Informatie

7.3: Laterale remming in patroonvorming van het zenuwstelsel - biologie

7.3: Laterale remming in patroonvorming van het zenuwstelsel - biologie


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Niet alle cellen in een zenuwstelsel kunnen neuronen zijn. In feite zijn in ons eigen centrale zenuwstelsel ongeveer de helft tot 3/4 van de cellen gliacellen3. In Drosophila zijn neurale voorlopercellen (neuroblasten) slechts een deel van alle neurectodermcellen. Deze neuroblasten brengen naar voren gebogen bHLH-transcriptiefactoren tot expressie, waaronder Achaete-Scute-complexgenen. Het Achaete-Scute-complex (Ac-Sc) is een cluster van 4 bHLH-genen waarvan de eiwitproducten homo- en heterodimeren vormen om de transcriptie van neuronale genen te reguleren. Cellen die Ac-Sc tot expressie brengen, delamineren van het neurectodermblad en geven uiteindelijk aanleiding tot neuronen4. Voordat ik het Turing-patroonachtige mechanisme voor neuroblastspecificatie samenvat, wil ik eerst vermelden dat de vorming van Drosophila-neuroblasten op een zeer belangrijke manier verschilt van een traditioneel Turing-patroon - elke neuroblast ontstaat afzonderlijk van andere neuroblasten. Deze patroonvorming is niet over een heel weefsel, maar is in plaats daarvan super lokaal en komt alleen voor over een 6-7 celcluster waarbij slechts een enkele cel een neuron wordt (Figuur 5)5.

Na de specificatie van de vatbaarheid voor clusters, treden willekeurige oscillaties van componenten van de Notch-signaleringsroute op totdat één cel willekeurig hogere niveaus van Delta, het Notch-ligand, tot expressie brengt. Dit activeert Notch-signalering in aangrenzende cellen. De activering van de Notch-signaleringsroute veroorzaakt de expressie van Hes-gen Enhancer-of-split, een repressor van het AcSc-complex. AcSc verhoogt normaal gesproken de expressie van Delta, maar in deze Notch-positieve cellen waar AcSc uit is, beginnen de Delta-niveaus te dalen. In de aangrenzende Delta-positieve cel is er geen Notch-signalering om AcSc uit te schakelen (vanwege het ontbreken van Delta in alle aangrenzende cellen) en de Delta-niveaus blijven hoog. Op deze manier is één cel in het buikvliescluster Delta/AcSc-positief en zijn de aangrenzende cellen Notch/Hes-positief6 (Figuur 3). Dit systeem creëert één Delta-positieve cel in een veld via laterale inhibitie. In het Turing-model zou Delta de lokale activator zijn en Notch de repressor. Delta activeert zijn eigen expressie door AcSc niet uit te schakelen en activeert Notch in aangrenzende cellen. In tegenstelling tot het Turing-model hoeven Notch en Delta niet te diffunderen om dit te laten werken, maar wordt het signaal zelf gepropageerd door cel-celsignalering.

Gegradeerde morfogenen, reactiediffusie en laterale remming zijn allemaal manieren om patronen te genereren die zich herhalen (zoals vlekken en strepen) of een weefsel polariseren. Als je ooit op het strand bent geweest of een natuurkundecursus hebt gevolgd, weet je dat een andere manier om een ​​zich herhalend patroon te genereren, is met een oscillator die een golffunctie uitvoert. Als je geen natuurkunde hebt gevolgd (of roestig bent), is de gemakkelijkste manier om over golven en oscillatoren na te denken, je voor te stellen dat je een touw vasthoudt dat aan een paal is vastgemaakt. Terwijl u uw arm op en neer beweegt, fungeert u als de oscillator en beweegt u van de hoge positie naar de lage positie. Het bewegingsbereik van je arm bepaalt de hoogte van de golf. Je kunt de golven sneller laten bewegen (met een hogere frequentie) door je arm sneller te bewegen. De snelheid van de oscillator bepaalt de snelheid waarmee de golven bewegen. Als je arm te langzaam beweegt, desintegreert de golf snel en bereikt hij nooit de muur.

Golven en oscillatoren komen ook voor in biologische systemen. Een daarvan is de segmentatie-oscillator bij gewervelde dieren. In dit geval fungeert genexpressie van Notch-pathway-genen als de oscillator. Er is een "klok- en golffront" -model voorgesteld om segmentale patronen bij gewervelde dieren te beschrijven. Segmentatie van het mesoderm rond het notochord (de somieten) vindt plaats op een anterieure tot posterieure manier, waarbij somieten uit een achterste zone van niet-gesegmenteerd mesoderm ontluiken. Als nieuwe somieten uitbotten, worden oude naar voren geduwd, zodat de voorste somieten het eerst uitbotten. De "segmentatieklok" is de oscillator in het pre-somitsche mesoderm aan de achterzijde van het dier. Een "golf" van genexpressie van de hes-klasse reist door het presomitische mesoderm (PSM). Wanneer het het meest voorste punt van het presomitische mesoderm bereikt, stopt het en ontluikt het weefsel van de PSM. De marker die de weefsels vertelt wanneer ze ver genoeg naar voren zijn, zijn tegengestelde gradiënten van retinoïnezuur (RA) in het voorste en FGF's in het achterste. Wanneer een golf van zijn expressie lage/matige niveaus van elk gradiëntmolecuul bereikt, geeft dit het weefsel het signaal om somitogenese te ondergaan (somiet ontluikend)7.

In de video hierboven is de genexpressie van Hes in de PSM blauw en in de somieten rood. Dus de vraag die je je nu zou kunnen stellen is: "Hoe werkt Hes als een oscillator, maar reist hij ook in een golf?" De golf die je in de video hierboven ziet, is een golf van genexpressie. De cellen zelf bewegen heel weinig. Stel je een stadion vol mensen voor die 'the wave' doen. Als de golf er 1 minuut over doet om rond het stadion te komen, kan deze worden gepropageerd door een gecoördineerd publiek als elke persoon zijn hand elke minuut 1 seconde opsteekt.

De mensen zelf rennen niet door het stadion, ze "oscilleren" tussen armen omhoog en omlaag. Evenzo schommelt in de PSM elke cel tussen Hes aan en Hes uit. Net als een stadiongolf testen cellen hun lokale omgeving om te coördineren met nabijgelegen cellen. Wanneer de golf aankomt bij lage niveaus van FGF en hogere niveaus van RA, stopt hij, net als een golf die een muur raakt, en de cellen met overeenkomende expressiepatronen ontkiemen de PSM als een somiet (Figuur 6).

Hoe werkt Hes als een oscillator en hoe coördineren cellen met elkaar? We weten hier niet 100% het antwoord op, maar er is veel bewijs dat Hes een cel-intrinsieke oscillator is en dat de Notch-route (die de expressie van Hes controleert) helpt om naburige cellen te coördineren. Hes-genen zijn transcriptiefactoren en sommige Hes-genen remmen hun eigen expressie. Wanneer de eiwitniveaus van Hes hoog genoeg zijn, dalen de transcriptieniveaus. Deze Hes-mRNA's en eiwitten hebben ook een korte halfwaardetijd, dus als de transcriptieniveaus dalen, blijven ze niet lang laag. Naarmate het mRNA en de eiwitten degraderen, wordt de onderdrukking van Hes-expressie vrijgegeven en wordt mRNA opnieuw gemaakt. Dit verhoogt natuurlijk het niveau van Hes-eiwit, dat Hes-expressie onderdrukt. Op deze manier werkt de expressie van Hes als een oscillator, zolang deze tenminste een laag expressieniveau handhaaft en snel degradeert. Bij muizen vindt afbraak van eiwit plaats binnen 20 minuten. Stabiele mutanten die 30 minuten meegaan, hebben het oscillerende gedrag gedempt, net als het te langzaam optillen en neerlaten van je arm bij het maken van touwgolven7. Oscillatie is een intrinsieke eigenschap van de cellen, het kan voorkomen in celkweek na serumbehandeling, maar deze oscillatie is ongecoördineerd tussen cellen - na een paar cycli waarin alle cellen dezelfde periodiciteit van oscillatie vertonen, beginnen ze hun coördinatie te verliezen en oscilleren op hun eigen golflengte8,9.

Zoals je in de video hierboven kunt zien, hebben cellen in het presomitische mesoderm de neiging om dezelfde staat van Hes-oscillatie te hebben als hun buren. Dit wordt waarschijnlijk gecoördineerd via de Notch-signaleringsroute. Zoals we al hebben gezien, is de Notch-route een juxtacrine-signaleringsroute waarbij cellen naast elkaar communiceren via celmembraanreceptoren. Eenmaal geactiveerd, ondergaat Notch intramembraan splitsing en reist de cytoplasmatische helft naar de kern waar het repressie op Su(H)-klasse transcriptiefactoren vrijgeeft om genexpressie van effectoren zoals de Hes-genen (harig/versterker van gesplitste genen, ook wel Her-genen genoemd) te activeren. Door naar elkaar te signaleren, kunnen de PSM-cellen positieve feedback op hun buren uitoefenen, zodat Notch-positieve cellen Notch-signalering induceren in naastgelegen cellen10.


Bekijk de video: Sympathicus en Parasympathicus: De Basis (Februari 2023).