42-aggregaten vindt plaats via een secundair nucleatiemechanisme. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 110, 9758–9763 (2013).

Tornquist, M. et al. Secundaire nucleatie bij de vorming van amyloïden. Chem. Comm. 54, 8667–8684 (2018).

Stefani, M. & Dobson, C. M. Eiwitaggregatie en aggregatietoxiciteit: nieuwe inzichten in eiwitvouwing, misvouwingsziekten en biologische evolutie. J. Mol. Med. 81, 678–699 (2003).

Demuro, A. et al. Calciumontregeling en membraanverstoring als een alomtegenwoordig neurotoxisch mechanisme van oplosbare amyloïde oligomeren. J. Biol. Chem. 280, 17294–17300 (2005).

Bode, D.C., Freeley, M., Nield, J., Palma, M. & Viles, J.H. Amyloid-β-oligomeren hebben een diepgaand detergensachtig effect op lipidemembraandubbellagen, afgebeeld door atoomkracht en elektronenmicroscopie. J. Biol. Chem. 294, 7566–7572 (2019).

Panza, F., Lozupone, M., Loogroscino & Imbimbo, B. P. Een kritische beoordeling van amyloïde-β-gerichte therapieën voor de ziekte van Alzheimer. nat. Rev. Neurol. 15, 73–88 (2019).

Linse, S. et al. Kinetische vingerafdruk van antilichaamtherapieën voorspelt de resultaten van klinische onderzoeken naar Alzheimer. Voordruk bij bioRxiv https://doi.org/10.1101/815308 (2019).

Sevigny, J. et al. Het antilichaam aducanumab vermindert Aβ-plaques bij de ziekte van Alzheimer. Natuur 537, 50–56 (2016).

Walsh, D.M. et al. Een gemakkelijke methode voor expressie en zuivering van het met de ziekte van Alzheimer geassocieerde amyloïde β-peptide. FEBS J. 276, 1266–1281 (2009).

Flagmeier, P. et al. Ultragevoelige meting van Ca2+-influx in lipidevesicles, geïnduceerd door eiwitaggregaten. Ange. Chem. Int. Ed. 56, 7750–7754 (2017).

Michaels, T.C.T. et al. Dynamiek van oligomeerpopulaties gevormd tijdens de aggregatie van Alzheimer's Aβ42-peptide. nat. Chem. 12, 445–451 (2020).

Hellstrand, E., Boland, B., Walsh, D.M. & Linse, S. Amyloïde β-eiwitaggregatie produceert zeer reproduceerbare kinetische gegevens en vindt plaats door een tweefasenproces. ACS Chem. neurosci. 1, 13–18 (2010).

Sandberg, M.K., Al-Doujaily, H., Sharps, B., Clarke, A.R. & Collinge, J. Prion-voortplanting en toxiciteit in vivo komen voor in twee verschillende mechanistische fasen. Natuur 470, 540–542 (2011).

Cohen, S.I.A. et al. Een moleculaire chaperonne doorbreekt de katalytische cyclus die giftige Aβ-oligomeren genereert. nat. structuur. Mol. Biol. 22, 207–213 (2015).

Mansson, C. et al. Interactie van de moleculaire chaperonne DNAJB6 met groeiende amyloïde-beta 42 (Aβ42) aggregaten leidt tot sub-stoichiometrische remming van amyloïde vorming. J. Biol. Chem. 289, 31066–31076 (2014).

Dunning, C.J. et al. Directe interactie met hoge affiniteit tussen Aβ42 en GSK3α stimuleert hyperfosforylering van tau. Een nieuwe moleculaire schakel in de ziekte van Alzheimer? ACS Chem. neurosci. 7, 161–170 (2016).

Sowade, R.F. & Jahn, T.R. Zaad-geïnduceerde versnelling van amyloïde-β-gemedieerde neurotoxiciteit in vivo. nat. gemeenschappelijk 8, 512 (2017).

Eisele, Y.S. et al. Perifeer aangebrachte Aβ-bevattende entstoffen induceren cerebrale β-amyloïdose. Wetenschap 330, 980–982 (2010).

Habchi, J. et al. Systematische ontwikkeling van kleine moleculen om specifieke microscopische stappen van Aβ42-aggregatie bij de ziekte van Alzheimer te remmen. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 114, E200-E208 (2017).

Willander, H. et al. Hoge-resolutiestructuur van een BRICHOS-domein en de implicaties ervan voor anti-amyloïde chaperonne-activiteit op longsurfactant-eiwit C. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 109, 2325–2329 (2012).

Blennow, A., Surin, B.P., Ehring, H., Mc Lennan, N.F. & Spangfort, M.D. Isolatie en biochemische karakterisering van sterk gezuiverde Escherichia coli moleculaire chaperonne Cpn60 (GroEL) door affiniteitschromatografie en ureum-geïnduceerde monomerisatie. Biochim. Biofysica. Acta 1252, 69–78 (1995).


Acharya, S., Srivastava, K.R., Nagarajan, S., en Lapidus, L.J. (2016). Monomeerdynamiek van alzheimerpeptiden en kinetische controle van vroege aggregatie bij de ziekte van Alzheimer. Chemfysisch 17, 3470�. doi: 10.1002/cphc.201600706

Acx, H., Chávez-Gutiérrez, L., Serneels, L., Lismont, S., Benurwar, M., Elad, N., et al. (2014). Kenmerkende amyloïde β profielen worden geproduceerd door verschillende γ-secretase-complexen. J. Biol. Chem. 289, 4346�. doi: 10.1074/jbc.m113.530907

Allen, HB (2016). De ziekte van Alzheimer: een nieuwe hypothese voor de ontwikkeling en de daaropvolgende rol van amyloïde. J. Neuro-infectie. Dis. 7:211. doi: 10.4172/2314-7326.100211

Amouyel, P., Brousseau, T., Fruchart, J.C., en Dallongeville, J. (1993). Apolipoproteïne E-epsilon 4-allel en de ziekte van Alzheimer. Lancet 342:1309.

Andreetto, E., Yan, L. M., Tatarek-Nossol, M., Velkova, A., Frank, R., en Kapurniotu, A. (2010). Identificatie van hete gebieden van de Aβ-IAPP-interactie-interface als bindingsplaatsen met hoge affiniteit in zowel kruis- als zelf-associatie. Ange. Chem. Int. Ed Engl. 49, 3081�. doi: 10.1002/anie.200904902

Antikainen, H., Driscoll, M., Haspel, G., en Dobrowolski, R. (2017). TOR-gemedieerde regulatie van het metabolisme bij veroudering. Verouderende cel 16, 1219�. doi: 10.1111/acel.12689

Arancio, O., Zhang, H.P., Chen, X., Lin, C., Trinchese, F., Puzzo, D., et al. (2004). RAGE versterkt Aβ-geïnduceerde verstoring van de neuronale functie bij transgene muizen. EMBO J. 23, 4096�. doi: 10.1038/sj.emboj.7600415

Arimon, M., Takeda, S., Post, K.L., Svirsky, S., Hyman, B.T., en Berezovska, O. (2015). Oxidatieve stress en lipideperoxidatie zijn stroomopwaarts van amyloïde pathologie. neurobiol. Dis. 84, 109�. doi: 10.1016/j.nbd.2015.06.013

Arriagada, P.V., Growdon, J.H., Hedley-Whyte, E.T., en Hyman, B.T. (1992). Neurofibrillaire klitten, maar geen seniele plaques, lopen parallel met de duur en ernst van de ziekte van Alzheimer. Neurologie 42, 631�. doi: 10.1212/wnl.42.3.631

Arvanitakis, Z., Wilson, R.S., Bienias, J.L., Evans, D.A., en Bennett, D.A. (2004). Diabetes mellitus en risico op de ziekte van Alzheimer en achteruitgang van de cognitieve functie. Boog. neurol. 61, 661�. doi: 10.1001/archneur.61.5.661

Asti, A., en Gioglio, L. (2014). Kan een bacterieel endotoxine een sleutelfactor zijn in de kinetiek van amyloïde fibrilvorming? J. Alzheimer Dis. 39, 169�. doi: 10.3233/jad-131394

Atagi, Y., Liu, C.C., Painter, M.M., Chen, X.F., Verbeeck, C., Zheng, H., et al. (2015). Apolipoproteïne E is een ligand voor het triggeren van de receptor die tot expressie wordt gebracht op myeloïde cellen 2 (TREM2). J. Biol. Chem. 290, 26043�. doi: 10.1074/jbc.M115.679043

Baglietto-Vargas, D., Shi, J., Yaeger, D.M., Ager, R., en LaFerla, F.M. (2016). Overspraak van diabetes en de ziekte van Alzheimer. neurosci. Biogedrag. ds. 64, 272�. doi: 10.1016/j.neubiorev.2016.03.005

Bales, K.R., Verina, T., Cummins, D.J., Du, Y., Dodel, R.C., Saura, J., et al. (1999). Apolipoproteïne E is essentieel voor de afzetting van amyloïd in de APPV717F transgeen muismodel van de ziekte van Alzheimer. Proc. nat. Acad. Wetenschap. VS 96, 15233�. doi: 10.1073/pnas.96.26.15233

Balin, B.J., en Hudson, A.P. (2014). Etiologie en pathogenese van de late ziekte van Alzheimer. Curr. Allergie Astma Rep. 14:417. doi: 10.1007/s11882-013-0417-1

Bateman, R.J., Xiong, C., Benzinger, T.L., Fagan, A.M., Goate, A., Fox, N.C., et al. (2012). Klinische en biomarkerveranderingen bij dominant erfelijke ziekte van Alzheimer. N. Engl. J. Med. 367, 795�. doi: 10.1056/NEJMoa1202753

Benilova, I., Karran, E., en De Strooper, B. (2012). Het giftige oligomeer Aβ en de ziekte van Alzheimer: een keizer die kleren nodig heeft. nat. neurosci. 15, 349�. doi: 10.1038/nn.3028

Bettens, K., Sleegers, K., en Van Broeckhoven, C. (2013). Genetische inzichten in de ziekte van Alzheimer. Lancet Neurol. 12, 92�. doi: 10.1016/s1474-4422 (12) 70259-4

Bien-Ly, N., Andrews-Zwilling, Y., Xu, Q., Bernardo, A., Wang, C., en Huang, Y. (2011). C-terminaal afgeknot apolipoproteïne (apo) E4 verwijdert inefficiënt amyloïde-β (Aβ) en werkt samen met Aβ om neuronale en gedragsstoornissen bij muizen op te wekken. Proc. nat. Acad. Wetenschap. VS 108, 4236�. doi: 10.1073/pnas.1018381108

Biessels, G.J., Staekenborg, S., Brunner, E., Brayne, C., en Scheltens, P. (2006). Risico op dementie bij diabetes mellitus: een systematische review. Lancet Neurol. 5, 64�. doi: 10.1016/S1474-4422(05)70284-2

Bomfim, T.R., Forny-Germano, L., Sathler, L.B., Brito-Moreira, J., Houzel, J.C., Decker, H., et al. (2012). Een middel tegen diabetes beschermt de muizenhersenen tegen gebrekkige insulinesignalering veroorzaakt door aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde Aβ-oligomeren. J. Clin. Investeren. 122, 1339�. doi: 10.1172/jci57256

Braak, H., en Braak, E. (1991). Neuropathologische stadiëring van Alzheimer-gerelateerde veranderingen. Acta Neuropathie. 82, 239�. doi: 10.1007/bf00308809

Braak, H., en Del Trecidi, K. (2015). Neuroanatomie en pathologie van de sporadische ziekte van Alzheimer. Adv. Anat. embryo. Cel Biol. 215, 1�. doi: 10.1007/978-3-319-12679-1

Brodbeck, J., McGuire, J., Liu, Z., Meyer-Franke, A., Balestra, M.E., Jeong, D.E., et al. (2011). Structuurafhankelijke verslechtering van intracellulaire handel in apolipoproteïne E4 en de schadelijke effecten ervan worden gered door structuurcorrectors met kleine moleculen. J. Biol. Chem. 286, 17217�. doi: 10.1074/jbc.m110.217380

Cai, Z., Chen, G., He, W., Xiao, M. en Yan, L.J. (2015). Activering van mTOR: een boosdoener van de ziekte van Alzheimer? Neuropsychiater. Dis. Traktatie. 11, 1015�. doi: 10.2147/NDT.S75717

Calafate, S., Flavin, W., Verstreken, P., en Moechars, D. (2016). Verlies van Bin1 bevordert de verspreiding van tau-pathologie. Cel vertegenwoordiger 17, 931�. doi: 10.1016/j.celrep.2016.09.063

Cannon, J.P., O𠆝riscoll, M., en Litman, G.W. (2012). Specifieke lipidenherkenning is een algemeen kenmerk van CD300- en TREM-moleculen. Immunogenetica 64, 39�. doi: 10.1007/s00251-011-0562-4

Chapuis, J., Hansmannel, F., Gistelinck, M., Mounier, A., Van Cauwenberghe, C., Kolen, K.V., et al. (2013). Verhoogde expressie van BIN1 medieert het genetische risico van Alzheimer door tau-pathologie te moduleren. Mol. Psychiatrie 18, 1225�. doi: 10.1038/mp.2013.1

Chen, X.H., Johnson, V.E., Uryu, K., Trojanowski, J.Q., en Smith, D.H. (2009). Een gebrek aan amyloïde β plaques ondanks aanhoudende accumulatie van amyloid β in axonen van langdurige overlevenden van traumatisch hersenletsel. Hersenen pathol. 19, 214�. doi: 10.1111/j.1750-3639.2008.00176.x

Chen, X., Walker, D.G., Schmidt, A.M., Arancio, O., Lue, L.F. en Yan, S.D. (2007). RAGE: een potentieel doelwit voor Aβ-gemedieerde cellulaire verstoring bij de ziekte van Alzheimer. Curr. Mol. Med. 7, 735�. doi: 10.2174/156652407783220741

Cholerton, B., Baker, L.D., en Craft, S. (2013). Insuline, cognitie en dementie. EUR. J. Pharmacol. 719, 170�. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.08.008

Citron, M., Westaway, D., Xia, W., Carlson, G., Diehl, T., Levesque, G., et al. (1997). Mutante presenilinen van de ziekte van Alzheimer verhogen de productie van 42-residuen amyloïde β-eiwit in zowel getransfecteerde cellen als transgene muizen. nat. Med. 3, 67�. doi: 10.1038/nm0197-67

Citron, M., Oltersdorf, T., Haass, C., McConlogue, L., Hung, A.Y., Seubert, P., et al. (1992). Mutatie van het β-amyloïde precursor-eiwit bij de familiaire ziekte van Alzheimer verhoogt de productie van β-eiwit. Natuur 360, 672�. doi: 10.1038/360672a0

Colonna, M., en Wang, Y. (2016). TREM2-varianten: nieuwe sleutels om de pathogenese van de ziekte van Alzheimer te ontcijferen. nat. Rev. Neurosci. 17, 201�. doi: 10.1038/nrn.2016.7

Condello, C., Yuan, P., Schain, A., en Grutzendler, J. (2015). Microglia vormen een barrière die neurotoxische protofibrillaire A𻉂 hotspots rond plaques voorkomt. nat. gemeenschappelijk 6:6176. doi: 10.1038/ncomms7176

Corder, E.H., Saunders, A.M., Strittmatter, W.J., Schmechel, D.E., Gaskell, P.C., Small, G.W., et al. (1993). Gendosis van apolipoproteïne E type 4 allel en het risico op de ziekte van Alzheimer in families met late aanvang. Wetenschap 261, 921�. doi: 10.1126/wetenschap.8346443

Corder, E.H., Ghebremedhin, E., Taylor, M.G., Thal, D.R., Ohm, T.G., en Braak, H. (2004). De bifasische relatie tussen regionale seniele hersenplaque en neurofibrillaire kluwenverdelingen: modificatie op basis van leeftijd, geslacht en APOE-polymorfisme. Ann. NY Acad. Wetenschap. 1019, 24�. doi: 10.1196/annals.1297.005

Correia, S.C., Santos, R.X., Perry, G., Zhu, X., Moreira, P.I., en Smith, M.A. (2011). Insulineresistente hersentoestand: de boosdoener bij de sporadische ziekte van Alzheimer? Veroudering Res. ds. 10, 264�. doi: 10.1016/j.arr.2011.01.001

Crane, P.K., Gibbons, L.E., Dams-O𠆜onnor, K., Trittschuh, E., Leverenz, J.B., Keene, C.D., et al. (2016). Associatie van traumatisch hersenletsel met neurodegeneratieve aandoeningen op latere leeftijd en neuropathologische bevindingen. JAMA Neurol. 73, 1062�. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.1948

Crane, P.K., Walker, R., Hubbard, R.A., Li, G., Nathan, D.M., Zheng, H., et al. (2013). Glucosewaarden en risico op dementie. N. Engl. J. Med. 369, 540�. doi: 10.1056/NEJMoa1215740

Daws, M.R., Sullam, P.M., Niemi, E.C., Chen, T.T., Tchao, N.K., en Seaman, W.E. (2003). Patroonherkenning door TREM-2: binding van anionische liganden. J. Immunol. 171, 594�. doi: 10.4049/jimmunol.171.2.594

De Chiara, G., Marcocci, M.E., Sgarbanti, R., Civitelli, L., Ripoli, C., Piacentini, R., et al. (2012). Infectieuze agentia en neurodegeneratie. Mol. neurobiol. 46, 614�. doi: 10.1007/s12035-012-8320-7

De Felice, F.G., Vieira, M.N., Bomfim, T.R., Decker, H., Velasco, P.T., Lambert, M.P., et al. (2009). Bescherming van synapsen tegen aan de ziekte van Alzheimer gelinkte toxines: insulinesignalering voorkomt de pathogene binding van Aβ-oligomeren. Proc. nat. Acad. Wetenschap. VS 106, 1971�. doi: 10.1073/pnas.0809158106

Devi, L., Alldred, M.J., Ginsberg, S.D., en Ohno, M. (2012). Mechanismen die ten grondslag liggen aan door insulinedeficiëntie geïnduceerde versnelling van amyloïdose in een muismodel van de ziekte van Alzheimer. PLoS One 7:e32792. doi: 10.1371/journal.pone.0032792

Dumanis, S.B., Tesoriero, J.A., Babus, L.W., Nguyen, M.T., Trotter, J.H., Ladu, M.J., et al. (2009). ApoE4 vermindert de dichtheid van de wervelkolom en de dendritische complexiteit in corticale neuronen in vivo. J. Neurosci. 29, 15317�. doi: 10.1523/jneurosci.4026-09.2009

Finkel, T., en Holbrook, N.J. (2000). Oxidanten, oxidatieve stress en de biologie van veroudering. Natuur 408, 239�. doi: 10.1038/35041687

Fleminger, S., Oliver, D.L., Lovestone, S., Rabe-Hesketh, S., en Giora, A. (2003). Hoofdletsel als risicofactor voor de ziekte van Alzheimer: het bewijs 10 jaar op een gedeeltelijke replicatie. J. Neurol. neurochirurg. Psychiatrie 74, 857�. doi: 10.1136/jnnp.74.7.857

Franceschi, C., Garagnani, P., Vitale, G., Capri, M., en Salvioli, S. (2017). Ontsteking en ‘Garb-veroudering’. Trends Endocrinol. Metab. 28, 199�. doi: 10.1016/j.tem.2016.09.005

Fukazawa, R., Hanyu, H., Sato, T., Shimizu, S., Koyama, S., Kanetaka, H., et al. (2013). Subgroepen van de ziekte van Alzheimer geassocieerd met diabetes mellitus op basis van beeldvorming van de hersenen. Dement. Geriatr. Cog. Wanorde. 35, 280�. doi: 10.1159/000348407

Furman, J.L., Sama, D.M., Gant, J.C., Beckett, T.L., Murphy, M.P., Bachstetter, A.D., et al. (2012). Het richten op astrocyten verbetert neurologische veranderingen in een muismodel van de ziekte van Alzheimer. J. Neurosci. 32, 16129�. doi: 10.1523/jneurosci.2323-12.2012

Gandy, S., en Heppner, F.L. (2013). Microglia als dynamische en essentiële componenten van de amyloïde hypothese. neuron 78, 575�. doi: 10.1016/j.neuron.2013.05.007

Gentleman, S.M., Nash, M.J., Sweeting, C.J., Graham, D.I., en Roberts, G.W. (1993). β-amyloïde precursor-eiwit (β APP) als marker voor axonaal letsel na hoofdletsel. neurosci. Let. 160, 139�. doi: 10.1016/0304-3940(93)90398-5

Gispen, W.H., en Biessels, G.J. (2000). Cognitie en synaptische plasticiteit bij diabetes mellitus. Trends Neurosci. 23, 542�. doi: 10.1016/s0166-2236(00)01656-8

Glenner, G.G., en Wong, C.W. (1984a). De ziekte van Alzheimer en het syndroom van Down: delen van een uniek cerebrovasculair amyloïde fibril-eiwit. Biochem. Biofysica. Onderzoek gemeenschappelijk 122, 1131�. doi: 10.1016/0006-291x(84)91209-9

Glenner, G.G., en Wong, C.W. (1984b). De ziekte van Alzheimer: eerste rapport van de zuivering en karakterisering van een nieuw cerebrovasculair amyloïde-eiwit. Biochem. Biofysica. Onderzoek gemeenschappelijk 120, 885�. doi: 10.1016/s0006-291x(84)80190-4

Goedert, M., en Spillantini, M.G. (2006). Een eeuw ziekte van Alzheimer. Wetenschap 314, 777�. doi: 10.1126/wetenschap.1132814

Gómez-Isla, T., Price, J.L., McKeel, D.W. Jr., Morris, J.C., Growdon, J.H., en Hyman, B.T. (1996). Ernstig verlies van laag II entorhinale cortex-neuronen komt voor bij de zeer milde ziekte van Alzheimer. J. Neurosci. 16, 4491�. doi: 10.1523/jneurosci.16-14-04491.1996

Gorrie, C., Oakes, S., Duflou, J., Blumbergs, P., en Waite, P. M. (2002). Axonaal letsel bij kinderen na motorvoertuigongevallen: omvang, distributie en grootte van axonale zwellingen met behulp van β-APP immunohistochemie. J. Neurotrauma 19, 1171�. doi: 10.1089/08977150260337976

Graham, D.I., Gentleman, S.M., Nicoll, J.A., Royston, M.C., McKenzie, J.E., Roberts, G.W., et al. (1996). Veranderd metabolisme van APP na hoofdletsel en de relatie met de etiologie van de ziekte van Alzheimer. Acta Neurochir. suppl. 66, 96�. doi: 10.1007/978-3-7091-9465-2_17

Gren, M., Shahim, P., Lautner, R., Wilson, D.H., Andreasson, U., Norgren, N., et al. (2016). Bloedbiomarkers duiden op lichte neuroaxonale schade en verhoogde productie van amyloïde β na voorbijgaande hypoxie tijdens apneuduiken. Hersenen Inj. 30, 1226�. doi: 10.1080/02699052.2016.1179792

Grimm, A., Mensah-Nyagan, A.G., en Eckert, A. (2016). Alzheimer, mitochondriën en geslacht. neurosci. Biogedrag. ds. 67, 89�. doi: 10.1016/j.neubiorev.2016.04.012

Guerreiro, R., Wojtas, A., Bras, J., Carrasquillo, M., Rogaeva, E., Majounie, E., et al. (2013). TREM2-varianten bij de ziekte van Alzheimer. N. Engl. J. Med. 368, 117�. doi: 10.1056/NEJMoa1211851

Guglielmotto, M., Aragno, M., Autelli, R., Giliberto, L., Novo, E., Colombatto, S., et al. (2009). De opregulatie van BACE1 gemedieerd door hypoxie en ischemisch letsel: rol van oxidatieve stress en HIF1α. J. Neurochem. 108, 1045�. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05858.x

Guix, F.X., Wahle, T., Vennekens, K., Snellinx, A., Chavez-Gutierrez, L., Ill-Raga, G., et al. (2012). Modificatie van γ-secretase door nitrosatieve stress verbindt neuronale veroudering met de sporadische ziekte van Alzheimer. EMBO Mol. Med. 4, 660�. doi: 10.1002/emmm.201200243

Guo, J.P., Arai, T., Miklossy, J., en McGeer, P.L. (2006). Aβ en tau vormen oplosbare complexen die de zelfaggregatie van beide kunnen bevorderen in de onoplosbare vormen die worden waargenomen bij de ziekte van Alzheimer. Proc. nat. Acad. Wetenschap. VS 103, 1953�. doi: 10.1073/pnas.0509386103

Guo, Z., Cupples, L.A., Kurz, A., Auerbach, S.H., Volicer, L., Chui, H., et al. (2000). Hoofdletsel en het risico op AD in de MIRAGE-studie. Neurologie 54, 1316�. doi: 10.1212/wnl.54.6.1316

Guo, J.L., en Lee, V.M. (2014). Cel-naar-cel overdracht van pathogene eiwitten bij neurodegeneratieve ziekten. nat. Med. 20, 130�. doi: 10.1038/nm.3457

Gwon, A.R., Park, J.S., Arumugam, T.V., Kwon, Y.K., Chan, S.L., Kim, S.H., et al. (2012). Oxidatieve lipidenmodificatie van nicastrine verhoogt de amyloïdogene 'secretase-activiteit bij de ziekte van Alzheimer. Verouderende cel 11, 559�. doi: 10.1111/j.1474-9726.2012.00817.x

Hardy, J.A., en Higgins, G.A. (1992). De ziekte van Alzheimer: de amyloïde cascadehypothese. Wetenschap 256, 184�. doi: 10.1126/wetenschap.1566067

Hardy, J.A., en Selkoe, D.J. (2002). De amyloïde hypothese van de ziekte van Alzheimer: vooruitgang en problemen op weg naar therapieën. Wetenschap 297, 353�. doi: 10.1126/wetenschap.1072994

Heneka, M.T., Kummer, M.P., Stutz, A., Delekate, A., Schwartz, S., Vieira-Saecker, A., et al. (2013). NLRP3 wordt geactiveerd bij de ziekte van Alzheimer en draagt ​​bij aan pathologie bij APP/PS1-muizen. Natuur 493, 674�. doi: 10.1038/natuur11729

Hickman, S., Izzy, S., Sen, P., Morsett, L., en El Khoury, J. (2018). Microglia bij neurodegeneratie. nat. neurosci. 21, 1359�. doi: 10.1038/s41593-018-0242-x

Hipp, M.S., Park, S.H., en Hartl, F.U. (2014). Proteostasestoornis bij eiwitmisvouwing en -aggregatieziekten. Trends cel. Biol. 24, 506�. doi: 10.1016/j.tcb.2014.05.003

Holler, C.J., Davis, P.R., Beckett, T.L., Platt, T.L., Webb, R.L., Head, E., et al. (2014). Bridging integrator 1 (BIN1) eiwitexpressie neemt toe in de hersenen van de ziekte van Alzheimer en correleert met neurofibrillaire tangle-pathologie. J. Alzheimer Dis. 42, 1221�. doi: 10.3233/JAD-132450

Holtzman, D.M., Herz, J., en Bu, G. (2012). Apolipoproteïne E en apolipoproteïne E-receptoren: normale biologie en rollen bij de ziekte van Alzheimer. Koude Lente Harb. Perspectief. Med. 2:a006312. doi: 10.1101/cshperspect.a006312

Hong, S., Beja-Glasser, V.F., Nfonoyim, B.M., Frouin, A., Li, S., Ramakrishnan, S., et al. (2016). Complement en microglia mediëren vroeg synapsverlies in Alzheimer-muismodellen. Wetenschap 352, 712�. doi: 10.1126/science.aad8373

Hu, R., Zhang, M., Chen, H., Jiang, B., en Zheng, J. (2015). Kruislingse interactie tussen β-amyloïde en humaan Islet-amyloïde-polypeptide. ACS Chem. neurosci. 6, 1759�. doi: 10.1021/acschemneuro.5b00192

Huang, Y. (2006). Moleculaire en cellulaire mechanismen van apolipoproteïne E4 neurotoxiciteit en mogelijke therapeutische strategieën. Curr. Opin. Drugs ontdekken. Ontwikkel. 9, 627�.

Huang, Y. (2010). Aβ-onafhankelijke rollen van apolipoproteïne E4 in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Trends Mol. Med. 16, 287�. doi: 10.1016/j.molmed.2010.04.004

Huang, Y., en Mahley, RW (2006). Commentaar op 'Perspectief op een pathogenese en behandeling van de ziekte van Alzheimer'. Apolipoproteïne E en de mitochondriale metabole hypothese. Alzheimer dementie. 2, 71�. doi: 10.1016/j.jalz.2005.12.006

Huang, Y.A., Zhou, B., Wernig, M., en Sudhof, T.C. (2017). ApoE2, ApoE3 en ApoE4 stimuleren differentieel APP-transcriptie en Aβ-secretie. Cel 168, 427.e21�.e21. doi: 10.1016/j.cell.2016.12.044

Hufnagel, D.A., Tükel, C., en Chapman, M.R. (2013). Ziekte tot vuil: de biologie van microbiële amyloïden. PLoS Pathog. 9:e1003740. doi: 10.1371/journal.ppat.1003740

Iadanza, M.G., Jackson, M.P., Hewitt, E.W., Ranson, N.A., en Radford, S.E. (2018). Een nieuw tijdperk voor het begrijpen van amyloïde structuren en ziekte. nat. ds. Mol. Cel Biol. doi: 10.1038/s41580-018-0060-8 [Epub voor print].

Itzhaki, R.F. (2014). Herpes simplex-virus type 1 en de ziekte van Alzheimer: toenemend bewijs voor een belangrijke rol van het virus. Voorkant. Veroudering Neurosci. 6:202. doi: 10.3389/fnagi.2014.00202

Jackson, K., Barisone, G.A., Diaz, E., Jin, L.W., DeCarli, C., en Despa, F. (2013). Amylinafzetting in de hersenen: een tweede amyloïde bij de ziekte van Alzheimer? Ann. neurol. 74, 517�. doi: 10.1002/ana.23956

Jay, T.R., Miller, C.M., Cheng, P.J., Graham, L.C., Bemiller, S., Broihier, M.L., et al. (2015). TREM2-deficiëntie elimineert TREM2+ inflammatoire macrofagen en verbetert de pathologie in muismodellen voor de ziekte van Alzheimer. J. Exp. Med. 212, 287�. doi: 10.1084/jem.20142322

Johnson, V.E., Stewart, W., en Smith, D.H. (2010). Traumatisch hersenletsel en amyloïdpathologie: een link naar de ziekte van Alzheimer? nat. Rev. Neurosci. 11, 361�. doi: 10.1038/nrn2808

Jolivalt, C.G., Hurford, R., Lee, C.A., Dumaop, W., Rockenstein, E., en Masliah, E. (2010). Type 1-diabetes overdrijft kenmerken van de ziekte van Alzheimer bij APP-transgene muizen. Exp. neurol. 223, 422�. doi: 10.1016/j.expneurol.2009.11.005

Jonsson, T., Atwal, J.K., Steinberg, S., Snaedal, J., Jonsson, P.V., Bjornsson, S., et al. (2012). Een mutatie in APP beschermt tegen de ziekte van Alzheimer en leeftijdsgebonden cognitieve achteruitgang. Natuur 488, 96�. doi: 10.1038/natuur11283

Jucker, M., en Walker, L.C. (2013). Zelfvermeerdering van pathogene eiwitaggregaten bij neurodegeneratieve ziekten. Natuur 501, 45�. doi: 10.1038/natuur12481

Karch, C. M., en Goate, A. M. (2015). Risicogenen voor de ziekte van Alzheimer en mechanismen van pathogenese van ziekten. Biol. Psychiatrie 77, 43�. doi: 10.1016/j.biopsych.2014.05.006

Kennedy, B.K., Berger, S.L., Brunet, A., Campisi, J., Cuervo, A.M., Epel, E.S., et al. (2014). Geroscience: veroudering koppelen aan chronische ziekten. Cel 159, 709�. doi: 10.1016/j.cell.2014.10.039

Keren-Shaul, H., Spinrad, A., Weiner, A., Matcovitch-Natan, O., Dvir-Szternfeld, R., Ulland, T.K., et al. (2017). Een uniek type microglia dat geassocieerd is met het beperken van de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Cel 169, 1276.e17�.e17. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.018

Kerti, L., Witte, A.V., Winkler, A., Grittner, U., Rujescu, D., en Floel, A. (2013). Hogere glucosespiegels geassocieerd met lager geheugen en verminderde microstructuur van de hippocampus. Neurologie 81, 1746�. doi: 10.1212/01.wnl.0000435561.00234.ee

Kim, J., Basak, J.M., en Holtzman, D.M. (2009). De rol van apolipoproteïne E bij de ziekte van Alzheimer. neuron 63, 287�. doi: 10.1016/j.neuron.2009.06.026

Knopman, D.S., Parisi, J.E., Salviati, A., Floriach-Robert, M., Boeve, B.F., Ivnik, R.J., et al. (2003). Neuropathologie van cognitief normale ouderen. J. Neuropathie. Exp. neurol. 62, 1087�. doi: 10.1093/jnen/62.11.1087

Krstic, D., en Knuesel, I. (2013). Het ontcijferen van het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de late ziekte van Alzheimer. nat. Rev. Neurol. 9, 25�. doi: 10.1038/nrneurol.2012.236

Krstic, D., Madhusudan, A., Doehner, J., Vogel, P., Notter, T., Imhof, C., et al. (2012). Systemische immuunuitdagingen veroorzaken en stimuleren Alzheimer-achtige neuropathologie bij muizen. J. Neuro-ontsteking 9:151. doi: 10.1186/1742-2094-9-151

Kumar, D.K., Choi, S.H., Washicosky, K.J., Eimer, W.A., Tucker, S., Ghofrani, J., et al. (2016). Amyloïde-peptide beschermt tegen microbiële infectie in muis- en wormmodellen van de ziekte van Alzheimer. Wetenschap. Vert. Med. 8:340ra372. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf1059

Lee, C.Y.D., Daggett, A., Gu, X., Jiang, L.L., Langfelder, P., Li, X., et al. (2018). Verhoogde TREM2-gendosering herprogrammeert microglia-responsiviteit en verbetert pathologische fenotypes in ziektemodellen van Alzheimer. neuron 97, 1032.e5�.e5. doi: 10.1016/j.neuron.2018.02.002

Lester-Coll, N., Rivera, E.J., Soscia, S.J., Doiron, K., Wands, J.R., en de la Monte, S.M. (2006). Intracerebraal streptozotocinemodel van type 3 diabetes: relevantie voor de sporadische ziekte van Alzheimer. J. Alzheimer Dis. 9, 13�. doi: 10.3233/jad-2006-9102

Liu, S., Park, S., Allington, G., Prelli, F., Sun, Y., Martá-Ariza, M., et al. (2017). Het richten van apolipoproteïne E/amyloïde β binding door peptoid CPO_A𻈗� verbetert de aan de ziekte van Alzheimer gerelateerde pathologie en cognitieve achteruitgang. Wetenschap. Rep. 7:8009. doi: 10.1038/s41598-017-08604-8

Lou, D., Du, Y., Huang, D., Cai, F., Zhang, Y., Li, T., et al. (2017).Traumatisch hersenletsel verandert het metabolisme en vergemakkelijkt de ziekte van Alzheimer in een muizenmodel. Mol. neurobiol. 55, 4928�. doi: 10.1007/s12035-017-0687-z

Lu, T., Aron, L., Zullo, J., Pan, Y., Kim, H., Chen, Y., et al. (2014). RUST en stressbestendigheid bij veroudering en de ziekte van Alzheimer. Natuur 507, 448�. doi: 10.1038/nature13163

Lu, A., Magupalli, V.G., Ruan, J., Yin, Q., Atianand, M.K., Vos, M.R., et al. (2014). Uniform polymerisatiemechanisme voor de assemblage van ASC-afhankelijke inflammasomen. Cel 156, 1193�. doi: 10.1016/j.cell.2014.02.008

Luchsinger, J.A., Reitz, C., Honig, L.S., Tang, M.X., Shea, S., en Mayeux, R. (2005). Aggregatie van vasculaire risicofactoren en het risico op incidenten van de ziekte van Alzheimer. Neurologie 65, 545�. doi: 10.1212/01.wnl.0000172914.08967.dc

Lue, L.F., Kuo, Y.M., Beach, T., en Walker, D.G. (2010). Microglia-activering en ontstekingsremmende regulatie bij de ziekte van Alzheimer. Mol. neurobiol. 41, 115�. doi: 10.1007/s12035-010-8106-8

Lue, L.F., Walker, D.G., Brachova, L., Beach, T.G., Rogers, J., Schmidt, A.M., et al. (2001). Betrokkenheid van microgliale receptor voor geavanceerde glycatie-eindproducten (RAGE) bij de ziekte van Alzheimer: identificatie van een cellulair activeringsmechanisme. Exp. neurol. 171, 29�. doi: 10.1006/exnr.2001.7732

Lührs, T., Ritter, C., Adrian, M., Riek-Loher, D., Bohrmann, B., Dli, H., et al. (2005). 3D-structuur van de amyloïde-β(1�) fibrillen van Alzheimer. Proc. nat. Acad. Wetenschap. VS 102, 17342�. doi: 10.1073/pnas.0506723102

Macauley, S.L., Stanley, M., Caesar, E.E., Yamada, S.A., Raichle, M.E., Perez, R., et al. (2015). Hyperglykemie moduleert extracellulaire amyloïde-β concentraties en neuronale activiteit in vivo. J. Clin. Investeren. 125, 2463�. doi: 10.1172/JCI79742

Mahley, RW (1988). Apolipoproteïne E: cholesteroltransporteiwit met groeiende rol in celbiologie. Wetenschap 240, 622�. doi: 10.1126/wetenschap.3283935

Mahley, R.W., en Huang, Y. (2006). Apolipoproteïne (apo) E4 en de ziekte van Alzheimer: unieke conformationele en biofysische eigenschappen van apoE4 kunnen neuropathologie moduleren. Acta Neurol. Scannen. suppl. 185, 8�. doi: 10.1111/j.1600-0404.2006.00679.x

Masters, C.L., Simms, G., Weinman, N.A., Multhaup, G., McDonald, B.L., en Beyreuther, K. (1985). Amyloïde plaque-kerneiwit bij de ziekte van Alzheimer en het syndroom van Down. Proc. nat. Acad. Wetenschap. VS 82, 4245�. doi: 10.1073/pnas.82.12.4245

Mazaheri, F., Snaidero, N., Kleinberger, G., Madore, C., Daria, A., Werner, G., et al. (2017). TREM2-deficiëntie schaadt chemotaxis en microgliale reacties op neuronaal letsel. EMBO-rep. 18, 1186�. doi: 10.15252/embr.201743922

McDade, E., en Bateman, R.J. (2017). Stop de ziekte van Alzheimer voordat het begint. Natuur 547, 153�. doi: 10.1038/547153a

Medeiros, R., en LaFerla, F. M. (2013). Astrocyten: geleiders van de neuro-inflammatoire symfonie van de ziekte van Alzheimer. Exp. neurol. 239, 133�. doi: 10.1016/j.expneurol.2012.10.007

Mielke, M.M., Vemuri, P., en Rocca, W.A. (2014). Klinische epidemiologie van de ziekte van Alzheimer: beoordeling van sekse- en genderverschillen. clin. Epidemiol. 6, 37�. doi: 10.2147/CLEP.s37929

Miklossy, J. (2015). Historisch bewijs ter ondersteuning van een causaal verband tussen spirochetale infecties en de ziekte van Alzheimer. Voorkant. Veroudering Neurosci. 7:46. doi: 10.3389/fnagi.2015.00046

Miyagawa, T., Ebinuma, I., Morohashi, Y., Hori, Y., Young Chang, M., Hattori, H., et al. (2016). BIN1 reguleert de intracellulaire handel in BACE1 en de productie van amyloïden. Brommen. Mol. Genet. 25, 2948�. doi: 10.1093/hmg/ddw146

Molgaard, C.A., Stanford, E.P., Morton, D.J., Ryden, L.A., Schubert, K.R. en Golbeck, A.L. (1990). Epidemiologie van hoofdtrauma en neurocognitieve stoornissen in een multi-etnische populatie. Neuro-epidemiologie 9, 233�. doi: 10.1159/000110778

Moloney, A.M., Griffin, R.J., Timmons, S., O𠆜onnor, R., Ravid, R., en O’Neill, C. (2010). Defecten in IGF-1-receptor, insulinereceptor en IRS-1/2 bij de ziekte van Alzheimer wijzen op mogelijke resistentie tegen IGF-1 en insulinesignalering. neurobiol. Veroudering 31, 224�. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2008.04.002

Morales, R., Green, K.M., en Soto, C. (2009). Kruisstromen bij misvouwingsstoornissen van eiwitten: interacties en therapie. CNS Neurol. Wanorde. Drugsdoelen 8, 363�. doi: 10.2174/187152709789541998

Moreira, P.I. (2012). De ziekte van Alzheimer en diabetes: een integrale kijk op de rol van mitochondriën, oxidatieve stress en insuline. J. Alzheimer Dis. 30, S199–S215. doi: 10.3233/jad-2011-111127

Moreno-Gonzalez, I., Edwards, G. III., Salvadores, N., Shahnawaz, M., Diaz-Espinoza, R., en Soto, C. (2017). Moleculaire interactie tussen diabetes type 2 en de ziekte van Alzheimer door kruislings zaaien van misvouwing van eiwitten. Mol. Psychiatrie 22, 1327�. doi: 10.1038/mp.2016.230

Morris, J.K., Vidoni, E.D., Honea, R.A., Burns, J.M., en Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. (2014). Verminderde glycemie verhoogt de ziekteprogressie bij milde cognitieve stoornissen. neurobiol. Veroudering 35, 585�. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.09.033

Morris, M., Maeda, S., Vossel, K., en Mucke, L. (2011). De vele gezichten van tau. neuron 70, 410�. doi: 10.1016/j.neuron.2011.04.009

Musiek, E.S., en Holtzman, D.M. (2015). Drie dimensies van de amyloïde hypothese: tijd, ruimte en ‘wingmen'x02019. nat. neurosci. 18, 800�. doi: 10.1038/nn.4018

Myers, R.H., Schaefer, E.J., Wilson, P.W., D𠆚gostino, R., Ordovas, J.M., Espino, A., et al. (1996). Apolipoproteïne E epsilon4-associatie met dementie in een populatiegebaseerde studie: de Framingham-studie. Neurologie 46, 673�. doi: 10.1212/wnl.46.3.673

Nishimori, J.H., Newman, T.N., Oppong, G.O., Rapsinski, G.J., Yen, J.H., Biesecker, S.G., et al. (2012). Microbiële amyloïden induceren interleukine 17A (IL-17A) en IL-22-reacties via Toll-like receptor 2-activering in het darmslijmvlies. Infecteren. Immuun. 80, 4398�. doi: 10.1128/iai.00911-12

Nixon, RA (2013). De rol van autofagie bij neurodegeneratieve ziekten. nat. Med. 19, 983�. doi: 10.1038/nm.3232

Noguchi, S., Murakami, K., en Yamada, N. (1993). Apolipoproteïne E-genotype en de ziekte van Alzheimer. Lancet 342:737. doi: 10.1016/0140-6736(93)91728-5

Oda, A., Tamaoka, A., en Araki, W. (2010). Oxidatieve stress reguleert preseniline 1 in lipide-vlotten in neuronale cellen. J. Neurosci. Onderzoek 88, 1137�. doi: 10.1002/jnr.22271

Olabarria, M., Noristani, H.N., Verkhratsky, A., en Rodriguez, J.J. (2010). Gelijktijdige astrogliale atrofie en astrogliose in een drievoudig transgeen diermodel van de ziekte van Alzheimer. Glia 58, 831�. doi: 10.1002/glia.20967

O’Meara, E.S., Kukull, W.A., Sheppard, L., Bowen, J.D., McCormick, W.C., Teri, L., et al. (1997). Hoofdletsel en risico op de ziekte van Alzheimer door apolipoproteïne E-genotype. Ben. J. Epidemiol. 146, 373�. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a009290

Ono, K., Takahashi, R., Ikeda, T., Mizuguchi, M., Hamaguchi, T., en Yamada, M. (2014). Exogene amyloïdogene eiwitten fungeren als zaden in de aggregatie van amyloïde-eiwitten. Biochim. Biofysica. Acta 1842, 646�. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.01.002

O’Nuallain, B., Williams, A.D., Westermark, P., en Wetzel, R. (2004). Zaaispecificiteit in amyloïdegroei geïnduceerd door heterologe fibrillen. J. Biol. Chem. 279, 17490�. doi: 10.1074/jbc.M311300200

Palop, J.J., en Mucke, L. (2010). Door amyloïde veroorzaakte neuronale disfunctie bij de ziekte van Alzheimer: van synapsen naar neurale netwerken. nat. neurosci. 13, 812�. doi: 10.1038/nn.2583

Pandini, G., Pace, V., Copani, A., Squatrito, S., Milardi, D., en Vigneri, R. (2013). Insuline heeft meerdere antiamyloïdogene effecten op menselijke neuronale cellen. Endocrinologie 154, 375�. doi: 10.1210/nl.2012-1661

Paolicelli, R.C., Bolasco, G., Pagani, F., Maggi, L., Scianni, M., Panzanelli, P., et al. (2011). Synaptische snoei door microglia is noodzakelijk voor een normale hersenontwikkeling. Wetenschap 333, 1456�. doi: 10.1126/science.1202529

Petersen, R.C., Parisi, J.E., Dickson, D.W., Johnson, K.A., Knopman, D.S., Boeve, B.F., et al. (2006). Neuropathologische kenmerken van amnestische milde cognitieve stoornissen. Boog. neurol. 63, 665�. doi: 10.1001/archneur.63.5.665

Pillay, K., en Govender, P. (2013). Amylin ontdekt: een overzicht van het polypeptide dat verantwoordelijk is voor diabetes type II. Biomed onderzoek. Int. 2013:826706. doi: 10.1155/2013/826706

Pistollato, F., Sumalla Cano, S., Elio, I., Masias Vergara, M., Giampieri, F., en Battino, M. (2016). De rol van darmmicrobiota en voedingsstoffen bij de vorming van amyloïden en pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Nutr. ds. 74, 624�. doi: 10.1093/nutrit/nuw023

Plassman, B.L., Havlik, R.J., Steffens, D.C., Helms, M.J., Newman, T.N., Drosdick, D., et al. (2000). Gedocumenteerd hoofdletsel in de vroege volwassenheid en risico op de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie. Neurologie 55, 1158�. doi: 10.1212/wnl.55.8.1158

Pluta, R., Furmaga-Jabońska, W., Maciejewski, R., Uᐪmek-Kozioł, M., en Jaboński, M. (2013). Hersenischemie activeert β- en γ-secretase-splitsing van amyloïde precursoreiwit: betekenis bij sporadische ziekte van Alzheimer. Mol. neurobiol. 47, 425�. doi: 10.1007/s12035-012-8360-z

Poirier, J., Davignon, J., Bouthillier, D., Kogan, S., Bertrand, P., en Gauthier, S. (1993). Apolipoproteïne E polymorfisme en de ziekte van Alzheimer. Lancet 342, 697�. doi: 10.1016/0140-6736(93)91705-Q

Prasher, V.P., Farrer, M.J., Kessling, A.M., Fisher, E.M., West, R.J., Barber, P.C., et al. (1998). Moleculaire mapping van Alzheimer-type dementie bij het syndroom van Down. Ann. neurol. 43, 380�. doi: 10.1002/ana.410430316

Pratico, D., Uryu, K., Leight, S., Trojanoswki, J.Q., en Lee, V.M. (2001). Verhoogde lipideperoxidatie gaat vooraf aan de vorming van amyloïde plaques in een diermodel van Alzheimer-amyloïdose. J. Neurosci. 21, 4183�. doi: 10.1523/JNEUROSCI.21-12-04183.2001

Price, J.L., en Morris, J.C. (1999). Klitten en plaques bij niet-demente veroudering en de ziekte van Alzheimer. Ann. neurol. 45, 358�. doi: 10.1002/1531-8249(199903)45:3𼍘::aid-ana12ϣ.0.co2-x

Qin, J., Li, R., Raes, J., Arumugam, M., Burgdorf, K.S., Manichanh, C., et al. (2010). Een menselijke darmmicrobiële genencatalogus vastgesteld door metagenomische sequencing. Natuur 464, 59�. doi: 10.1038/natuur08821

Ramos-Cejudo, J., Wisniewski, T., Marmar, C., Zetterberg, H., Blennow, K., de Leon, M.J., et al. (2018). Traumatisch hersenletsel en de ziekte van Alzheimer: de cerebrovasculaire link. EBioGeneeskunde 28, 21�. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.01.021

Roberts, G.W., Gentleman, S.M., Lynch, A., en Graham, D.I. (1991). 𻊤 Amyloïde eiwitafzetting in hersenen na hoofdtrauma. Lancet 338, 1422�. doi: 10.1016/0140-6736(91)92724-g

Roberts, G.W., Gentleman, S.M., Lynch, A., Murray, L., Landon, M., en Graham, D.I. (1994). β Depositie van amyloïde-eiwit in de hersenen na ernstig hoofdletsel: implicaties voor de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. J. Neurol. neurochirurg. Psychiatrie 57, 419�. doi: 10.1136/jnnp.57.4.419

Rovelet-Lecrux, A., Hannequin, D., Raux, G., Le Meur, N., Laquerrière, A., Vital, A., et al. (2006). APP-locusduplicatie veroorzaakt autosomaal dominante alzheimerziekte met vroege aanvang met cerebrale amyloïde angiopathie. nat. Genet. 38, 24�. doi: 10.1038/ng1718

Sarlus, H., en Heneka, M.T. (2017). Microglia bij de ziekte van Alzheimer. J. Clin. Investeren. 127, 3240�. doi: 10.1172/JCI90606

Saxton, R.A., en Sabatini, D.M. (2017). mTOR-signalering bij groei, metabolisme en ziekte. Cel 168, 960�. doi: 10.1016/j.cell.2017.03.035

Scheperjans, F. (2016). Kan microbiota-onderzoek ons ​​begrip van neurodegeneratieve ziekten veranderen? Neurodegener. Dis. Beheer. 6, 81�. doi: 10.2217/nmt-2015-0012

Seeliger, J., Evers, F., Jeworrek, C., Kapoor, S., Weise, K., Andreetto, E., et al. (2012). Cross-amyloïde interactie van Aβ en IAPP op lipidemembranen. Ange. Chem. Int. Ed Engl. 51, 679�. doi: 10.1002/anie.201105877

Shepherd, C.E., Goyette, J., Utter, V., Rahimi, F., Yang, Z., Geczy, C.L., et al. (2006). Inflammatoire S100A9- en S100A12-eiwitten bij de ziekte van Alzheimer. neurobiol. Veroudering 27, 1554�. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2005.09.033

Sherwin, E., Dinan, T.G., en Cryan, J.F. (2018). Recente ontwikkelingen in het begrijpen van de rol van de darmmicrobiota bij de gezondheid en ziekte van de hersenen. Ann. NY Acad. Wetenschap. 1420, 5�. doi: 10.1111/nyas.13416

Siegel, S.J., Bieschke, J., Powers, E.T., en Kelly, J.W. (2007). De oxidatieve stress-metaboliet 4-hydroxynonenal bevordert de vorming van Alzheimer-protofibril. Biochemie 46, 1503�. doi: 10.1021/bi061853s

Sims-Robinson, C., Kim, B., Rosko, A., en Feldman, E.L. (2010). Hoe versnelt diabetes de ziekte van Alzheimer? nat. Rev. Neurol. 6, 551�. doi: 10.1038/nrneurol.2010.130

Singh, R., Barden, A., Mori, T., en Beilin, L. (2001). Geavanceerde glycatie-eindproducten: een overzicht. Diabetologie 44, 129�. doi: 10.1007/s001250051591

Smith, M.A., Perry, G., Richey, P.L., Sayre, L.M., Anderson, V.E., Beal, M.F., et al. (1996). Oxidatieve schade bij de ziekte van Alzheimer. Natuur 382, 120�. doi: 10.1038/382120b0

Smith, M.A., Richey Harris, P.L., Sayre, L.M., Beckman, J.S. en Perry, G. (1997). Wijdverbreide peroxynitriet-gemedieerde schade bij de ziekte van Alzheimer. J. Neurosci. 17, 2653�. doi: 10.1523/JNEUROSCI.17-08-02653.1997

Son, S.M., Song, H., Byun, J., Park, K.S., Jang, H.C., Park, Y.J., et al. (2012). Accumulatie van autofagosomen draagt ​​bij aan verbeterde amyloïdogene APP-verwerking onder insulineresistente omstandigheden. autofagie 8, 1842�. doi: 10.4161/auto.21861

Soscia, S.J., Kirby, J.E., Washicosky, K.J., Tucker, S.M., Ingelsson, M., Hyman, B., et al. (2010). Het met de ziekte van Alzheimer geassocieerde amyloïde eiwit is een antimicrobieel peptide. PLoS One 5:e9505. doi: 10.1371/journal.pone.0009505

Steen, E., Terry, B.M., Rivera, E.J., Cannon, J.L., Neely, T.R., Tavares, R., et al. (2005). Verminderde expressie van insuline en insulineachtige groeifactor en signaalmechanismen bij de ziekte van Alzheimer is dit type 3 diabetes? J. Alzheimer Dis. 7, 63�. doi: 10.3233/jad-2005-7107

Stewart, K.L., Hughes, E., Yates, E.A., Middleton, D.A. en Radford, S.E. (2017). Moleculaire oorsprong van de compatibiliteit tussen glycosaminoglycanen en A𻉀 amyloïde fibrillen. J. Mol. Biol. 429, 2449�. doi: 10.1016/j.jmb.2017.07.003

Strachan, M.W., Deary, I.J., Ewing, F.M., en Frier, B.M. (1997). Is diabetes type II geassocieerd met een verhoogd risico op cognitieve disfunctie? Een kritische beoordeling van gepubliceerde studies. Diabetes Zorg 20, 438�. doi: 10.2337/diacare.20.3.438

Sudduth, T.L., Schmitt, F.A., Nelson, P.T., en Wilcock, D.M. (2013). Neuro-inflammatoir fenotype bij de vroege ziekte van Alzheimer. neurobiol. Veroudering 34, 1051�. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2012.09.012

Suzuki, N., Cheung, T.T., Cai, X.D., Odaka, A., Otvos, L. Jr., Eckman, C., et al. (1994). Een verhoogd percentage van lang amyloïde β eiwit dat wordt uitgescheiden door familiale amyloïde β eiwitprecursor (β APP717) mutanten. Wetenschap 264, 1336�. doi: 10.1126/wetenschap.8191290

Takechi, R., Galloway, S., Pallebage-Gamarallage, M.M., Lam, V., en Mamo, J.C. (2010). Dieetvetten, integriteit van de cerebrovasculatuur en het risico op de ziekte van Alzheimer. prog. Lipide Res. 49, 159�. doi: 10.1016/j.plipres.2009.10.004

Takeda, S., Sato, N., Uchio-Yamada, K., Sawada, K., Kunieda, T., Takeuchi, D., et al. (2010). Diabetes-versnelde geheugendisfunctie via cerebrovasculaire ontsteking en Aβ-afzetting in een Alzheimer-muismodel met diabetes. Proc. nat. Acad. Wetenschap. VS 107, 7036�. doi: 10.1073/pnas.1000645107

Tamagno, E., Parola, M., Bardini, P., Piccini, A., Borghi, R., Guglielmotto, M., et al. (2005). Opregulatie van het APP-splitsende enzym op de 2-site, geïnduceerd door 4-hydroxynonenal, wordt gemedieerd door stress-geactiveerde eiwitkinasen. J. Neurochem. 92, 628�.doi: 10.1111/j.1471-4159.2004.02895.x

Tan, M.S., Yu, J.T., en Tan, L. (2013). Bridging integrator 1 (BIN1): vorm, functie en de ziekte van Alzheimer. Trends Mol. Med. 19, 594�. doi: 10.1016/j.molmed.2013.06.004

Taylor, R.C., en Dillin, A. (2011). Veroudering als een gebeurtenis van instorting van proteostase. Koude Lente Harb. Perspectief. Biol. 3:a004440. doi: 10.1101/cshperspect.a004440

Thal, D.R., R࿋, U., Orantes, M., en Braak, H. (2002). Fasen van A-afzetting in het menselijk brein en de relevantie ervan voor de ontwikkeling van AD. Neurologie 58, 1791�. doi: 10.1212/wnl.58.12.1791

Thaler, J.P., Yi, C.X., Schur, E.A., Guyenet, S.J., Hwang, B.H., Dietrich, M.O., et al. (2012). Obesitas wordt geassocieerd met hypothalamische schade bij knaagdieren en mensen. J. Clin. Investeren. 122, 153�. doi: 10.1172/JCI59660

Thornton, E., Vink, R., Blumbergs, P.C., en Van Den Heuvel, C. (2006). Oplosbaar amyloïde precursor-eiwit α vermindert neuronaal letsel en verbetert de functionele uitkomst na diffuus traumatisch hersenletsel bij ratten. Hersenonderzoek. 1094, 38�. doi: 10.1016/j.brainres.2006.03.107

Tukel, C., Nishimori, J.H., Wilson, R.P., Winter, M.G., Keestra, A.M., van Putten, J.P., et al. (2010). Toll-like receptoren 1 en 2 bemiddelen coöperatief immuunreacties op curli, een veel voorkomende amyloïde uit enterobacteriële biofilms. Cel. microbiologisch. 12, 1495�. doi: 10.1111/j.1462-5822.2010.01485.x

Ubelmann, F., Burrinha, T., Salavessa, L., Gomes, R., Ferreira, C., Moreno, N., et al. (2017). Bin1 en CD2AP polariseren de endocytische generatie van β-amyloïde. EMBO-rep. 18, 102�. doi: 10.15252/embr.201642738

Ulland, T.K., Song, W.M., Huang, S.C., Ulrich, J.D., Sergushichev, A., Beatty, W.L., et al. (2017). TREM2 handhaaft microgliale metabole fitheid bij de ziekte van Alzheimer. Cel 170, 649.e13�.e13. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.023

Umegaki, H. (2014). Type 2-diabetes als risicofactor voor cognitieve stoornissen: huidige inzichten. clin. interv. Veroudering 9, 1011�. doi: 10.2147/cia.s48926

Uryu, K., Chen, X.H., Martinez, D., Browne, K.D., Johnson, V.E., Graham, D.I., et al. (2007). Meerdere eiwitten die betrokken zijn bij neurodegeneratieve ziekten hopen zich op in axonen na hersentrauma bij mensen. Exp. neurol. 208, 185�. doi: 10.1016/j.expneurol.2007.06.018

Valente, T., Gella, A., Fernàndez-Busquets, X., Unzeta, M., en Durany, N. (2010). Immunohistochemische analyse van het menselijk brein suggereert pathologisch synergisme van de ziekte van Alzheimer en diabetes mellitus. neurobiol. Dis. 37, 67�. doi: 10.1016/j.nbd.2009.09.08

Vassilaki, M., Christianson, T.J., Mielke, M.M., Geda, Y.E., Kremers, W.K., Machulda, M.M., et al. (2017). Neuroimaging biomarkers en verminderde reuk bij cognitief normale individuen. Ann. neurol. 81, 871�. doi: 10.1002/ana.24960

Venegas, C., Kumar, S., Franklin, B.S., Dierkes, T., Brinkschulte, R., Tejera, D., et al. (2017). Van microglia afgeleide ASC-vlekjes kruiszaad amyloïde-β bij de ziekte van Alzheimer. Natuur 552, 355�. doi: 10.1038/natuur25158

Wahlster, L., Arimon, M., Nasser-Ghodsi, N., Post, K.L., Serrano-Pozo, A., Uemura, K., et al. (2013). Preseniline-1 neemt pathogene conformatie aan bij normale veroudering en bij sporadische ziekte van Alzheimer. Acta Neuropathie. 125, 187�. doi: 10.1007/s00401-012-1065-6

Wang, C., Klechikov, A.G., Gharibyan, A.L., Wärmländer, S.K., Jarvet, J., Zhao, L., et al. (2014). De rol van pro-inflammatoire S100A9 in de amyloïde-neuro-inflammatoire cascade van de ziekte van Alzheimer. Acta Neuropathie. 127, 507�. doi: 10.1007/s00401-013-1208-4

Wang, C., Iashchishyn, I.A., Pansieri, J., Nystróx000F6m, S., Klementieva, O., Kara, J., et al. (2018). S100A9-aangedreven amyloïde-neuro-inflammatoire cascade bij traumatisch hersenletsel als voorloper van de ziekte van Alzheimer. Wetenschap. Rep. 8:2836. doi: 10.1038/s41598-018-31141-x

Wang, Y., Cella, M., Mallinson, K., Ulrich, J.D., Young, K.L., Robinette, M.L., et al. (2015). TREM2-lipidendetectie ondersteunt de microgliale respons in een ziektemodel van Alzheimer. Cel 160, 1061�. doi: 10.1016/j.cell.2015.01.049

Wang, Q., Jia, J., Qin, W., Wu, L., Li, D., Wang, Q., et al. (2015). Een nieuwe AβPP M722K-mutatie beïnvloedt de amyloïde-β-secretie en tau-fosforylering en kan bij Chinese individuen vroeg optredende familiale ziekte van Alzheimer veroorzaken. J. Alzheimer Dis. 47, 157�. doi: 10.3233/jad-143231

Wang, Y., Ulland, T.K., Ulrich, J.D., Song, W., Tzaferis, J.A., Hole, J.T., et al. (2016). TREM2-gemedieerde vroege microgliale respons beperkt de diffusie en toxiciteit van amyloïde plaques. J. Exp. Med. 213, 667�. doi: 10.1084/jem.20151948

Weiner, M.W., Harvey, D., Hayes, J., Landau, S.M., Aisen, P.S., Petersen, R.C., et al. (2017). Effecten van traumatisch hersenletsel en posttraumatische stressstoornis op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer in Vietnam Veteranen die het neuroimaging-initiatief voor de ziekte van Alzheimer gebruiken: voorlopig rapport. Alzheimer dementie. 3, 177�. doi: 10.1016/j.trci.2017.02.005

West, M.J., Coleman, P.D., Flood, D.G., en Troncoso, J.C. (1994). Verschillen in het patroon van neuronaal verlies in de hippocampus bij normale veroudering en de ziekte van Alzheimer. Lancet 344, 769�. doi: 10.1016/s0140-6736(94)92338-8

Westermark, P., Li, Z.C., Westermark, G.T., Leckstróx000F6m, A., en Steiner, D.F. (1996). Effecten van componenten van celkorrels op de vorming van menselijke amyloïde-polypeptidevezels van eilandjes. FEBS Lett. 379, 203�. doi: 10.1016/0014-5793(95)01512-4

Weyer, S.W., Klevanski, M., Delekate, A., Voikar, V., Aydin, D., Hick, M., et al. (2011). APP en APLP2 zijn essentieel bij PNS- en CNS-synapsen voor transmissie, ruimtelijk leren en LTP. EMBO J. 30, 2266�. doi: 10.1038/emboj.2011.119

Wisniewski, T., Lalowski, M., Golabek, A., Vogel, T., en Frangione, B. (1995). Is de ziekte van Alzheimer een apolipoproteïne E-amyloïdose? Lancet 345, 956�. doi: 10.1016/S0140-6736(95)90701-7

Wyss-Coray, T., Loike, J.D., Brionne, T.C., Lu, E., Anankov, R., Yan, F., et al. (2003). Astrocyten van volwassen muizen breken amyloïde af in vitro en ter plaatse. nat. Med. 9, 453�. doi: 10.1038/nm838

Xia, X., Jiang, Q., McDermott, J., en Han, JJ (2018). Veroudering en de ziekte van Alzheimer: vergelijking en associaties van moleculair tot systeemniveau. Verouderende cel 17:e12802. doi: 10.1111/acel.12802

Xing, J., Titus, A.R. en Humphrey, M.B. (2015). De TREM2-DAP12-signaleringsroute bij de ziekte van Nasu-Hakola: een perspectief op moleculair genetica. Onderzoek Rep. Biochem. 5, 89�. doi: 10.2147/rrbc.s58057

Yang, Y., Wu, Y., Zhang, S., en Song, W. (2013). Hoge glucose bevordert de productie van Aβ door de afbraak van APP te remmen. PLoS One 8:e69824. doi: 10.1371/journal.pone.0069824

Yates, S.C., Zafar, A., Hubbard, P., Nagy, S., Durant, S., Bicknell, R., et al. (2013). Disfunctie van de mTOR-route is een risicofactor voor de ziekte van Alzheimer. Acta Neuropathie. gemeenschappelijk 1:3. doi: 10.1186/2051-5960-1-3

Yeh, F.L., Wang, Y., Tom, I., Gonzalez, L.C., en Sheng, M. (2016). TREM2 bindt aan apolipoproteïnen, waaronder APOE en CLU/APOJ en vergemakkelijkt daardoor de opname van amyloïde-β door microglia. neuron 91, 328�. doi: 10.1016/j.neuron.2016.06.015

Yuan, P., Condello, C., Keene, C.D., Wang, Y., Bird, T.D., Paul, S.M., et al. (2016). TREM2-haplodeficiëntie bij muizen en mensen schaadt de microglia-barrièrefunctie, wat leidt tot verminderde amyloïdeverdichting en ernstige axonale dystrofie. neuron 92, 252�. doi: 10.1016/j.neuron.2016.09.016

Zhang, Y., en Song, W. (2017). Islet-amyloïde-polypeptide: een ander sleutelmolecuul in de pathogenese van Alzheimer? prog. neurobiol. 153, 100�. doi: 10.1016/j.pneurobio.2017.03.001

Zhao, Y., en Lukiw, W.J. (2015). Door microbioom gegenereerd amyloïde en mogelijke impact op amyloïdogenese bij de ziekte van Alzheimer (AD). J. Nat. Wetenschap. 5:177. doi: 10.4172/2161-0460.1000177

Zhao, Y., Wu, X., Li, X., Jiang, L.L., Gui, X., Liu, Y., et al. (2018). TREM2 is een receptor voor β-amyloïde die de microgliale functie medieert. neuron 97, 1023.e7�.e7. doi: 10.1016/j.neuron.2018.01.031

Trefwoorden: ziekte van Alzheimer, β-amyloïde, aggregatie, leeftijd, diabetes

Visum: Zhang X, Fu Z, Meng L, He M en Zhang Z (2018) De vroege gebeurtenissen die de aggregatie van amyloïden bij de ziekte van Alzheimer initiëren. Voorkant. Veroudering Neurosci. 10:359. doi: 10.3389/fnagi.2018.00359

Ontvangen: 11 augustus 2018 Geaccepteerd: 22 oktober 2018
Gepubliceerd: 13 november 2018.

David Baglietto-Vargas, Universiteit van Californië, Irvine, Verenigde Staten

Angela Gomez-Arboledas, Universidad de Málaga, Spanje
Marisa Vizuete, Universidad de Sevilla, Spanje

Copyright © 2018 Zhang, Fu, Meng, Hij en Zhang. Dit is een open-access artikel dat wordt verspreid onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License (CC BY). Gebruik, verspreiding of reproductie in andere fora is toegestaan, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur(s) en de auteursrechthebbende(n) worden vermeld en dat de oorspronkelijke publicatie in dit tijdschrift wordt geciteerd, in overeenstemming met de aanvaarde academische praktijk. Geen enkel gebruik, verspreiding of reproductie is toegestaan ​​die niet in overeenstemming is met deze voorwaarden.


MODELLEN VAN AMYLODE ZAAD BIJ DE ZIEKTE VAN ALZHEIMER EN SCRAPIE: Mechanistische waarheden en fysiologische gevolgen van de tijdsafhankelijke oplosbaarheid van amyloïde eiwitten

Geordende eiwitaggregatie in de hersenen is een kenmerk van de ziekte van Alzheimer en scrapie. De ziektespecifieke amyloïde fibrillen omvatten voornamelijk een enkel eiwit, amyloïde β, bij de ziekte van Alzheimer, en het prioneiwit in scrapie. Deze eiwitten kunnen worden geïnduceerd om in vitro aggregaten te vormen die niet te onderscheiden zijn van van de hersenen afgeleide fibrillen. Er is dan ook veel moeite gestoken in de ontwikkeling van in vitro modelsystemen om de details van de aggregatieprocessen en de effecten van endogene moleculen die betrokken zijn bij ziekte te bestuderen. Geselecteerde onderzoeken van dit type worden hierin besproken. Voor beide processen is een eenvoudig mechanisch model ontstaan ​​dat een nucleatie-afhankelijke polymerisatie omvat. Dit mechanisme dicteert dat aggregatie afhankelijk is van eiwitconcentratie en tijd. Bovendien kan amyloïdevorming worden gezaaid door een voorgevormde fibril. De fysiologische gevolgen van dit mechanisme worden besproken.


Bekijk de video: Wetenschappelijk onderzoek naar ziekte van Alzheimer (Februari 2023).