Informatie

18.9: Hypothalamus-hypofyse-as - biologie

18.9: Hypothalamus-hypofyse-as - biologie


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

De hypothalamus bij gewervelde dieren integreert het endocriene en zenuwstelsel. De hypothalamus bevat autonome centra die endocriene cellen in het bijniermerg aansturen via neuronale controle.

De hypofyse, soms de hypofyse of "hoofdklier" genoemd, bevindt zich aan de basis van de hersenen in de sella turcica, een groef van het wigvormig bot van de schedel, geïllustreerd in figuur 1. Het is bevestigd aan de hypothalamus via een stengel genaamd de hypofyse stengel (of infundibulum). Het voorste deel van de hypofyse wordt gereguleerd door het vrijgeven of vrijgeven van hormonen geproduceerd door de hypothalamus, en de achterste hypofyse ontvangt signalen via neurosecretoire cellen om hormonen vrij te geven die door de hypothalamus worden geproduceerd. De hypofyse heeft twee verschillende regio's - de hypofysevoorkwab en de hypofyseachterkwab - die tussen hen negen verschillende peptide- of eiwithormonen afscheiden. De achterkwab van de hypofyse bevat axonen van de hypothalamische neuronen.

Hypofysevoorkwab

De hypofysevoorkwab klier, of adenohypofyse, wordt omgeven door een capillair netwerk dat zich uitstrekt van de hypothalamus, langs het infundibulum en naar de voorkwab van de hypofyse. Dit capillaire netwerk maakt deel uit van de hypofysair portaalsysteem die stoffen van de hypothalamus naar de hypofysevoorkwab en hormonen van de hypofysevoorkwab naar de bloedsomloop transporteert. Een portaalsysteem vervoert bloed van het ene capillaire netwerk naar het andere; daarom zorgt het hypofysaire portaalsysteem ervoor dat hormonen geproduceerd door de hypothalamus direct naar de hypofysevoorkwab worden getransporteerd zonder eerst de bloedsomloop binnen te gaan.

De hypofysevoorkwab produceert zeven hormonen: groeihormoon (GH), prolactine (PRL), schildklierstimulerend hormoon (TSH), melaninestimulerend hormoon (MSH), adrenocorticotroop hormoon (ACTH), follikelstimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH). Hypofysevoorkwabhormonen worden soms tropische hormonen genoemd, omdat ze de werking van andere organen regelen. Hoewel deze hormonen worden geproduceerd door de hypofysevoorkwab, wordt hun productie gecontroleerd door regulerende hormonen die door de hypothalamus worden geproduceerd. Deze regulerende hormonen kunnen hormonen afgeven of remmen, waardoor meer of minder van de hypofysevoorkwab-hormonen worden uitgescheiden. Deze reizen van de hypothalamus door het hypofysaire portaalsysteem naar de hypofysevoorkwab waar ze hun effect uitoefenen. Negatieve feedback regelt vervolgens hoeveel van deze regulerende hormonen worden vrijgegeven en hoeveel hypofysevoorkwab wordt uitgescheiden.

Posterieure hypofyse

De achterste hypofyse verschilt aanzienlijk in structuur van de hypofysevoorkwab. Het is een deel van de hersenen dat zich vanaf de hypothalamus naar beneden uitstrekt en bevat voornamelijk zenuwvezels en neurogliacellen, die axonen ondersteunen die zich uitstrekken van de hypothalamus tot de achterste hypofyse. De achterste hypofyse en het infundibulum worden samen de neurohypofyse genoemd.

De hormonen antidiuretisch hormoon (ADH), ook bekend als vasopressine, en oxytocine worden geproduceerd door neuronen in de hypothalamus en binnen deze axonen langs het infundibulum naar de achterste hypofyse getransporteerd. Ze worden vrijgegeven in de bloedsomloop via neurale signalering van de hypothalamus. Deze hormonen worden beschouwd als achterste hypofysehormonen, ook al worden ze geproduceerd door de hypothalamus, omdat ze daar in de bloedsomloop worden afgegeven. De achterste hypofyse zelf produceert geen hormonen, maar slaat in plaats daarvan hormonen op die door de hypothalamus worden geproduceerd en geeft deze af aan de bloedbaan.


Hypothalamus Hypofyse-systeem

P. Lopen, . DS Charney, in Encyclopedia of Neuroscience, 2009

Afwijkingen in de hypothalamus-hypofyse-as

Afwijkingen van de hypothalamus-hypofyse-as (HPA) bij PTSS zijn in tal van onderzoeken onderzocht. Verhoogde CRH is aangetoond bij chronische PTSS, wat wijst op hyperactiviteit van de hypothalamische stressrespons. Andere onderzoeken hebben een verminderde perifere stressrespons aangetoond, wat wijst op een bijnierschorsinsufficiëntie bij PTSD, een bevinding die verder wordt ondersteund door meerdere onderzoeken die een verhoogde binding van glucocorticoïdereceptoren in perifere mononucleaire cellen aantonen bij de bestrijding van PTSS en hypersuppressie van cortisol als reactie op een lage dosis toediening van dexamethason. Deze bevindingen, samen genomen, suggereren dat patiënten met PTSD een verhoogde feedback-remming van de afgifte van cortisol hebben, secundair aan een verhoogde secretie van CRH. Recent werk dat de mogelijkheid onderzocht dat specifieke glucocorticoïdreceptorgenpolymorfismen verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor een verhoogde respons op cortisol, en dus een groter risico op het ontwikkelen van PTSD, hebben op dit moment geen duidelijke kandidaatgenen kunnen identificeren.

CRH is een van de belangrijkste mediatoren van de stressrespons. De CRH-bevattende neuronen bevinden zich door de hele hersenen voorbij de PVN van de hypothalamus, inclusief de prefrontale en cingulate cortex, de centrale kern van de amygdala, de bedkern van de stria terminalis, de nucleus accumbens, de periaqueductale grijze stof, de locus coeruleus, en zelfs de dorsale en mediane raphe-kernen, normaal geassocieerd met serotonine. Angstgerelateerd gedrag neemt toe wanneer CRH-neuronen in de amygdala worden geactiveerd, terwijl de beloningsverwachting wordt verminderd wanneer vergelijkbare CRH-neuronen in de cortex worden opgewonden. Net als cortisol remt CRH meerdere neurovegetatieve functies, waaronder voedselinname, seksuele activiteit, groei en voortplanting. CRH-niveaus zijn ook negatief gecorreleerd met het percentage van de tijd doorgebracht in deltagolfslaap.

Verhoogde niveaus van CRH in cerebrospinale vloeistof (CSF) en speeksel zijn in verband gebracht met PTSS. CRH-hyperfunctie kan worden beïnvloed door stress in het vroege leven, een negatieve sociale omgeving, traumageschiedenis in het verleden en gedragsdominantie. Omgekeerd kan de biologische neiging om de initiële CRH-respons op een acute stressor te beperken, verband houden met psychobiologische veerkracht tegen het ontwikkelen van PTSS. Bovendien zijn er twee subtypes van CRH-receptoren, CRH-1 en CRH-2, gevonden die wijd verspreid zijn door de neocortex, amygdala en hippocampus van de hersenen van primaten en die een contrasterende rol lijken te spelen bij het mediëren van de stressrespons. CRH-1-deficiënte muizen vertonen verminderd angstachtig gedrag en een verminderde stressrespons, terwijl CRH-2-deficiënte muizen verhoogd angstachtig gedrag vertonen en overgevoelig zijn voor stress. Dit bewijs suggereert dat regulering van de relatieve bijdrage van de twee CRH-receptorsubtypen essentieel kan zijn voor het coördineren van psychologische en fysiologische reacties op stressoren. Tot op heden hebben geen studies de CRH-1- en CRH-2-receptoren bij levende mensen met succes kunnen evalueren, hoewel er mogelijkheden worden onderzocht om CRH-liganden in PET-scans te gebruiken. Dit vertegenwoordigt een onderzoeksrichting die zich richt op farmacologische interventies die de stressbestendigheid bij risicovolle of zelfs symptomatische PTSS-patiënten zouden kunnen verbeteren.


De nervus vagus is van cruciaal belang voor de regulatie van de reacties van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras op acute stress

De hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA-as) is een kritische regulator van fysiologische en psychologische reacties op acute en chronische stressoren. De functie van de HPA-as wordt gecontroleerd door tal van feedbackremmende mechanismen, waarvan verstoringen kunnen leiden tot verschillende psychiatrische aandoeningen, zoals depressie, posttraumatische stressstoornis en schizofrenie. Er is aangetoond dat stimulatie van de nervus vagus effectief is bij de behandeling van deze verschillende psychische problemen, mogelijk via modulatie van de HPA-asfunctie, maar de mechanismen waarmee de nervus vagus de HPA-functie kan reguleren, zijn niet volledig opgehelderd. In de huidige studies hebben we geprobeerd de hypothese te testen dat de nervus vagus een kritische regulator is van de HPA-functie. Neuro-endocriene functie en neurocircuitveranderingen in corticotropine-releasing factor (CRF) neuronen in de paraventriculaire kern van de hypothalamus (PVN) werden onderzocht na acute stress na subdiafragmatische linker vagotomie (VX) bij volwassen mannelijke Sprague-Dawley-ratten. We ontdekten dat VX HPA-activering nabootst die wordt gezien bij schijnoperatieve dieren die zijn blootgesteld aan acute beperkingsstress, met name verhoogde plasma-corticosteronspiegels, verhoogd PVN CRF-mRNA en verhoogde actiepotentiaalvuren van vermeende CRF-neuronen in PVN-hersenschijfjes. Bovendien vertoonden VX-dieren die waren blootgesteld aan acute stress-retentie verhoogde verhogingen van plasma-corticosteron en PVN CRF-mRNA, wat mogelijk te wijten is aan een gebrek aan compenserende PVN GABAergic-signalering als reactie op acute stress. Zowel Sham/Stress als VX/no stress condities verhoogden het afvuren van actiepotentiaal in vermeende PVN CRF neuronen, maar dit effect werd niet gezien in de VX/stress conditie, wat suggereert dat niet alle vormen van stresscompensatie verloren gaan na VX. Over het algemeen suggereren deze bevindingen dat de nervus vagus een cruciale rol kan spelen bij het reguleren van de HPA-asfunctie via modulatie van lokale PVN-neurocircuitactiviteit.


FYSIOLOGISCHE REGELING VAN TSH-SECRETIE BIJ DE MENS

Een aantal experimentele paradigma's zijn gebruikt om klinische situaties na te bootsen die de hypothalamus-hypofyse-schildklieras bij de mens beïnvloeden. Met uitzondering van de onderzoeken naar de schildklierstatus en jodiumtekort, zijn dergelijke verstoringen echter beperkt van toepassing op mensen vanwege verschillen in de meer subtiele aspecten van TSH-regulatie tussen soorten. Uithongering is bijvoorbeeld een ernstige stress en vermindert de TSH-secretie bij ratten aanzienlijk, maar slechts marginaal bij mensen. Koudestress verhoogt de TSH-afgifte bij volwassen ratten door alfa-adrenerge stimulatie, terwijl dit fenomeen meestal niet wordt waargenomen bij volwassen mensen. Het is dus relevanter om de gevolgen van verschillende pathofysiologische invloeden op TSH-concentraties bij mensen te evalueren dan om te extrapoleren uit resultaten bij proefdieren. Deze benadering heeft het nadeel dat in veel gevallen het precieze mechanisme dat verantwoordelijk is voor de verandering in TSH-secretie niet kan worden geïdentificeerd. Dit tekort wordt gecompenseerd door de grotere relevantie van de studies bij mensen voor het begrijpen van klinische pathofysiologie.

Tabel 4.

Veel voorkomende polymorfismen gerelateerd aan serum schildklierhormonen en TSH-variatie (270)

GenPolymorfismeEffect op serum
TSHT4T4/T3T3rT3T3/rT3
TSHRrs10149689 EEN/G*=====
rs12050077 EENG=====
DIO1D1a-C/t=
D1b-A/G=
rs2235544 C/EEN=
DIO2D2-ORFa-Asp3=↑ 1 ====
Thr92Ala====== 2
rs225014 C/T====== 3
THRBTRHB-in9 EEN/G(↑)=====
PDE8Brs4704397 EEN/G=====

Allelen geassocieerd met de gespecificeerde eigenschap worden vetgedrukt weergegeven 1 Alleen bij jonge proefpersonen

Invloed van L-T4-dosis die nodig is om serum-TSH te normaliseren bij patiënten met hypothyreoïdie 3 Invloed van psychologisch welzijn van patiënten met hypothyreoïdie op L-T4-therapie

Normale fysiologie

De concentratie van TSH kan nu met uitstekende gevoeligheid worden gemeten met behulp van immunometrische technieken (zie hieronder). Bij euthyroïde mensen varieert deze concentratie van 0,4-0,5 tot 4,0-5,0 mU/L. Dit normale bereik is tot op zekere hoogte afhankelijk van de methode in die zin dat de verschillende testen referentiepreparaten gebruiken met een enigszins variërende biologische potentie. De glycosylering van circulerend TSH is anders dan die van standaard TSH, waardoor de berekening van een precies molair equivalent voor TSH-concentraties wordt voorkomen (272.273). Onlangs is een smaller bereik (0,5-2,5 mE/L) voorgesteld om personen met minimale schildklierdisfunctie, met name subklinische hypothyreoïdie (274), uit te sluiten, maar de kwestie is nog steeds controversieel (275). Bovendien suggereren gegevens uit grote epidemiologische onderzoeken die meestal zijn uitgevoerd in landen die voldoende jodium bevatten, zoals de VS, dat leeftijd samen met raciale/etnische factoren het respectieve TSH-bereik aanzienlijk kan beïnvloeden, met hogere niveaus voor oudere blanke proefpersonen (276.277) . Deze gegevens verschillen van de bevindingen die eerder zijn gerapporteerd bij geselecteerde kleine series gezonde oudere proefpersonen (278), wat wijst op een leeftijdsgebonden trend om de serum-TSH-concentraties te verlagen (zie hieronder). De reden(en) voor dergelijke discrepanties zijn nog steeds niet begrepen. Onafhankelijk van het 'echte' normale bereik van serum-TSH, is er substantieel bewijs dat dit genetisch wordt gecontroleerd, waarbij de erfelijkheidsgraad wordt geschat op 40-65% (279). Zoals vermeld in Tabel 4, vertonen polymorfismen van verschillende genen die coderen voor mogelijk betrokken bij de controle van de HPT-as een significante associatie met serum-TSH-concentraties (280) en PDE8B, een gen dat codeert voor een fosfodiësterase met hoge affiniteit dat de hydrolyse en inactivatie van cAMP katalyseert, is door genoombrede associatiestudies aangetoond als een van de belangrijkste (281).

De vrije alfa-subeenheid is ook detecteerbaar in serum met een normaal bereik van 1 tot 5 µg/L, maar vrij TSHB is niet detecteerbaar (4.282). Zowel het intacte TSH-molecuul als de alfa-subeenheid nemen toe als reactie op TRH. De alfa-subeenheid is ook verhoogd bij postmenopauzale vrouwen, dus het niveau van de productie van gonadale steroïden moet in aanmerking worden genomen bij het evalueren van de concentraties van de alfa-subeenheid bij vrouwen. Bij de meeste patiënten met hyperthyreoïdie als gevolg van TSH-producerende thyrotrofetumoren, is er een verhoging in de verhouding van de alfa-subeenheid tot totaal TSH (4.16.283.182.184). In aanwezigheid van normale gonadotropines wordt deze verhouding berekend door een molecuulgewicht voor TSH van 28.000 en van 13.600 Da voor de alfa-subeenheid aan te nemen. De geschatte specifieke activiteit van TSH is 0,2 mU/mg. Om de molaire verhouding van de alfa-subeenheid tot TSH te berekenen, wordt de concentratie van de alfa-subeenheid (in ug/L) gedeeld door de TSH-concentratie (in mU/L) en dit resultaat vermenigvuldigd met 10. De normale verhouding is ρ. 0 en het is gewoonlijk verhoogd bij patiënten met TSH-producerende hypofysetumoren, maar het is normaal bij patiënten met resistentie tegen schildklierhormoon, tenzij ze postmenopauzaal zijn (284).

Het distributievolume van TSH bij mensen is iets groter dan het plasmavolume, de halfwaardetijd is ongeveer 1 uur en de dagelijkse TSH-turnover tussen 40 en 150 mE/dag (283). Patiënten met primaire hypothyreoïdie hebben serum-TSH-concentraties van meer dan 5 en tot enkele honderden mE/L (118). Bij patiënten met hyperthyreoïdie als gevolg van de ziekte van Graves of autonome schildklierknobbeltjes, wordt TSH onderdrukt met spiegels die omgekeerd evenredig zijn met de ernst en duur van de hyperthyreoïdie, tot niveaus zo laag als c0,004 mU/L (285-287 ).

TSH-secretie bij mensen is pulserend (288-290). De pulsfrequentie is iets minder dan 2 uur en de amplitude ongeveer 0,6 mU/L. De TSH-puls is significant gesynchroniseerd met de PRL-pulsatiliteit: dit fenomeen is onafhankelijk van TRH en suggereert het bestaan ​​van niet-geïdentificeerde onderliggende pulsgenerator(en) voor beide hormonen (291). De frequentie en amplitude van pulsaties nemen 's avonds toe en bereiken een piek bij het begin van de slaap, waardoor de circadiane variatie in basale serum-TSH-niveaus wordt verklaard (292.293). De maximale serum-TSH wordt bereikt tussen 21:00 en 02:00 uur en het verschil tussen het middag-nadir en de piek-TSH-concentraties is 1 tot 3 mE/L. Slaap verhindert de verdere stijging van TSH, zoals blijkt uit de aanwezigheid van verhogingen van TSH tot 5-10 mU/ml tijdens slaapgebrek (294.295). De circadiane variatie van TSH-secretie is waarschijnlijk het gevolg van een variërende dopaminerge tonus die de pulserende TSH-stimulatie door TRH moduleert (296). Interessant is dat TSH-moleculen die 's nachts worden uitgescheiden minder bioactief en anders geglycosyleerd zijn dan die welke overdag in hetzelfde individu circuleren, wat verklaart waarom de schildklierhormoonspiegels niet stijgen na de nachtelijke TSH-piek (296). Er is overtuigend bewijs voor seizoensveranderingen in basale TSH (297), maar er zijn geen geslachtsgerelateerde verschillen in de amplitude of frequentie van de TSH-pulsen (290). De dagelijkse ritmiciteit van de serum-TSH-concentratie wordt gehandhaafd bij milde hyper- en hypothyreoïdie, maar wordt opgeheven bij ernstige primaire hypothyreoïdie op korte termijn, wat suggereert dat het volledige ontbreken van negatieve feedback naar de hypothalamus of hypofyse of beide de centrale invloeden op TSH kan opheffen secretie (298).

Leeftijd kan een groot effect hebben op de circulerende serum-TSH-spiegels (278). Er is een duidelijke toename van serum-TSH bij pasgeborenen, die pieken binnen de eerste paar uur na de bevalling en in de komende dagen weer normaal worden. Men denkt dat het een gevolg is van de duidelijke verlaging van de omgevingstemperatuur bij de geboorte. Serum TSH-concentraties bij schijnbaar euthyreoïde patiënten ouder dan 70 jaar kunnen enigszins worden verlaagd (299.300). Sommige onderzoeken tonen echter een toename van TSH bij oudere volwassenen (301) aan.

TSH in pathofysiologische toestanden

VOEDING

Bij de rat veroorzaakt hongersnood een duidelijke afname van serum-TSH en schildklierhormonen. Hoewel er een verslechtering is van de omzetting van T4 naar T3 in de lever van de rat als gevolg van een afname van zowel de thiol-co-factor als later in het type 1-dejodinase (302-304), is de afname van het serum-T3 bij de nuchtere rat voornamelijk te wijten aan de afname van T4-secretie als gevolg van TSH-deficiëntie (304.305). Bij mensen worden uithongering en matige tot ernstige ziekte ook geassocieerd met een afname van het basale TSH-serum, de polsamplitude en de nachtelijke piek (306-310). Bij de acuut nuchtere man daalt het serum-TSH slechts licht en blijft de TRH-respons behouden, hoewel afgestompt (311.312). Dit suggereert dat de thyrotroph responsief blijft tijdens kortdurend vasten en dat de afname van TSH waarschijnlijk te wijten is aan veranderingen die secundair zijn aan verminderde TRH-afgifte. Er is bewijs om dit te ondersteunen in dierstudies, waaruit blijkt dat TRH genexpressie bij nuchtere ratten (313.314). Toediening van anti-somatostatine-antilichamen voorkomt de door honger geïnduceerde serum-TSH-dalingen bij ratten, wat een rol suggereert voor somatostatinerge routes in de hypothalamus (315). Door vasten veroorzaakte veranderingen in de dopaminerge tonus lijken echter niet voldoende te zijn om de TSH-veranderingen te verklaren (315.309).

Recente studies leveren overtuigend bewijs dat de door honger veroorzaakte daling van de leptinespiegels (Fig. 15) een belangrijke rol speelt in de verminderde TSH- en TSH-secretie van nuchtere dieren en mogelijk ook van mensen (251.316.317). Dit concept komt voort uit de observatie dat toediening van leptine de door honger veroorzaakte val van hypothalamische TRH voorkomt (318). De mechanismen die bij dit fenomeen betrokken zijn, omvatten verminderde directe stimulatie door leptine van TRH-productie door neuronen van de PVN (251.319), evenals indirecte effecten op verschillende op leptine reagerende neuro-endocriene circuits die communiceren met TRH-neuronen (318.320). De directe stimulerende effecten van leptine op de TRH-productie worden gemedieerd door binding aan leptinereceptoren, gevolgd door STAT3-activering en daaropvolgende binding aan de TRH-promoter (321.322). Een van de laatstgenoemde circuits is geïdentificeerd in de melanocortine-route, een belangrijk doelwit van de werking van leptine. Deze route omvat 2 liganden die tot expressie worden gebracht in verschillende populaties van boogvormige kernneuronen in de hypothalamus [de alfa-MSH en het Agouti-receptoreiwit (AgRP)] en de melanocortine 4-receptor (MC4R) waarop deze liganden samenkomen, maar antagonistische effecten uitoefenen (stimulatie door alfa-MSH-remming door AgRP). Leptine activeert MC4R door de agonist alfa-MSH te verhogen en door de antagonist AgRP te verlagen en deze activering is cruciaal voor het anorexia-effect van leptine. De specifieke betrokkenheid van de melanocortine-route bij de TRH-secretie wordt gesuggereerd door de aanwezigheid van alfa-MSH in zenuwuiteinden die hypothalamische TRH-neuronen innerveren in ratten (128) en menselijke (323) hersenen en door het vermogen van alfa-MSH om te stimuleren en van AgRP om de hypothalamus-hypofyse-schildklieras beide te remmen in vitro en in vivo (319). De activiteiten van alfa-MSH en AgRP op de schildklieras worden volledig gemedieerd door MCR4, zoals blijkt uit experimenten die zijn uitgevoerd in MCR4-knock-outmuizen (324). Vasten kan de hypothalamus-hypofyse-schildklier-as ook remmen via het orexigene peptide NPY, dat de TRH-synthese remt door activering van Y1- en Y5-receptoren in hypofysiotrope neuronen van de hypothalamische paraventriculaire kern (325). Ten minste twee verschillende populaties van NPY-neuronen innerveren hypofysiotrope TRH-neuronen (326), wat suggereert dat NPY inderdaad een belangrijke regulator is van de hypothalamus-hypofyse-schildklier-as.

Een andere oorzaak die bijdraagt ​​aan de verminderde TSH-afgifte bij vasten kan een abrupte toename van de vrije fractie van T4 zijn als gevolg van de remming van hormoonbinding door vrije vetzuren (327). Dit zou een toename van hypofyse T4 veroorzaken en dus van hypofyse nucleair T3. Vasten veroorzaakt een afname van de amplitude van TSH-pulsen, niet van hun frequentie (328).

Inname van voedsel leidt tot een acute daling van de serum-TSH-concentratie: dit is het gevolg van de maaltijdsamenstelling, niet van maagzwelling (329). Langdurige overvoeding is geassocieerd met een voorbijgaande stijging van de serum T3-concentratie en een aanhoudende verhoogde respons van TSH op TRH (330).

Alles bij elkaar genomen leveren de bovenstaande gegevens overtuigend bewijs dat de hypothalamus-hypofyse-schildklier-as nauw verband houdt met de mechanismen die betrokken zijn bij gewichtsbeheersing. In overeenstemming met dit concept suggereren verschillende epidemiologische onderzoeken dat kleine verschillen in schildklierfunctie belangrijk kunnen zijn voor de body mass index en het optreden van obesitas in de algemene bevolking (331-334).

ZIEKTE

De veranderingen in circulerend TSH die optreden tijdens vasten, zijn meer overdreven tijdens ziekte. Bij matig zieke patiënten kan de serum-TSH enigszins worden verlaagd, maar de serumvrije T4 daalt niet en is vaak licht verhoogd (327.335-337). Als de ziekte echter ernstig en/of langdurig is, zal serum-TSH afnemen en zowel serum-T4 (en natuurlijk T3) in de loop van de ziekte. Dit kan te wijten zijn aan een verminderde pulsamplitude en nachtelijke TSH-secretie (338-341). Aangezien dergelijke veranderingen van korte duur zijn, veroorzaken ze gewoonlijk geen symptomatische hypothyreoïdie. Ze worden vaak geassocieerd met een verminderde TSH-afgifte na TRH (306). De door ziekte veroorzaakte verlagingen van serum T4 en T3 zullen echter vaak worden gevolgd door een rebound-verhoging van serum TSH naarmate de patiënt verbetert. Dit kan leiden tot een voorbijgaande stijging van de serum-TSH in combinatie met de nog steeds subnormale niveaus van circulerende schildklierhormonen en dus verward worden met primaire hypothyreoïdie (342). Soms treedt een voorbijgaande TSH-verhoging op terwijl de patiënt nog ziek is. De pathofysiologie van deze schijnbare resistentie van de schildklier tegen TSH is niet duidelijk (343), hoewel dit fenomeen het gevolg zou kunnen zijn van verminderde TSH-bioactiviteit, mogelijk een gevolg van abnormale sialylering (344). De voorbijgaande aard van deze veranderingen wordt weerspiegeld in normalisatie van de hypofyse-schildklier-as na volledig herstel. Het is momenteel niet duidelijk vastgesteld of de bovenstaande afwijkingen in de hypothalamus-hypofyse-schildklier-as tijdens kritieke ziekte een aanpassing van het organisme aan ziekte weerspiegelen of in plaats daarvan een potentieel schadelijke aandoening die leidt tot hypothyreoïdie op weefselniveau (345.346).

NEUROPSYCHIATRISCHE AANDOENINGEN

Bepaalde neuropsychiatrische stoornissen kunnen ook in verband worden gebracht met veranderingen in de TSH-secretie. Bij patiënten met anorexia nervosa of een depressieve aandoening kan de serum-TSH verlaagd zijn en/of de door TRH geïnduceerde TSH-afgifte afgestompt (347). Dergelijke patiënten hebben vaak een afname in de nachtelijke stijging van de TSH-secretie (293). De etiologie van deze veranderingen is niet bekend, hoewel is gespeculeerd dat ze een gevolg zijn van abnormale TRH-secretie (348.349). Dit laatste wordt ondersteund door waarnemingen dat TRH-concentraties in cerebrospinale vloeistof van sommige depressieve patiënten verhoogd zijn (350.351). Er kan bij dergelijke patiënten een parallel zijn tussen verhogingen van de TRH- en ACTH-secretie (352). De soms gevonden verhoogde serum-T4- en TSH-spiegels bij opname op psychiatrische afdelingen zijn in overeenstemming met dit concept (353.349).

MECHANISMEN DIE BETROKKEN ZIJN BIJ DE ONDERDRUKKING VAN DE HYPOTHALAMISCHE-HYPOTUITARY-THYROIDDE-AS BIJ NIET-THYROIDDALE ZIEKTEN

De precieze mechanismen die ten grondslag liggen aan de onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-schildklier-as bij ernstige ziekten zijn slechts gedeeltelijk bekend. Bewijs voor een directe betrokkenheid van TRH-producerende neuronen bij mensen is recentelijk geleverd door het aantonen van lage niveaus van TRH-mRNA in de PVN van patiënten die stierven aan niet-thyroïdale ziekte (354). Veranderingen in neuro-endocriene routes, waaronder opioïderge, dopaminerge en somatostatinerge activiteit, zijn gesuggereerd, maar bij acuut zieke patiënten lijkt de belangrijkste rol te worden gespeeld door glucocorticoïden (355) (zie hieronder voor een meer gedetailleerde bespreking). Activering van pro-inflammatoire cytokineroutes is een ander mechanisme dat mogelijk betrokken is bij de onderdrukking van TSH-secretie bij niet-thyroïdale aandoeningen. Zoals eerder besproken, oefenen IL-1 bèta, TNF-alfa en IL-6 in vivo en in vitro een duidelijke remmende activiteit op TRH-TSH-synthese/secretie. Hoge niveaus van pro-inflammatoire cytokines (met name IL-6 en TNF-alfa) zijn beschreven in sera van patiënten met niet-thyroïdale aandoeningen (356.357.262.358.359). De serumcytokineconcentratie is direct gecorreleerd met de ernst van de onderliggende ziekte en met de mate van TSH- en schildklierhormoonafwijkingen die bij deze patiënten zijn waargenomen. Bovendien beïnvloeden cytokinen ook de secretie, het transport en het metabolisme van het schildklierhormoon, waardoor ze alle kenmerken hebben om als belangrijke mediatoren te worden beschouwd van afwijkingen van het schildklierhormoon die worden waargenomen bij niet-thyroïdale aandoeningen (360-362).

EFFECTEN VAN HORMONEN EN NEUROPEPTIDEN

Dopamine en dopamine-agonisten

Dopamine en dopamine-agonisten remmen de afgifte van TSH door eerder besproken mechanismen. Dopamine-infusie kan de effecten van schildklierhormoondeficiëntie bij de ernstig zieke patiënt overwinnen, waardoor de normaal verhoogde TSH van de patiënt met primaire hypothyreoïdie bijna in het normale bereik wordt onderdrukt (235,363). Dopamine veroorzaakt een vermindering van de amplitude van de pulsatiele afgifte van TSH, maar niet in de frequentie ervan (328). Chronische toediening van dopamine-agonisten, bijvoorbeeld bij de behandeling van prolactinomen, leidt echter niet tot centrale hypothyreoïdie, ondanks het feit dat de grootte van de hypofysetumor aanzienlijk afneemt en de prolactinesecretie wordt geremd.

Glucocorticoïden

De acute toediening van farmacologische hoeveelheden glucocorticoïden zal TSH tijdelijk onderdrukken (364-366). De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor dit effect kunnen zowel op hypothalamisch als op hypofyseniveau werken, zoals hierboven besproken. Direct bewijs van onderdrukte TRH-synthese werd geleverd door een autopsiestudie die verminderde hypothalamische TRH-mRNA-expressie aantoonde bij proefpersonen die voor hun overlijden werden behandeld met corticosteroïden (367). De TSH-secretie herstelt zich en de T4-productiesnelheid is over het algemeen niet verminderd. Bij het syndroom van Cushing kan TSH normaal of onderdrukt zijn en in het algemeen is er een afname van de serum-T3-concentraties ten opzichte van die van T4 (366). Hoge niveaus van glucocorticoïden remmen de basale TSH-secretie enigszins en kunnen de circadiane variatie in serum-TSH beïnvloeden (222). Misschien als een weerspiegeling hiervan, kan een bescheiden serum-TSH-verhoging aanwezig zijn bij patiënten met de ziekte van Addison (368.369). TSH normaliseert met behandeling met alleen glucocorticoïden als primaire hypothyreoïdie niet ook aanwezig is. Net als bij patiënten die worden behandeld met langwerkende somatostatine-analogen, hebben patiënten die langdurig worden behandeld met glucocorticoïden geen aanhoudende verlaging van de serum-TSH en ontwikkelt zich ook geen hypothyreoïdie, vanwege het overheersende effect van verminderde secretie van schildklierhormoon bij het stimuleren van de TSH-secretie (370).

Gonadale steroïden

Afgezien van de goed beschreven effecten van oestrogeen op de concentratie van thyroxinebindend globuline (TBG), hebben oestrogeen en testosteron slechts een kleine invloed op de schildkliereconomie. In tegenstelling tot de milde remmende activiteit op de expressie van alfa- en bèta-TSH-subeenheden beschreven bij ratten (216), wordt de afgifte van TSH na TRH bij mensen versterkt door behandeling met oestradiol, misschien omdat oestrogenen het aantal TRH-receptoren verhogen (371.372). Behandeling met het testosteronanalogon, fluoxymesteron, veroorzaakt een significante afname van de TSH-respons op TRH bij hypogonadale mannen (373), mogelijk als gevolg van een toename van de omzetting van T4 naar T3 door androgeen (374). Dit en het kleine oestrogeeneffect kunnen de lagere TSH-respons op TRH bij mannen dan bij vrouwen verklaren, hoewel er geen verschil is in basale TSH-niveaus tussen de geslachten. Dit is een van de weinige gevallen waarin er geen nauwe correlatie is tussen basale TSH-niveaus en de respons op TRH (zie hieronder).

Groeihormoon (GH)

De mogelijkheid dat centrale hypothyreoïdie zou kunnen worden geïnduceerd door GH-vervanging bij kinderen met GH-deficiëntie, werd in vroege onderzoeken naar voren gebracht (375.376). Deze patiënten kregen echter menselijke hypofyse-GH, die in sommige gevallen besmet was met TSH, wat misschien TSH-antilichamen induceerde. Desalniettemin werd in een cohort van kinderen die werden behandeld met recombinant hGH (rhGH) en aangetast door idiopathische geïsoleerde GHD of MPHD, aangetoond dat in het eerste geval de verlaging van de serum-FT4-spiegels niet klinisch relevant was, terwijl in het laatste een duidelijke toestand was. van centrale hypothyreoïdie werd gezien bij meer dan de helft van de kinderen (377). Betreffende volwassenen met GHD die met rhGH werden behandeld, zijn tegenstrijdige resultaten gerapporteerd. Eén onderzoek toonde geen significante veranderingen in TSH-concentraties tijdens rhGH-therapie van volwassenen met GH-deficiëntie (378). Later werd in twee onderzoeken de schildklierfunctie geëvalueerd bij een groot cohort van patiënten met ernstige GHD op volwassen leeftijd of in de kindertijd. Bij 47% en 36% van de patiënten met euthyreoïdie, onafhankelijk van de rhGH-dosis, viel serum FT4 duidelijk in het hypothyreoïdale bereik en sommige van deze patiënten meldden symptomen van hypothyreoïdie (375.376). Dergelijke resultaten onderstrepen dat, zowel bij volwassenen als bij kinderen met organische GHD, rhGH-therapie een toestand van centrale hypothyreoïdie ontmaskert, verborgen door de toestand van GHD zelf.

Concluderend, GH veroorzaakt een toename van serumvrij T3, een afname van vrij T4 en een toename van de T3- tot T4-verhouding bij zowel T4-behandelde als T4-onbehandelde patiënten. Dit suggereert dat de door GH geïnduceerde toename van IGF-I de omzetting van T4 naar T3 stimuleert. In overeenstemming met dit concept wordt IGF-I-toediening bij gezonde proefpersonen gevolgd door een daling van de serum-TSH-concentratie (379).

Catecholamines

Anders dan bij ratten is er weinig bewijs voor een adrenerge controle van de TSH-secretie bij mensen. Acute infusies van alfa- of bèta-adrenerge blokkers of agonisten gedurende korte tijd hebben geen invloed op basale TSH (380.381), hoewel andere onderzoeken een kleine stimulerende activiteit voor endogene adrenerge routes suggereren (382.383). Furthermore, there is no effect of chronic propranolol administration on TSH secretion even though there may be modest inhibition of peripheral T4 to T3 conversion if amounts in excess of 160 mg/day are given (384). Evidence of a tonic inhibition of TSH secretion mediated by endogenous catecholamines has been obtained in women during the early follicular phase of the menstrual cycle (385).

The Response of TSH to TRH in Humans and the Role of Immunometric TSH Assays

More than 4 decades ago, application of ultrasensitive TSH measurements to the evaluation of patients with thyroid disease has undergone a revolutionary change. This is due to the widespread application of the immunometric TSH assay. This assay uses monoclonal antibodies which bind one epitope of TSH and do not interfere with the binding of a second monoclonal or polyclonal antibody to a second epitope. The principle of the test is that TSH serves as the link between an immobilized antibody binding TSH at one epitope and a labelled (radioactive, chemiluminescent or other tag) monoclonal directed against a second portion of the molecule. This approach has improved both sensitivity and specificity by several orders of magnitude. Technical modifications have led to successive "generations" of TSH assays with progressively greater sensitivities (218,316). The first generation TSH assay was the standard radioimmunoassay which generally has lower detection limits of 1-2 mU/L. The "second" generation (first generation immunometric) assay improved the sensitivity to 0.1-0.2 mU/L and “third" generation assays further improved the sensitivity to approximately 0.005 mU/L. From a technical point-of-view, the American Thyroid Association recommendations are that third generation assays should be able to quantitate TSH in the 0.010 to 0.020 mU/L range on an interassay basis with a coefficient of variation of 20% or less (386). As assay sensitivity has improved, the reference range has not changed, remaining between approximately 0.5 and 5.0 mU/L in most laboratories. However, the TSH concentrations in the sera of patients with severe thyrotoxicosis secondary to Graves' disease have been lower with each successive improvement in the TSH assays: using a fourth-generation assay, the serum TSH is π.004 mU/L in patients with severe hyperthyroidism (287,387).

The primary consequence of the availability of (ultra)sensitive TSH assays is to allow the substitution of a basal TSH measurement for the TRH test in patients suspected of thyrotoxicosis (388,285,389,286,287). Nonetheless, it is appropriate to review the results of TRH tests from the point-of-view of understanding thyroid pathophysiology, particularly in patients with hyperthyroidism or autonomous thyroid function. In healthy individuals, bolus i.v. injection of TRH is promptly followed by a rise of serum TSH concentration peaking after 20 to 30 minutes. The magnitude of the TSH peak is proportional to the logarithm of TRH doses between 6.25 up to � ug, is significantly higher in women than in men, and declines with age (390,391). The individual TSH response to TRH is very variable and declines after repeated TRH administrations at short time intervals (391). In the presence of normal TSH bioactivity and adequate thyroid functional reserve, serum T3 and T4 also increase 120-180 minutes after TRH injection (391). There is a tight correlation between the basal TSH and the magnitude of the TRH-induced peak TSH (Fig. 12) Using a normal basal TSH range of 0.5 to 5 mU/L, the TRH response 15 to 20 minutes after 500 ug TRH (intravenously) ranges between 2 and 30 mU/L. The lower responses are found in patients with lower (but still normal) basal TSH levels (287). These results are quite consistent with older studies using radioimmunoassays (392). When the TSH response to TRH of all patients (hypo-, hyper- and euthyroid) is analyzed in terms of a "fold" response, the highest response (approximately 20-fold) occurs at a basal TSH of 0.5 mU/L and falls to less than 5 at either markedly subnormal or markedly elevated basal serum TSH concentrations (Fig. 16) (287). Thus, a low response can have two explanations. The low response in patients with hyperthyroidism and a reduced basal TSH is due to refractoriness to TRH or depletion of pituitary TSH as a consequence of chronic thyroid hormone excess. In patients with primary hypothyroidism, the low fold-response reflects only the lack of sufficient pituitary TSH to achieve the necessary increment over the elevated basal TSH.

Afbeelding 16.

Relationship between basal and absolute (TRH stimulated-basal TSH) TRH-stimulated TSH response in 1061 ambulatory patients with an intact hypothalamic-pituitary (H-P) axis compared with that in untreated and T4-treated patients with central hypothyroidism. (From Spencer et al. (287) with permission)

Although, as stated before, the clinical relevance of the TRH test is presently limited, there are still some conditions in which the test may still be useful. These include subclinical primary hypothyroidism, central hypothyroidism (25), the syndromes of inappropriate TSH secretion (393) and non-thyroidal illnesses.

In patients with normal serum thyroid hormone concentrations and borderline TSH, an exaggerated TSH response to TRH not followed by an adequate increase in serum thyroid hormone levels may confirm the presence of subtle primary hypothyroidism (391).

An abnormal relationship between the basal TSH and the TRH-response is found in patients with central hypothyroidism. Here the fold TSH response to TRH is lower than normal (371,23,287). Again, however, TRH testing does not add substantially to the evaluation of such patients in that the diagnosis of central hypothyroidism is established by finding a normal or slightly elevated basal TSH in the presence of a significantly reduced free T4 concentration. While statistically (287) lower and sometimes delayed increments in TSH release after TRH infusion are found in patients with pituitary as opposed to hypothalamic hypothyroidism, the overlap in the TSH increments found in patients with these two conditions is sufficiently large (371,23,24,394), so that other diagnostic technologies, such as MRI, must be used to provide definitive localization of the lesion in patients with central hypothyroidism. It should be recalled that the TRH test may be useful in the diagnosis and follow-up of several pituitary disorders, but the discussion of this point is beyond the purpose of this chapter.

The TRH test still provides fundamental information in the differential diagnosis of hyperthyroidism due to TSH-secreting adenomas from syndromes with non-neoplastic TSH hypersecretion due to pituitary selective or generalized thyroid hormone resistance. In all the above conditions, increased or “inappropriately normal” serum TSH concentrations are observed in the presence of elevated circulating thyroid hormone levels. However, in most (㺐%) of TSH-secreting adenomas serum TSH does not increase after TRH, while TRH responsiveness is observed in 㺕% of patients with nontumoral inappropriate TSH secretion (283,213,391).

Perhaps of most interest pathophysiologically is the response to TRH in patients with non-thyroidal illness and either normal or low free T4 indices (Fig. 12). Results from these patients fit within the normal distribution in terms of the relationship between basal TSH (whether suppressed or elevated) and the fold-response to TRH. Thus the information provided by a TRH infusion test adds little to that obtained from an accurate basal TSH measurement (395). With respect to the evaluation of sick patients, while basal TSH values are on average higher than in patients with thyrotoxicosis, there is still some overlap between these groups (396,337,287,397). This indicates that even with second or third generation TSH assays, it may not be possible to establish that thyrotoxicosis is present based on a serum TSH measurement in a population which includes severely ill patients.


Hypothalamic–pituitary–adrenal axis regulation of inflammation in rheumatoid arthritis

The profound anti-inflammatory effects of glucocorticoids in drug therapy are reflected in the effects in vivo of endogenous glucocorticoids produced by the adrenals. The production of adrenal glucocorticoids is driven by the hypothalamus and pituitary, which in turn are responsive to circulating products of the inflammatory response, especially cytokines. That inflammation can drive the production of anti-inflammatory glucocorticoids denotes the hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA)-immune axis as a classic negative feedback control loop. Defects in HPA axis function are implicated in susceptibility to, and severity of, animal models of rheumatoid arthritis (RA), and are hypothesized to contribute to the human disease. In this paper, data supporting the concept of the HPA axis as a regulator of the inflammatory response in animal models of arthritis are reviewed, along with data from studies in humans. Taken together, these data support the hypothesis that the HPA axis provides one of the key mechanisms for inhibitory regulation of the inflammatory response. Manipulation of HPA axis-driven endogenous anti-inflammatory responses may provide new methods for the therapeutic control of inflammatory diseases.


Immune Modulation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) Axis during Viral Infection

Compelling data has been amassed indicating that soluble factors, or cytokines, emanating from the immune system can have profound effects on the neuroendocrine system, in particular the hypothalamic- pituitary-adrenal (HPA) axis. HPA activation by cytokines (via the release of glucocorticoids), in turn, has been found to play a critical role in restraining and shaping immune responses. Thus, cytokine–HPA interactions represent a fundamental consideration regarding the maintenance of homeostasis and the development of disease during viral infection. Although reviews exist that focus on the bi-directional communication between the immune system and the HPA axis during viral infection (188,235), others have focused on the immunomodulatory effects of glucocorticoids during viral infection (14,225). This review, however, concentrates on the other side of the bi-directional loop of neuroendocrine-immune interactions, namely, the characterization of HPA axis activity during viral infection and the mechanisms employed by cytokines to stimulate glucocorticoid release.


Conclusion and Discussion

As described in this review, ELS induces enduring neuroplasticity of the HPA-axis by influencing the developmental trajectories of brain maturation, and exerting a wide range of long-lasting effects, encompassing alterations in neuroendocrine signaling, neuronal morphology and plasticity, and regional brain volume and function. Both PS and MS seem to induce a hyper-responsive HPA-axis, boosting the amygdala's excitatory drive, while impairing regulatory negative feedback function of the hippocampus and PFC. Human findings are in line with such HPA-axis hyperactivity due to prenatal and “mild-moderate” neonatal stress. Prenatal stress and anxiety were shown to increase stress-induced cortisol responses in pre-adolescent children (Gutteling et al., 2005 Oɼonnor et al., 2005), and also adversity in early life (e.g., interparental aggression, corporal punishment, or frequent emotional maternal withdrawal) was found to increase basal cortisol levels (Davies et al., 2009), as well as cortisol stress responses (Bugental et al., 2003). Conversily, child-reported maternal warmth predicted lower cortisol stress responses (Luecken et al., 2016). However, more severe stress, ESD, seems to exert different effects as stress-induced corticosterone levels in ESD animals are either unaffected or decreased as compared to non-stressed controls. Similarly, studies in human children exposed to severe stress (due to severe neglect, abuse, or deprivation e.g., in orphanages or institutions, or involvement with child protective services) report on lower basal levels of corticosteroids (e.g., Carlson and Earls, 1997 Gunnar and Donzella, 2002 Bruce et al., 2009 Bernard et al., 2015). This hypocortisolism might either be caused by a reduced response of the pituitary to the CRH-drive from the hypothalamus (Fries et al., 2005) or by target tissue hypersensitivity to corticosteroids (Yehuda et al., 2006). Interestingly, hypocortisolism is also observed in PTSD patients, in combination with increased glucocorticoid sensitivity (Rohleder et al., 2004). However, similar to the described preclinical rodent studies, many discrepancies regarding altered HPA-axis function as observed in ELS-related psychopathology remain. Future dedicated research into the exact nature, duration, and developmental period affected by the early life adversity may shed light on these obscurities.

Overall, many conflicting results have been reported for the effects of ELS in rodents. Results may vary due to the use of different stressors, their distinct severity, and differential duration and frequency. Moreover, differences in testing conditions, such as the time of the day (influencing concurrent circulating corticosterone levels Dickmeis, 2009), or relatively stressful context of testing or sacrifice may affect the outcome. Furthermore, the effects of stress exposure may critically depend on the (additive or compensatory changes in) alterations in maternal care caused by the stressor (Box 2). As the developmental trajectories of brain regions and systems are affected (either delayed or characterized by temporary attempts to compensation), the age at which ELS effects are assessed is also a critical factor. Moreover, gene x environment interactions (Nugent et al., 2011) may underlie the differential effects observed for different strains of the animals (e.g., Long Evans, Wistar, Sprague-Dawley, Brattleboro rats, CD1, C57BL/6J, C57Bl/6N, BALB/C mice). Another important factor is sex (see Box 3). Sexually dimprophic gonadal hormones critically interact with the stress response (reviewed in Kajantie and Phillips, 2006). The biological substrates of sex dimorphisms pertaining to stress however remain understudied and require further investigation. Lastly, the exact outcome of stress exposure seems to depend on the maturational status of a given brain region at the time of the stressor, e.g., the experience of adversity at times of frontal cortex development induce differential effects from those experienced during those of the hippocampus or amygdala (Lupien et al., 2009). In line with this, experiments in rats revealed that MS between PND2-20 was shown to exert negative effects on the spine density in hippocampus (Andersen and Teicher, 2004), whereas stress experienced later in development, i.e., PND30-35, affected synaptic density in the prefrontal cortex (Leussis et al., 2008). Findings in humans further corroborate this by showing that the repeated experience of sexual abuse was related to decreased hippocampal volume when it occurred early in childhood, but with reduced prefrontal cortex volume if it occurred during adolescence (Teicher et al., 2006 Andersen et al., 2008). Similarly, the psychopathology developed as a consequence of ELS may depend on the developmental stage affected. Women were for example shown to display increased risk for major depression when they experienced a trauma before the age of 12, but to PTSD when the trauma occurred between 12 and 18 years of age (Maercker et al., 2004). As the hippocampus in humans develops till 2 years of age, whereas that of the amygdala continues until the late 20 s and that of the frontal cortex primarily takes place between 8 and 14 years of age (Giedd et al., 1996), the hippocampus might be the brain area most vulnerable to the effects of stress early in life.

Afsluitend

Thus, stress exposure during early life can have severe consequences on our health during later life and increase susceptibility to psychopathology. However, the severe, long-lasting changes in the reactivity of the HPA-axis to stress are not necessarily maladaptive. In this review we point toward several factors that seem to be highly relevant in determining the eventual outcome. Firstly, the nature and timing and duration (Andersen, 2003) of the stressor in combination with the genetic background of the individual, determine how well an individual can adapt to it. Secondly, it depends on the specific endophenotype tested and the context in which it is assessed. High levels of anxiety could for example be adaptive in certain environmental context, whereas impaired spatial memory is not. The latter suggests that even within the same individual evidence for the match/mismatch and cumulative stress hypothesis can be obtained.


Dankbetuigingen

Thanks are extended to J. Dupuis and J. D'Silva for their help with preliminary experiments. In addition, special thanks to A. Castle, M.-È. Bélair-Bambrick, M. Brannen and E. Ashour for their help with sampling and sample extractions, and to B. Fletcher and V. Saxena for their excellent care of the fish in the aquatic facility. Thanks also to P. Walsh for access to the qPCR machine and to N. Sopinka for her thoughts and discussion. Finally, thanks to the referees for their thoughtful and helpful comments.


Bekijk de video: Het hormoonstelsel - de hypothalamus-hypofyse-as - HAVOVWO (November 2022).