Informatie

Hoe kunnen sommige virussen het CZS bereiken?

Hoe kunnen sommige virussen het CZS bereiken?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Ik weet dat het lymfocytische choriomeningitisvirus (LCMV) meningitis en encefalitis kan veroorzaken wanneer dit virus de hersenen bereikt. Er zijn echter ook andere virussen zoals varicella (VSV), cytomegalovirus (CMV) of herpes (HSV) die de hersenen kunnen bereiken en dus door de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​kunnen gaan en het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen beschadigen. ).

1) Aangezien de bloed-hersenbarrière alleen de vrije diffusie van sommige moleculen toelaat, zoals water, sommige gassen en in vet oplosbare moleculen, vroeg ik me af met welk mechanisme een virus door de BBB kan gaan.

2) Aangezien het CZS een immuungeprivilegieerde ruimte is (waar het immuunsysteem in feite neerwaarts wordt gereguleerd), hoe elimineert het lichaam een ​​virus dat de hersenen heeft bereikt?


sommige virussen, zoals hondsdolheid, dringen de perifere zenuwen binnen en reizen door die zenuwen naar de ruggengraat, ongehinderd door enig obstakel.


Hoe kunnen sommige virussen het CZS bereiken? - Biologie

Virusinfecties beginnen meestal in perifere weefsels en kunnen het zenuwstelsel van zoogdieren (ZS) binnendringen en zich uitbreiden naar het perifere (PNS) en meer zelden het centrale (CZS) zenuwstelsel. Het CZS wordt beschermd tegen de meeste virusinfecties door effectieve immuunresponsen en meerlaagse barrières. Sommige virussen komen echter met hoge efficiëntie het NS binnen via de bloedbaan of door rechtstreekse infecteren van zenuwen die perifere weefsels innerveren, wat resulteert in slopende directe en immuungemedieerde pathologie. De meeste virussen in het NS zijn opportunistische of accidentele pathogenen, maar een paar, met name de alfa-herpesvirussen en het rabiësvirus, zijn geëvolueerd om het NS efficiënt binnen te gaan en neuronale celbiologie te benutten. Opmerkelijk is dat de alfa-herpesvirussen latente infecties in het PZS kunnen veroorzaken, met zeldzame maar vaak fatale CZS-pathologie. Hier bekijken we hoe virussen toegang krijgen tot en zich verspreiden in het goed beschermde CZS, met bijzondere nadruk op alfa-herpesvirussen, die persistente NS-infecties veroorzaken en in stand houden.


Hersenfuncties

De hersenen zijn betrokken bij vrijwel elk aspect van onze ervaring. Het is de fascinerende arena waar menselijke ervaring en biologie elkaar ontmoeten.

Onze ervaringen en gevoelens worden verwerkt, opgeslagen en soms gecreëerd door fysieke en chemische processen in de hersenen. Onze gedachten en gevoelens kunnen worden gemeten als actiepotentialen, onze herinneringen en persoonlijkheden hebben een fysieke vorm als synapsen, dit zijn takken die zenuwcellen met elkaar verbinden en bepalen hoe ze op elkaar inwerken.

Onze hersenen nemen kleuren, geluiden en sensaties waar. Het neemt emotionele toestanden waar en creëert deze. Het bevat onze motoriek en ons taalcentrum. Het maakt ook hormonen vrij die onbewuste functies van ons lichaam reguleren. Een deel van de hersenen dat de hersenstam wordt genoemd, stuurt zelfs zenuwimpulsen die onze ademhaling controleren en in stand houden!

Enkele algemene categorieën van functies van de hersenen zijn:

  • Zintuiglijke informatie ontvangen en verwerken
  • Beweging sturen door zenuwimpulsen
  • Leidt de ademhaling door de hersenstam
  • Helpt de homeostase van het lichaam te behouden
  • Helpt de voortplantingscyclus van het lichaam te sturen
  • Herinneringen vormen en opslaan
  • Vaardigheden en conceptuele informatie opslaan
  • Het creëren, verwerken en reguleren van emotionele toestanden
  • Er wordt gedacht dat een bepaald deel van de hersenen bewustzijn kan creëren door al deze functies te verenigen in een enkele matrix. Dit is een relatief nieuwe bevinding en behoeft meer onderzoek.

Omdat de functies van de hersenen talrijk zijn, is het het gemakkelijkst om ze in meer detail te bespreken door te kijken naar de functie van elk van de vele structuren in de hersenen.


Hoe SARS-CoV-2 de hersenen bereikt

AFBEELDING: Een elektronenmicroscoopopname (ultradunne sectie, kunstmatig gekleurd) toont een sectie van een trilhaarcel in het reukslijmvlies. Binnenin zijn grote aantallen intacte SARS-CoV-2-deeltjes (rood) te vinden. Bekijk meer

Met behulp van post-mortem weefselmonsters heeft een team van onderzoekers van Charit'233 - Universit'smedizin Berlin de mechanismen bestudeerd waarmee het nieuwe coronavirus de hersenen van patiënten met COVID-19 kan bereiken, en hoe het immuunsysteem eenmaal op het virus reageert het doet. De resultaten, die aantonen dat SARS-CoV-2 de hersenen binnenkomt via zenuwcellen in het reukslijmvlies, zijn gepubliceerd in Natuur Neurowetenschap*. Voor het eerst zijn onderzoekers in staat geweest om elektronenmicroscoopbeelden te maken van intacte coronavirusdeeltjes in het reukslijmvlies.

Het wordt nu erkend dat COVID-19 geen louter luchtwegaandoening is. SARS-CoV-2 heeft niet alleen invloed op de longen, maar kan ook gevolgen hebben voor het cardiovasculaire systeem, het maagdarmkanaal en het centrale zenuwstelsel. Meer dan een op de drie mensen met COVID-19 meldt neurologische symptomen zoals verlies of verandering van hun reuk- of smaakzin, hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid en misselijkheid. Bij sommige patiënten kan de ziekte zelfs leiden tot een beroerte of andere ernstige aandoeningen. Tot nu toe hadden onderzoekers het vermoeden dat deze manifestaties veroorzaakt moesten worden door het virus dat specifieke cellen in de hersenen binnendringt en infecteert. Maar hoe komt SARS-CoV-2 daar? Onder de gezamenlijke leiding van dr. Helena Radbruch van de afdeling Neuropathologie van Charitès en de directeur van de afdeling, prof. dr. Frank Heppner, heeft een multidisciplinair team van onderzoekers nu getraceerd hoe het virus het centrale zenuwstelsel binnendringt en vervolgens de hersenen binnendringt.

Als onderdeel van dit onderzoek bestudeerden experts op het gebied van neuropathologie, pathologie, forensische geneeskunde, virologie en klinische zorg weefselmonsters van 33 patiënten (gemiddelde leeftijd 72) die waren overleden in Charit'233 of het Universitair Medisch Centrum G'246ttingen na COVID-19 oplopen. Met behulp van de nieuwste technologie analyseerden de onderzoekers monsters die waren genomen uit het olfactorische slijmvlies van de overleden patiënt en uit vier verschillende hersengebieden. Zowel de weefselmonsters als afzonderlijke cellen werden getest op genetisch materiaal van SARS-CoV-2 en een 'spike-eiwit' dat op het oppervlak van het virus wordt aangetroffen. Het team leverde bewijs van het virus in verschillende neuroanatomische structuren die de ogen, mond en neus verbinden met de hersenstam. Het olfactorische slijmvlies vertoonde de hoogste virale belasting. Met behulp van speciale weefselvlekken konden de onderzoekers de allereerste elektronenmicroscopiebeelden maken van intacte coronavirusdeeltjes in het reukslijmvlies. Deze werden zowel in zenuwcellen gevonden als in de processen die zich uitstrekken van nabijgelegen ondersteunende (epitheel) cellen. Alle monsters die bij dit type beeldgebaseerde analyse worden gebruikt, moeten van de hoogst mogelijke kwaliteit zijn. Om te garanderen dat dit het geval was, zorgden de onderzoekers ervoor dat alle klinische en pathologische processen nauw op elkaar werden afgestemd en ondersteund door een geavanceerde infrastructuur.

"Deze gegevens ondersteunen het idee dat SARS-CoV-2 het olfactorische slijmvlies kan gebruiken als toegangspoort tot de hersenen", zegt prof. Heppner. Dit wordt ook ondersteund door de nauwe anatomische nabijheid van mucosale cellen, bloedvaten en zenuwcellen in het gebied. "Eenmaal in het reukslijmvlies lijkt het virus neuroanatomische verbindingen, zoals de reukzenuw, te gebruiken om de hersenen te bereiken", voegt de neuropatholoog toe. "Het is echter belangrijk om te benadrukken dat de COVID-19-patiënten die bij deze studie betrokken waren, een ernstige ziekte hadden, behorend tot die kleine groep patiënten bij wie de ziekte fataal blijkt te zijn. Het is daarom niet noodzakelijkerwijs mogelijk, om de resultaten van onze studie over te dragen aan gevallen met milde of matige ziekte."

De manier waarop het virus de zenuwcellen verlaat, moet nog volledig worden opgehelderd. "Onze gegevens suggereren dat het virus van zenuwcel naar zenuwcel gaat om de hersenen te bereiken", legt Dr. Radbruch uit. Ze voegt eraan toe: "Het is echter waarschijnlijk dat het virus ook via de bloedvaten wordt getransporteerd, omdat bewijs van het virus ook werd gevonden in de wanden van bloedvaten in de hersenen." SARS-CoV-2 is verre van het enige virus dat via bepaalde routes de hersenen kan bereiken. "Andere voorbeelden zijn het herpes simplex-virus en het rabiësvirus", legt Dr. Radbruch uit.

De onderzoekers bestudeerden ook de manier waarop het immuunsysteem reageert op infectie met SARS-CoV-2. Naast het vinden van bewijs van geactiveerde immuuncellen in de hersenen en in het reukslijmvlies, ontdekten ze de immuunsignaturen van deze cellen in de hersenvloeistof. In een deel van de onderzochte gevallen vonden de onderzoekers ook weefselschade door een beroerte als gevolg van trombo-embolie (d.w.z. de verstopping van een bloedvat door een bloedstolsel). "In onze ogen biedt de aanwezigheid van SARS-CoV-2 in zenuwcellen van het reukslijmvlies een goede verklaring voor de neurologische symptomen die bij COVID-19-patiënten worden gevonden, zoals verlies van reuk- of smaakvermogen", legt prof. Heppner. "We hebben ook SARS-CoV-2 gevonden in hersengebieden die vitale functies regelen, zoals ademhaling. Het kan niet worden uitgesloten dat bij patiënten met ernstige COVID-19 de aanwezigheid van het virus in deze hersengebieden zal een verergerend effect op de ademhalingsfunctie, wat bijdraagt ​​aan ademhalingsproblemen als gevolg van SARS-CoV-2-infectie van de longen. Soortgelijke problemen kunnen optreden met betrekking tot de cardiovasculaire functie."

*Meinhardt J et al., Olfactorische transmucosale SARS-CoV-2-invasie als toegangspoort tot het centrale zenuwstelsel bij personen met COVID-19. Nat Neurosci 2020. doi: 10.1038/s41593-020-00758-5

over deze studie

Dit onderzoek zou niet mogelijk zijn geweest zonder de toestemming van de patiënten en/of hun familieleden. De auteurs zijn hen enorm dankbaar. Post-mortemonderzoeken uitgevoerd door neuropathologen en pathologen bij patiënten die zijn overleden aan COVID-19 vereisen hetzelfde niveau van persoonlijke beschermingsmiddelen die worden gebruikt bij de omgang met personen met b.v. HIV of tuberculose. De resultaten van dit onderzoek zijn op 4 juni 2020 als preprint (voorafgaand aan peer review) gepubliceerd. Na afronding van het peer review-proces is het paper nu gepubliceerd in Natuur Neurowetenschap.

Vrijwaring: AAAS en EurekAlert! zijn niet verantwoordelijk voor de juistheid van persberichten die op EurekAlert! door bijdragende instellingen of voor het gebruik van informatie via het EurekAlert-systeem.


Onderzoekers ontdekken hoe SARS-CoV-2 de hersenen van COVID-19-patiënten bereikt

Een elektronenmicroscoopopname (ultradunne sectie, kunstmatig gekleurd) toont een sectie van een trilhaarcel in het reukslijmvlies. Grote aantallen intacte SARS-CoV-2-deeltjes (rood) worden zowel in de cel als op cellulaire processen gevonden. Geel: kinocilia. Krediet: Michael Laue/RKI & Carsten Dittmayer/Charité

Immunofluorescentiekleuring toont een zenuwcel (roze) in het reukslijmvlies die is geïnfecteerd met SARS-CoV-2 (geel). Ondersteunende (epitheel) cellen lijken blauw. Credit: Jonas Franz/Universitätsmedizin Göttingen

De manier waarop het virus de zenuwcellen verlaat, moet nog volledig worden opgehelderd. "Onze gegevens suggereren dat het virus van zenuwcel naar zenuwcel gaat om de hersenen te bereiken", legt Dr. Radbruch uit. Ze voegt eraan toe: "Het is echter waarschijnlijk dat het virus ook via de bloedvaten wordt getransporteerd, omdat bewijs van het virus ook werd gevonden in de wanden van bloedvaten in de hersenen." SARS-CoV-2 is verre van het enige virus dat via bepaalde routes de hersenen kan bereiken. "Andere voorbeelden zijn het herpes simplex-virus en het rabiësvirus", legt dr. Radbruch uit.

Referentie: “Olfactorische transmucosale SARS-CoV-2-invasie als toegangspoort tot het centrale zenuwstelsel bij personen met COVID-19” door Jenny Meinhardt, Josefine Radke, Carsten Dittmayer, Jonas Franz, Carolina Thomas, Ronja Mothes, Michael Laue, Julia Schneider, Sebastian Brünink, Selina Greuel, Malte Lehmann, Olga Hassan, Tom Aschman, Elisa Schumann, Robert Lorenz Chua, Christian Conrad, Roland Eils, Werner Stenzel, Marc Windgassen, Larissa Rößler, Hans-Hilmar Goebel, Hans R. Gelderblom, Hubert Martin, Andreas Nitsche, Walter J. Schulz-Schaeffer, Samy Hakroush, Martin S. Winkler, Björn Tampe, Franziska Scheibe, Péter Körtvélyessy, Dirk Reinhold, Britta Siegmund, Anja A. Kühl, Sefer Elezkurtaj, David Horst, Lars Oesterhelweg, Michael Tsokos, Barbara Ingold-Heppner, Christine Stadelmann, Christian Drosten, Victor Max Corman, Helena Radbruch en Frank L. Heppner, 30 november 2020, Natuur Neurowetenschap.
DOI: 10.1038/s41593-020-00758-5

Meer over SciTechDaily

Onderzoek toont aan dat de ziekte van Parkinson gepaard gaat met degeneratie van het olfactorische systeem

Nieuwe biomimetische nanosponzen kunnen SARS-CoV-2 opnemen en COVID-19 behandelen

Virale factor geïdentificeerd die de immuunrespons bij COVID-19-patiënten schaadt

Slecht nieuws - Coronavirus SARS-CoV-2 infecteert cellen van de darm en vermenigvuldigt zich daar

Bio-ingenieurs bij Tufts creëren functioneel 3D hersenachtig weefsel

Onderzoekers creëerden een virus dat SARS-CoV-2 nabootst, het COVID-19-coronavirus - hier is waarom

COVID-19-patiënt nul: gegevensanalyse identificeert de "moeder" van alle SARS-CoV-2-genomen

Onderzoekers identificeren mogelijke nieuwe toegangspunten voor SARS-CoV-2 / COVID-19 in het menselijk lichaam

2 reacties op "Onderzoekers ontdekken hoe SARS-CoV-2 de hersenen van COVID-19-patiënten bereikt"

Goed gedaan J en Team. Bewijst mijn hypothese dat vrouwen het superieure geslacht zijn. Versie 2.0 is altijd superieur aan versie 1.0. Mijn respect voor de recente eenmalige democratische president uit de staat Georgië is veelvuldig toegenomen. Zijn bekentenis dat hij andere leden van het andere geslacht heeft begeerd en dat ook in het openbaar is inderdaad bewonderenswaardig. Hij handelde echter nooit op dergelijke impulsen en zijn zelfbeheersing is inderdaad bewonderenswaardig. Trouwens, dergelijke impulsen zijn natuurlijk in alle soorten, maar het verschil tussen mensen en anderen is de vrijheid om te kiezen die door de almachtige is verleend aan de mens, die hij naar zijn/haar beeld heeft geschapen.

Terugkomend op de medische aspecten van dit artikel.

Heb vermoed en gedacht dat de hersenen erbij betrokken waren en mijn aanvankelijke hypothese was niet juist of volledig dat het bloed de drager was van het virus en alle organen besmette. De rapporten over neurologische schade brachten me intuïtief tot dezelfde conclusie die nu door uw onderzoek is bevestigd.

Ik heb altijd geweten dat de hersenen de controller zijn en dat alle organen van het lichaam normaal gesproken door de hersenen worden bestuurd. Ik wist dat het er vanaf de eerste dag bij betrokken moest zijn, want zonder dat hetzelfde geïnfecteerd was, waren de meldingen van neurologische schade niet logisch.

Het verbreken van de bloed-hersenbarrière is niet zo eenvoudig en het virus moet goed bewapend zijn om dezelfde te kunnen doorbreken.

Maar het mechanisme en hoe het dat deed, ontging me, totdat dit papier verscheen. We lijken nog steeds op zoek te zijn naar chemische oplossingen en het kan daar een rol in spelen door hetzelfde mogelijk te maken, aangezien sommige genoemde componenten de mogelijkheid lijken te hebben om dat te doen.

Hier is echter nog een andere theorie die de wetenschappelijke gemeenschap kan onderzoeken. Net zoals het ecosysteem van de mens en het zoogdier veel verschillende systemen heeft die als een goed geolied team moeten functioneren, wil het lichaam gezond blijven, zo ook al deze systemen die de ecosystemen van mens en zoogdier vormen, en die het mogelijk maken om deze naadloos en naadloos te laten functioneren. op een volledig geïntegreerde manier (ademhaling, bloedsomloop, ademhaling, spijsvertering, enz.) lijkt er een neuroncirculatiesysteem te zijn dat is gekoppeld aan de hersenen (controller), dat kan worden doorbroken door onvriendelijke virussen, ziekteverwekkers en bacteriën. Hoewel dit misschien niet gemakkelijk is om te doen, lijkt het te gebeuren. De implicaties voor toekomstige pandemieën zijn behoorlijk zorgwekkend.

Tenzij de hoofdoorzaken van al dergelijke inbreuken , die bepalen hoe de verwerkingsverantwoordelijke wordt getroffen , en bescherming tegen de hoofdoorzaken van dergelijke inbreuken wordt ingesteld om deze tot een minimum te beperken, bieden deze tijdelijke pleisteroplossingen ons geen systeemoplossing met minder risico.

Interessant. Enkele gedachten ter overweging.

1. Het nummer mag 11 niet 9 . Waarom zeg ik dat? Twee planeten zijn mogelijk gecrasht en hebben de Kupiergordel gecreëerd.

2. Sommige planeten zijn mogelijk ontsnapt aan de zwaartekracht van een van de ster-zonnestelsels en hebben een eigen baan gecreëerd!

3. De snelheid van de banen en de excentriciteit ervan, evenals de versnelling/vertraging ervan, kunnen een rol spelen bij het begrijpen van het universum en het beantwoorden van de vraag: waarom zijn we hier!

Wiskunde is de koningin van de wetenschappen. Krijgt weinig respect. Moet veranderen.

Geuite meningen zijn persoonlijk.

Laat een reactie achter antwoord annuleren

Abonneren

SciTechDaily: thuisbasis van het beste wetenschaps- en technologienieuws sinds 1998. Blijf op de hoogte van het laatste scitech-nieuws via e-mail of sociale media.

Populaire artikels

Jezero Crater's 8217s “Delta Scarp'8221 - Een NASA Perseverance Rover Wetenschapper's 8217s favoriete Marsbeeld

Het favoriete schot van een Perseverance rover-wetenschapper van de jonge Mars-missie biedt een nieuwe invalshoek op een oud en intrigerend oppervlakte-element. Vraag een willekeurige spatie…


Hoe evolueren virussen?

Genetische mutaties

In wezen evolueren virussen op dezelfde manier als elk ander organisme. Alle basisregels van evolutie zijn van toepassing. Wanneer er genetische informatie is, kunnen mutaties of fouten in een gekopieerd genetisch materiaal binnensluipen. Aangezien genen eigenschappen bepalen, kunnen genetische mutaties leiden tot nieuwe mogelijkheden van virussen. Een virus met een nieuwe mutatie (of een reeks mutaties) kan bijvoorbeeld het vermogen krijgen om een ​​nieuwe soort te infecteren. Als alternatief kan een mild virus nieuwe kenmerken krijgen en ernstig worden.

Wat is erger, veel virussen evolueren snel. Waarom? Dat komt omdat ze hun genetische informatie anders opslaan dan wij, en deze manier van opslaan heeft een hogere mutatiesnelheid. De meeste levende wezens hebben DNA als hun primaire genetische opslagsysteem, maar veel virussen slaan hun informatie op in RNA.

Wat zijn DNA en RNA? U hoeft zich daar geen zorgen over te maken om dit artikel te begrijpen. Om een ​​lang verhaal kort te maken: ons lichaam slaat genetische informatie op in DNA en gebruikt RNA als tussenproduct om dingen te bouwen die het nodig heeft.

Wanneer wij of onze cellen repliceren, moet ons lichaam al ons DNA kopiëren. Wanneer virussen repliceren, wordt al hun RNA gerepliceerd. Bij DNA-replicatie wordt achteraf de spelling gecontroleerd, maar bij RNA niet. Daarom hebben RNA-virussen (bijvoorbeeld griep, coronavirussen, hondsdolheid en meer) de neiging om veel sneller te muteren en te evolueren dan op DNA gebaseerde organismen. Tot miljoenen keren sneller.

Ter vergelijking: mensen en chimpansees worden gescheiden door onafhankelijke 6 miljoen jaar evolutie en zijn herkenbaar verschillend. Stel je voor dat een vergelijkbare mate van evolutionaire veranderingen een miljoen keer sneller plaatsvinden - in slechts zes jaar. Het is moeilijk voor te stellen, maar zo snel evolueren sommige virussen.

Dat is echter slechts het topje van de ijsberg. Sommige virussen, zoals griep, coronavirussen en andere, hebben nog een extra trucje in petto.

Assortiment

Wanneer twee virusstammen, zoals het griepvirus, dezelfde gastheer infecteren, begint hun replicatie, figuurlijk gesproken, op dezelfde assemblagelijnen te gebeuren. Dat zorgt voor een mix.

Stel je ter illustratie voor dat je auto's in elkaar zet die willekeurig onderdelen uit twee verschillende modellen kiezen. Je zult waarschijnlijk geen auto met twee sturen maken, maar een auto met een stuur van het ene model en lampen van het andere zou geen zeldzaamheid zijn. Als gevolg hiervan zou uw garage zich vullen met een reeks unieke, één in de wereld, auto's. Vanwege de compatibiliteit van onderdelen kunnen sommigen van hen, of zelfs velen, mogelijk niet rijden. Toch kan een klein deel briljant uitpakken.

Soortgelijke dingen gebeuren met virussen, en het komt vooral veel voor bij influenzavirussen en is de belangrijkste reden waarom we zo vaak nieuwe stammen zien.

Wanneer een dier besmet raakt met twee of meer virusstammen, zullen er waarschijnlijk nieuwsstammen verschijnen. De meeste van hen zullen ter ziele zijn, maar sommigen, en één op een miljard is meer dan genoeg, zullen nieuwe superkrachten hebben.

Dit is in feite een mechanisme van hoe een nieuwe varkensgriepstam, die mensen kon infecteren in 2009, en waarschijnlijk hoe een nieuw coronavirus uit vleermuizen ontstond.


Sommige virussen dwarsbomen de bacteriële afweer met een uniek genetisch alfabet

Sommige bacterie-infecterende virussen uit de Siphoviridae (links) en Podoviridae (rechts) hier afgebeelde families gebruiken een andere DNA-letter, Z, in plaats van de standaard A.

Science Photo Library/Alamy Stock Photo

Deel dit:

Sommige bacteriedodende virussen beschrijven hun genetische instructies in een ander DNA-alfabet.

Meer dan 40 jaar geleden rapporteerden wetenschappers in Rusland dat een type bacteriofaag genaamd cyanofaag S-2L de DNA-bouwsteen adenine, algemeen bekend als A, vervangt door 2-aminoadenine, aangeduid als Z. Maar niemand wist hoe de faag van A ging. tot Z, of waarom.

Na decennia van verwondering hebben twee onafhankelijke groepen wetenschappers ontdekt hoe de virussen Z maken en inbouwen in hun genetische instructies, en één reden waarom ze het doen, rapporteren de teams in drie onderzoeken in de 30 april Wetenschap.

De bevindingen hebben implicaties voor de oorsprong van het leven op aarde, de zoektocht naar leven op andere planeten en meerdere potentiële toepassingen in de biogeneeskunde, synthetische biologie, materiaalwetenschappen en informatica, zegt Farren Isaacs, een moleculair en synthetisch bioloog aan de Yale University die co-auteur was van een commentaar. in hetzelfde nummer van Wetenschap. "Het is echt een fundamentele ontdekking."

Meld u aan voor het laatste van Wetenschapsnieuws

Koppen en samenvattingen van de laatste Wetenschapsnieuws artikelen, bezorgd in je inbox

In de jaren negentig was Philippe Marlière, een xenobioloog die toen verbonden was aan het Pasteur Instituut in Parijs, "op zoek naar voorbeelden die afwijken van het leven zoals wij dat kennen", toen hij de Russische studie uit 1977 tegenkwam waarin de cyanofaag met het ongewone DNA werd beschreven. Nadat ze een monster van het virus hadden gekregen, ontcijferden Marlière en collega's de volledige set genetische instructies of het genoom van de faag.

In het genoom van het virus vonden de onderzoekers instructies voor het bouwen van een enzym, PurZ genaamd, dat de eerste stap zou kunnen zetten bij het maken van Z - ook bekend als diaminopurine. Het Pasteur Instituut heeft in 2003 op naam van Marlière een patent aangevraagd op het enzym.

Met het enzym in de hand, "werd het glashelder hoe Z werd gemaakt, maar we deden geen experimenten om te bewijzen dat we gelijk hadden", zegt Marlière, nu voorzitter van het European Syndicate of Synthetic Scientists and Industrialists in Berlijn. . Het project is om verschillende redenen stopgezet.

De onderzoekers publiceerden hun bevindingen pas nu, deels omdat PurZ niet het enzym was waar Marlière naar op zoek was. In plaats daarvan zegt hij dat hij had gehoopt een ander enzym te vinden, een polymerase dat adenine zou afwijzen en in plaats daarvan DNA zou bouwen met Z in zijn plaats. "Ik was heel erg teleurgesteld", zegt hij, "omdat de polymerase waar ik naar verlangde niet in die faag kon worden gedetecteerd."

Inderdaad, de polymerase van deze faag is niet wat hij zocht. Marlière's medewerker Pierre Alexandre Kaminski en collega's ontdekten dat de polymerase van cyanofaag S-2L niet kieskeurig is over het gebruik van A of Z. In plaats daarvan degradeert een ander viraal enzym genaamd DatZ de bouwstenen van adenine, waardoor de polymerase geen andere keuze heeft dan Z te gebruiken, Kaminski, een biochemicus aan het Pasteur Instituut, en collega's rapporteren 23 april in Natuurcommunicatie.

Af en toe doorzocht Marlière genetische databases naar andere fagen die PurZ hebben en mogelijk het ongrijpbare kieskeurige polymerase bevatten. Dan, ongeveer vier jaar geleden, zegt hij: "Ik heb resultaten geboekt. Ding, ding, ding! En ik heb er niet één gekregen. Ik heb er 12. En bingo, vlak naast dit PurZ-gen was, raad eens, een polymerase-gen. Aha!”

De Siphoviridae bacteriofagen die een grote verscheidenheid aan bacteriën infecteren, hebben allemaal versies van het polymerase, DpoZ genaamd, die bij voorkeur Z in plaats van A in het DNA van de virussen invoegen, rapporteren de onderzoekers. Marlière heeft een patent aangevraagd op het enzym.

Hoe DNA's Z-T-binding verschilt van de meer standaard A-T-binding

D. Czernecki et al/Natuurcommunicatie 2021 C. Chang

De standaard DNA-base adenine, bekend als A (links), verbindt zich met zijn partner thymine, bekend als T (rechts), via twee waterstofbruggen (oranje).

D. Czernecki et al/Natuurcommunicatie 2021 C. Chang

De base 2-aminoadenine, ook wel Z (links) genoemd, heeft nog een aminogroep (NH2, rood) dan adenine. Door die toevoeging kan Z een extra waterstofbinding (oranje) vormen met thymine, waardoor de Z-T-koppeling stabieler is dan A-T-paren.

Het alternatieve alfabet kan veel breder worden gebruikt dan eerder werd gedacht, zegt Huimin Zhao, een synthetisch bioloog aan de Universiteit van Illinois in Urbana-Champaign. Hij hoorde een paar jaar geleden voor het eerst over de bacteriofaag die Z-bevattend DNA gebruikt op een etentje, herinnert hij zich. Niet wetende dat de Franse wetenschappers nog steeds aan de puzzel werkten, doorzocht hij ook databases en vond 60 bacteriofagen die PurZ bevatten, waaronder fagen van zowel de Siphoviridae en Podoviridae gezinnen. Zijn team werkte ook de biochemische route uit die de fagen gebruiken om Z te maken en op te nemen, en vond enzymen die A afbreken.

Alleen omdat de fagen de enzymen hebben, gebruiken ze niet noodzakelijk Z in hun DNA. Dus Zhao en collega's in China kozen een faag genaamd SH-Ab 15497 die infecteert Acinetobacter bacteriën, en bevestigde dat het DNA-alfabet ook Z heeft in plaats van A, meldt zijn team.

Vervangen als met Zs

Waarom fagen zich met het onconventionele DNA zouden bemoeien, was nog onbekend. Een hypothese is dat het vervangen van A door Z een tegenmaatregel is tegen bacteriële afweer-enzymen, bekend als restrictie-enzymen, die DNA van binnendringende fagen hakken. Dergelijke enzymen hebben moeite met het herkennen en knippen van DNA dat Z-basen bevat, vonden Zhao en collega's. "De faag probeert te voorkomen dat hij door de gastheer wordt vernietigd", zegt hij. "Dit is echt een beschermingsmechanisme voor de faag."

Het maakt ook deel uit van een nooit eindigende wapenwedloop tussen fagen en bacteriën, zegt Steven Benner, een chemicus en astrobioloog bij de Foundation for Applied Molecular Evolution in Alachua, Fla. Het is mogelijk dat andere fagen die Z of andere alternatieve DNA-basen gebruiken nog steeds buiten zijn. "We hebben deze levensvorm op aarde over het hoofd gezien omdat onze moleculaire hulpmiddelen ons niet toestonden ernaar te zoeken", zegt hij. "Wat deze jongens hebben gedaan, is een hele biosfeer ontdekken die ontbrak in onze inventaris."

Het is de vraag of Z-bevattende fagen nieuwe vormen van leven zijn (om nog maar te zwijgen van het voortdurende debat over de vraag of virussen nog leven), zegt Floyd Romesberg, een synthetisch bioloog op de site van het wereldwijde farmaceutische en biotechnologische bedrijf Sanofi in La Jolla, Californië. opent wel nieuwe mogelijkheden, zegt hij, voor wat het leven is, was en zou kunnen worden.

“Het leven is niet precies wat we dachten dat het was. Het leven hoeft geen GTAC te zijn”, zegt hij, verwijzend naar de vier letters van het standaard DNA-alfabet. "Wat het zegt, is dat het leven diverser kan zijn."

Dat besef zou de zoektocht naar leven op andere planeten kunnen beïnvloeden (SN: 4/18/16). Wetenschappers gaan er vaak van uit dat ze moeten zoeken naar guanine, thymine, adenine en cytosine, de basen van het DNA zoals we dat tot nu toe kenden. Maar misschien moeten onderzoekers in plaats daarvan op zoek gaan naar 2-aminoadenine, de Z-base, zegt Benner.

Z vormt immers drie waterstofbruggen met thymine, in plaats van de twee waterstofbruggen die A–T-basenparen bij elkaar houden. Dat maakt Z-T-gepaard DNA stabieler en mogelijk bestand tegen hetere of zwaardere omstandigheden dan conventioneel DNA kan, zegt hij.

Bacteriofaag SH-Ab 15497 (getoond in deze elektronenmicrofoto), die infecteert Acinetobacter baumannii, vervangt A door Z in zijn genoom. De letterschakelaar helpt het virus bacteriële enzymen te ontwijken die het DNA van de faag zouden vernietigen. Y. Hua et al/Grenzen in de microbiologie 2017

Bacteriofaag SH-Ab 15497 (getoond in deze elektronenmicrofoto), die infecteert Acinetobacter baumannii, vervangt A door Z in zijn genoom. De letterschakelaar helpt het virus bacteriële enzymen te ontwijken die het DNA van de faag zouden vernietigen. Y. Hua et al/Grenzen in de microbiologie 2017

Met de extra stabiliteit zou je je kunnen afvragen waarom niet alle organismen op aarde Z gebruiken. Stabiliteit is niet alles, zegt Romesberg. DNA moet worden afgewikkeld en gesplitst om te worden gekopieerd. Dat is misschien moeilijker te doen met Z-T-basenparen. Z verandert ook hoe DNA kromt en buigt, waardoor het misschien moeilijker wordt om in krappe ruimtes te stoppen zoals A-houdend genetisch materiaal dat kan. Dat maakt A wellicht aantrekkelijker voor andere organismen.

Of misschien was het gewoon een ongeluk dat A eerst kwam. Zodra cellen die base gingen gebruiken, zouden er te veel dingen moeten veranderen om volledig over te schakelen naar een andere base, zegt Romesberg, die al jaren bezig is om bacteriën exotische DNA-basen te laten opnemen (SN: 5/7/14).

Cellen kunnen moeilijk verwisselen omdat er zoveel verschillende onderdelen zijn die moeten worden veranderd om plaats te bieden aan een nieuwe DNA-base. De uitgeklede genomen van virussen zijn flexibeler, zegt Romesberg: ze dragen minder machines met zich mee omdat ze ervoor zorgen dat de gastheer het meeste werk doet. Zelfs de Z-faag doet slechts de eerste stap bij het maken van Z en vertrouwt op verschillende gastheerenzymen om het recept te voltooien. Het is nog steeds niet bekend of cellulaire organismen ook Z in hun DNA kunnen schrijven.

Vragen of opmerkingen over dit artikel? E-mail ons op [email protected]

Een versie van dit artikel verschijnt in het nummer van 5 juni 2021 van: Wetenschapsnieuws.


Biologische systemen

-vastgesteld door de diffusie van K+ uit de cel door kanalen in het membraan - BC de [ ] van K+ is veel groter in de cel, er wordt een chemische gradiënt tot stand gebracht die kaliumionen uit de cel duwt

een vergelijking die de spanning voorspelt die nodig is om de diffusiekracht te compenseren die een ion over een semipermeabel membraan duwt van de kant met een hoge concentratie naar de kant met een lage concentratie

rusttoestand: -70mV
- Plotselinge instroom van Na
- drempelstimulus - zorgt ervoor dat een AP zal plaatsvinden (gaat de absolute refractaire periode binnen waar het op dit moment onmogelijk is voor een ander AP) - alles of niets - elke stimulus die groter is dan de drempelstimulus creëert actiepotentiaal van dezelfde grootte - als drempel stimulus wordt bereikt, maar heel langzaam kan er geen actiepotentiaal optreden (genaamd accommodatie)

depolarisatie: AP wordt meer +

actiepotentiaal: top van piek, instroom van Na stopt - treedt op bij axonheuvel

repolarisatie: AP wordt meer -
-K+ verlaat de cel
- Na+ kanalen sluiten bij -55mV

hyperpolarisatie: gaat tot ongeveer 90mV
-K+ spanningskanalen sluiten langzamer - passieve diffusie


Hoe werken virussen?

Virussen kunnen zelf geen nieuwe virussen maken. In plaats daarvan nemen ze cellen over en misleiden ze de cel om nieuwe virussen te maken. Om de cel binnen te gaan, drijft een virus naar of landt op een cel en hecht zich vervolgens aan een receptor. Receptoren zijn eiwitten op het oppervlak van cellen die werken als sloten. Ze passen alleen op een specifieke sleutel. Het stiekeme virus heeft een kopie van die sleutel. Eiwitten op het oppervlak van het virus hebben dezelfde vorm als de sleutels en passen in een receptor. Dit start een proces dat ertoe leidt dat het virus de cel in zijn geheel binnendringt of zijn DNA of RNA in de cel injecteert.

Zodra een virus de cel binnenkomt, kan het de cel gebruiken om meer virussen te maken. Het virus kan dit omdat virussen en cellen een belangrijk ding gemeen hebben: ze gebruiken allebei DNA en RNA. DNA en RNA zijn moleculen die werken als instructies. Virussen brengen hun DNA- en RNA-instructies naar de cel en misleiden de cel om ze te volgen. De cellen volgen de aanwijzingen van het virus en maken alle benodigde onderdelen voor het virus. Cellen gebruiken zelfs hun eigen gereedschap en ruwe krijgskunsten voor de virusdelen. Nieuwe kopieën van virussen kunnen dan in de cel worden samengesteld. Uiteindelijk ontsnappen de nieuwe virusdeeltjes uit de cel en doden deze vaak. Deze nieuwe virussen gaan verder om meer cellen te vinden om te infecteren.

Martinus Beijerinck was de wetenschapper die deze besmettelijke deeltjes de naam “virus” gaf. He wasn’t sure yet what viruses looked like, just that they were much smaller than bacteria, so he thought a virus was some sort of toxin.

In humans, viruses that cause disease like cold and flu are spread through bodily fluids, like spit or snot. The virus is so small that it leaves our bodies in these fluids, and can even float through the air in droplets from a sneeze or cough. The virus can enter the body through the eyes, nose, or mouth. It can also land somewhere and wait. When someone else touches it, then rubs their face, the virus can be passed on to the new person.


Discussie

The large and increasing number of orthobunyaviruses associated with CNS disease makes it challenging to determine importance from a One Health perspective. A key feature of determining importance is causality, yet classical causality tests are unfit for orthobunyaviral CNS disease. We developed a list of tailored causality indicators, identified 27 orthobunyaviruses to be associated with CNS disease in vertebrates and evaluated their strength of causality. We identified several viruses with high causality scores which may be regarded as ‘causal’ and found numerous viruses with lower causality scores, for which we identify research gaps to focus on.

Eight orthobunyaviruses had a ‘strong’ causality score. These include Akabane, Aino, Shuni and Schmallenberg virus, commonly associated with congenital CNS malformations in ruminants. La Crosse, Jamestown Canyon, Cache Valley and Bunyamwera virus also belong to this group, which are mostly known for human postnatal disease. Akabane virus was the only virus able to completely satisfy all causality indicators. Indeed, for the other seven viruses, the lack of case-control studies is a limitation (discussed below), but also appropriate experimental infection studies were missing. Understandably, experimental infections may not have been performed because of ethical constraints–especially for humans–yet surprisingly, this has been done for Bunyamwera virus. One report describes the experimental infection of humans with inoperable neoplasms with Bunyamwera virus as a potential oncolytic therapy, morbidly resulting in a fatal encephalitis [79]. While performing such experiments may support causality, we evidently do not advocate this. Rather, we consider sufficient causality evidence is available for these viruses to consider them causal.

Viruses classified as having a ‘moderate’ causality score included some well- and lesser-known viruses associated with CNS disease in humans and other vertebrates. For most of these viruses no case-control studies were done, experimental infections were only successful in rodents, and almost no viruses were visualized intracellularly in the CNS. Interestingly, this group includes Shamonda virus, commonly described in bovine congenital CNS disease, but despite the high prevalence lacks causality evidence to be ‘strong’. We consider that these viruses with a ‘moderate’ score are possible causes of CNS infections. Nonetheless, this group also includes Snowshoe Hare and Inkoo virus, which have never been detected in the CNS and for which only serological evidence of infection exists, allowing misclassification because of cross-reactivity. Considering these limitations, we suggest that more research into causality should be done for this group of viruses.

The remaining ten viruses all scored poorly on most causality indicators resulting in a ‘weak’ causality score. They were all found in humans, although some were also mentioned in disease in other vertebrates. The majority of serologically diagnosed viruses fell into this category, which stresses the importance of direct virus detection (e.g. PCR or isolation), preferably on CNS samples to strengthen causality. Even though Ilesha and Tensaw virus were isolated from the CNS, they failed to perform well on all other causality indicators. An explanation for this could be that these viruses are relatively ‘old’–they were last implicated in CNS disease in 1964 [29], and 1965 [33] respectively–when several conventional assays which may support causality (e.g. PCR or in situ hybridization) were not available. Similarly, even for more recently detected viruses, some of these experiments may not yet have been performed. These low causality scores therefore do not exclude the possibility of causality.

Case-control studies, often referred to as ‘association-studies’, are a fundamental part of causality research. Only one proper case-control study has been done for the exposure to Akabane virus in diseased and healthy newborn calves. For cohorts of cases with CNS disease, the prevalence of a single cause is usually very low, as there is an extensive list of potential causes of CNS disease. In such cohorts of diseased cases, even a low prevalence can indicate causality, but may similarly be a result of unrelated (co-)infection as orthobunyaviruses may commonly cause asymptomatic infection. To account for this, comparing the prevalence to a cohort without the disease would strengthen causality. For example, 4,214 humans with a suspected CNS infection were tested for Chatanga virus of which 2 were positive by serological evidence of acute infection. Because no healthy control group was added, it remains difficult to evaluate a causal relationship. An exception could be made when the pathogen is detected in the CNS, which is generally considered a sterile site and presence of a pathogen is more likely to be symptomatic and causal. In addition, it has to be kept in mind that sampling of CNS material is unethical from healthy subjects, hindering case-control studies. On the other hand, obtaining serum samples from healthy matched controls is much easier. Therefore, for diagnostics using non-CNS derived samples like blood, we strongly recommend the use of properly designed case-control studies as a fundamental aspect of proving causality.

Detection of orthobunyaviruses is commonly based on serologic methods, mainly because of their wide availability and their extended window period compared to virus detection based methods. However, serological assays may significantly influence causality because of two potential problems: temporality and cross-reactivity. Most of the current evidence that orthobunyaviruses may cause congenital CNS malformations in humans is based on a study (on Cache Valley and Tensaw virus) describing a significantly higher seroprevalence in mothers of micro- and macrocephalic newborns than healthy controls [4]. Because IgG antibody levels were measured in this study, a temporal association between onset of infection and disease is lacking. Conversely, a study on human postnatal CNS disease and Jamestown canyon virus found a significantly lower seroprevalence of reactive antibodies in cases (8%) than controls (11%), which, using the same logic, could argue against causality [48]. For this reason, we only deemed serological diagnoses with confirmation of acute infections relevant for this manuscript.

A second issue with serological assays is the possibility of cross-reactivity. The orthobunyaviruses are commonly divided into serogroups of viruses with serological cross-reactivity. Whereas the specificity of serological assays has greatly increased over the last years, cross-reactivity can only be conclusively excluded when all other viruses within the same serogroup are tested for. Given that we identified nine viruses within the Bunyamwera serogroup to be associated with CNS infections (tafel 1 en Figuur 1), all of these should be included. One could argue that some of these viruses do not circulate in a certain region, at a given time or in a specific host, yet this knowledge may not always be available. For example, it is suggested that Jamestown Canyon virus infections in the United States have commonly been misclassified as La Crosse virus infections because of cross-reactivity [41].

It is important to note that several factors, such as the use of serological assays, but also differences in epidemiology and availability of research funding, have likely influenced the availability of causality evidence and subsequently the causality scores. The results of this study should therefore not be used to exclude causality of viruses with moderate or low causality scores. Rather, our study shows which viruses can be considered causal and reveals the knowledge gaps for the other viruses with lower causality scores, targets for future research.

One possible reason that many orthobunyaviruses (and other pathogens) are understudied is because of the large and increasing number of pathogens associated with CNS disease known to date. Testing for all pathogens using conventional diagnostics is impossible, and therefore clinicians and researchers usually are limited to those with a high prevalence and ‘proven’ causality, further biasing the availability of causality evidence. This may, in part, even explain why the cause of CNS disease frequently remains unknown [93], if these understudied pathogens are responsible for disease but not tested for. One promising alternative virus detection method, which increases the diagnostic yield and removes bias against understudied viruses, is metagenomics. In theory, metagenomics allows for detection of all pathogens–including potentially novel pathogens–by agnostic sequencing of the genomic content in a sample [11,12].

The observation that CNS disease was associated to 8% of the known orthobunyaviruses (17 had a ‘moderate’ or ‘strong’ causality score of the 214 that are known) could indicate that only a few have the capability to cause CNS disease. On the other hand, these CNS disease-related viruses are not phylogenetically or serologically clustered (Figuur 1), which may actually suggest that all orthobunyaviruses have an intrinsic ability to cause CNS disease. This is supported by studies which have shown that multiple viruses, including ones not implicated in natural CNS disease such as San Angelo virus, can replicate in brain tissue after intrauterine inoculation in sheep [89]. Furthermore, this ability may even be host-independent, as we observed ten viruses to be implicated in CNS disease in multiple hosts of which seven included humans.

Determining importance from a One-Health perspective is, next to causality, also determined by the burden of disease, which this review does not primarily address. We summarized the total number of cases of human CNS disease described in scientific literature (tafel 1), but this is a large underrepresentation of the actual prevalence. Only the number of human La Crosse virus and Jamestown canyon virus infections described in literature may be informative, as they are based on proper epidemiological studies [3,40], yet similar studies were not available for the other orthobunyaviruses. In terms of severity of disease, human fatalities from CNS disease were described for Ilesha [29], Tucunduba [34], Ntwetwe [8], Jamestown Canyon [94] and La Crosse virus [95]. For the first three, these were the only reported cases of CNS disease, but for the latter two, fatalities were rare. With respect to human congenital disease, the burden of disease seems to be low, as abortions were not reported and malformations were only reported in two putative cases of neonatal macrocephaly for whom a maternal diagnostic antibody rise against Cache Valley virus was found during pregnancy [4].

For this review we used a ‘glass half-full’ approach, as we only regarded evidence which would support causality and, if multiple results were available, scored the results which would support causality best. Consequently, studies reporting negative results–arguing against causality–were not considered. This was done because a positive result generally proves ability (e.g. isolation proves viability), whereas a negative result does not necessarily exclude this (e.g. failure to culture a virus does not prove absence of a viable virus in the patient). For example, one report describes the inability to visualize Main Drain virus in the brains of horses from which the virus was repeatedly isolated despite extensive attempts [31]. This does not exclude viral CNS tropism as the virus may have left the brain during an earlier stage of disease. Clearly, including negative results into a causality model would strengthen its value but is arguably complicated, yet doing so would be a direction of future research.

According to our knowledge, this is the first complete overview of orthobunyaviruses associated with CNS disease and one of the first to systematically evaluate the causality of multiple pathogens associated to a specific disease. This comprehensible overview can be used to identify viruses which may be regarded as proven causal, reveal research gaps for viruses with low causality scores and provides a framework to evaluate the causality of orthobunyaviruses that may newly emerge.